中枢药理本科汇总课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药理学教研室 张维文,中枢神经系统药物,Central nervous system drugs,第,12,章 概 论,一、中枢神经系统结构功能的复杂性,1.神经元,neuron,传递信息,2.神经胶质细胞,neuroglia,支持,绝缘,内环境稳定,3.神经环路,连接形式：多次聚合、辐散,信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神经调节活动准确协调。,4.突触与信息传递,化学性突触是,CNS,最重要的信息传递结构,化学传递的过程,5.,CNS,的主要递质及作用,-,氨基丁酸（,GABA）：,重要的抑制性递质,兴奋性氨基酸：谷氨酸,，重要的兴奋性递质,（天冬氨酸，作用相似）,Glu,受体有：,NMDA,受体, 非,NMDA,受体,(,有,AMPA,、,KA ), 亲代谢性,Glu,受体（,mGluRs,）,与学习记忆等，退行性疾病癫痫等发生，有关,Ach：,维持清醒、记忆、运动调节,DA：,与锥体外系功能、 思想、行为、认知、,内分泌有关,NA :,促进兴奋性突触传递，与注意力、 觉醒,有关,5-,HT ：,参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、,痛觉、精神情感活动等,阿片肽：,阻断痛觉，调节心血管活动、,免疫反应等,P,物质：,兴奋性递质，传递痛觉,组胺：,参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和,激素分泌调节,二、作用于,CNS,的药物特点,1.,CNS,药物的作用,兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉妄想、,躁狂、惊厥,抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷,2. 作用机制,特异性机制：影响突触化学传递的某,一环节,非特异性机制：影响神经细胞的能量,代谢或膜稳定性,3. CNS,药物之间存在协同或拮抗作用,4. CNS,药物易产生成瘾性、依赖性,5.,药物必须通过血脑屏障才可发挥作用，,小分子、脂溶性高 易通过,作用于,CNS,的药物特点,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗癫痫药、抗惊厥药,抗帕金森病药,抗精神失常药,麻醉性镇痛药,解热镇痛抗炎药、抗痛风药,中枢兴奋药,第,13,章 镇 静 催 眠 药,Sedative-hypnotics,第一节 概述,镇静催眠药：,是一类抑制中枢神经系统功能，起镇静催眠作用的药物。小剂量能消除兴奋、激动和躁动，使情绪安静，产生镇静作用；较大剂量能促进和维持近似生理睡眠，产生催眠作用。,睡眠时相：,1,2,3,4,REMS,20-30min,80-120min,SWS,FWS,NREMS,镇静催眠药可分为,苯二氮卓类（安定、利眠宁）,巴比妥类（苯巴比妥、戊巴比妥,其它类（甲苯氨酯、水合氯醛）,镇静催眠药作用特点,镇静,昏迷,麻醉,催眠,Increasing dose,巴比妥类,苯二,氮卓类,CNS effects,第二节 苯二氮卓类药物,benzodiazepines, BZ,常用药物,长效类：,t 1/2：40100 h,作用,24-72h,地西泮（,Diazepam,安定,Valium）,氟西泮,氯氮卓,中效类：,t 1/2：1040 h,作用,10-20h,艾司唑仑,氯硝西泮,短效类：,t 1/2：210 h,作用,3-8h,三唑仑,奥沙西泮,安定,Diazepam,Benzodiazepine, BZ,苯二氮类,奥沙西泮,去甲地西泮,地西泮,结合物,肾排泄,BZ,体内过程,口服吸收快、完全，肌注吸收较慢且不规则，静注作用快而短。,脂溶性高，再分布快。活性代谢物,肝药酶,Cl,-,GABA,糖链,Barbiturate,BZ,Ethanol,Picrotoxin,-,氨基丁酸受体,Cl-,通道复合体,作用部位和作用机制,增强中枢抑制性神经递质,GABA,的效应。,与分布于皮层、边缘系统、中脑、脑干、脊髓,的,GABA,受体上的,BZ,受点,结合,促进,GABA,与,GABA,A,受体结合，增加,GABA,介导的,Cl,-,通道开放的频率，使,Cl,-,内流增加而产生中枢抑制效应。,药理作用 临床应用,1,.,抗焦虑 焦虑症,2,.,镇静催眠 失眠症、夜惊、梦游,3,.,中枢性肌肉松驰 肌强直、肌肉痉挛,4,.,抗惊厥、抗癫痫 惊厥、癫痫,5.,较大剂量致暂时性记忆缺失 内窥镜检查前用,不良反应,1.头昏、嗜睡、乏力,2.,急性中毒,3.耐受性、依赖性和成瘾,解毒药,氟马西尼,(flumazenil,安易醒,),中枢性苯二氮卓类结合位点的拮抗剂,第三节,5-HT,1,受体激动药,激动突触前膜的,5-HT,1A,受体，反馈抑制,5-HT,释放，产生抗焦虑作用，副作用比苯二氮卓类小。（,5-HT,参与焦虑症的发生）,药物：,丁螺环酮,，,坦度螺酮,第四节 巴比妥类,barbiturates,常用药物,长效类（维持68,h）,苯巴比妥,phenobarbitol,中效类（维持36,h）,戊巴比妥,phentobarbitol,短效类（维持23,h）,司可巴比妥,超短效类（维持0.25,h）,硫喷妥,巴比妥酸,构效关系：,1.C5,上的2个,H,被取代则有镇静催眠作用,2.C5,上的,H,以苯环取代，抗惊厥、抗癫痫强,3.C5,侧链有分支或双键，脂溶性高,4.C2,上的,O,被,S,取代，脂溶性更高，快强短,作用,抑制中枢神经系统,剂量由小至大，相继出现镇静，,催眠，抗惊厥及抗癫痫，麻醉，抑制呼吸,作用机制,1.增加,GABA,介导的,Cl,-,内流,延长,Cl,-,通道开放,时间。,2.没有,GABA,时，呈现拟,GABA,作用,直接增加,Cl,-,内流。,应用,1.失眠（少用）,2.惊厥 （戊巴比妥）,3.癫痫 （苯巴比妥）,4.静脉麻醉 （硫喷妥）,不良反应,1.后遗效应 2.过敏反应,3.耐受性 、依赖性 4.急性中毒,三、其它类,水合氯醛,chloral hydrate,1.作用类似巴比妥类,2.用于顽固性失眠、惊厥,3.有局部刺激性,4.,常用10%稀释液 口服或直肠给药。,新型非苯二氮卓类药物,唑吡坦（思诺思）,佐匹克隆（唑比酮）,类似,BZ,，增强,GABA,的效应,扎来普隆,第,14,章 抗癫痫药 和抗惊厥药,第一节 概述,癫痫类型,单纯局限性发作、复杂局限性发作(精神运动性发作)、大发作、癫痫持续状态、小发作 、肌阵挛性发作。,发病机理,病灶神经元同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，致脑组织兴奋,药物作用方式,抑制过度放电；抑制异常放电扩散,第二节 常用抗癫痫药,anti-epileptic drugs,苯妥英钠 (,Phenytoin Sodium，,大仑丁，,Dilantin）,作用机制,阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有：,1.抑制突触传递的强直后增强（,posttetanic potentiation, PTP）。,2.膜稳定作用：阻断钠、钙离子通道和抑制钙调素激酶系统。抑制,Na,+,、Ca,2+,的内流，动作电位不易产生，影响突触传递。,体内过程,1.口服吸收慢、不规则，不宜,im，,连续用610天，达有效血药浓度,2.,血浆蛋白结合率高，90%,3.经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂,4.血药浓度个体差异大,5.消除方式与血浆浓度有关,10,u,g/ml,零级动力学,t,1/2,2060h,作用和用途,1.癫痫 大发作、局限性发作的首选药,2.外周神经痛 （三叉、舌咽神经痛）,3.快速性心律失常,不良反应,1.与剂量有关的毒性反应,静注过快,心律失常、血压下降,血药浓度20,ug/ml,眩晕,共济失调,眼球震颤,2.,叶酸缺乏,3.,齿龈增生,4.,低血钙和佝偻病,5.,过敏反应,6.,致畸反应,7.,局部刺激 胃肠、,V,炎,卡马西平,carbamazepine ,酰胺咪嗪,1.大发作和局限性发作的首选药之一,2.对神经痛效好。,3.机制：阻滞钠通道，稳定细胞膜，抑制神经,元放电；增强,GABA,在突触后的作用。,苯巴比妥、扑米酮:,增强,GABA,的效应。抑制异常放电及其扩散。用于大发作和局限性发作。,乙琥胺:,癫痫小发作的首选药。与抑制,T,型,Ca,2+,通道有关。,丙戊酸钠,1.对各种癫痫都有一定疗效，,2.机制：,抑制钠通道,增强,GABA,作用,与抑制,GABA,的降解酶系有关,苯二氮卓类,地西泮,i.v .,治疗癫痫持续状态的首选药。,硝西泮（硝基安定）,用于小发作，肌阵挛发作。,氯硝西泮（氯硝安定）,同上，抗癫痫广。,氟桂利嗪,flunarizine,对局限性发作、大发作效果较好。,抗痫灵,机制可能与升高脑内5-,HT,含量有关。各型癫痫均有疗效，对大发作效果明显。,拉莫三嗪,辅助用于难治的癫痫发作,托吡酯,大发作 小发作 局限 癫痫持续,苯妥英钠,首选,+首,iv,苯巴比妥,+ ,+,iv,乙琥胺,+首, ,地西泮,+ + ,iv,首,氯硝西泮,+ + ,iv,丙戊酸钠,+ + + ,卡马西平,+首,+,+首,第三节 抗癫痫治疗的临床用药原则（自学）,第四节 抗惊厥药,常用药物,巴比妥类、安定、硫酸镁,硫酸镁,magnesium sulfate,药理作用,1.,口服：泻下、利胆作用,2.,注射：骨骼肌松弛、心肌抑制、,血管扩张、中枢抑制,骨骼肌松弛机制：,Mg,2,+,可竞争,Ca,2,+,受点，拮抗,Ca,2,+,的作用，抑制,Ach,释放，导致骨骼肌松弛。,临床应用,1.惊厥,2.高血压危象,不良反应,过量引起：呼吸抑制，血压剧降，心搏骤停，死亡。,预防措施：腱反射检查，检测血压,解救药物：,iv,钙剂。人工呼吸。,第,15,章 治疗中枢神经系统,退行性疾病药,中枢神经系统退行性疾病：,帕金森病,Parkinsons disease, PD,阿尔次海默病,Alzheimerdisease, AD,亨廷顿病,HD,肌萎缩侧索硬化症,ALS,病因假说：,兴奋毒性,excitotoxicity,细胞凋亡,apoptosis,氧化应激,oxidatie stress,抗帕金森病药,学习提示,1.从,帕金森病(,PD),发病机理，理解抗,PD,药物的作用方式。,2.左旋多巴抗,PD,及产生不良反应的原因，如何增强其疗效、减轻其不良反应。,3.还有哪些途径及相应药物可增强黑质-纹状体的多巴胺功能？,4.中枢胆碱受体阻断药抗,PD,的疗效及药名。,第一节 抗帕金森病药,Parkinsons disease,（,PD,）发病机制：,黑质,DA,能神经元变性，使黑质-纹状,体通路,DA,能神经功能不足，胆碱能神经,功能相对亢进，引起肌张力增高的症状。,治疗药物：,拟多巴胺药,中枢抗胆碱药,多巴胺能神经通路,丘脑,第三脑室,尾核,侧脑室,黑质,苍白球,壳,黑质,纹状体多,巴胺能神经通路,纹,状,体,纹状,体,与,锥体外系的功能,纹,状,体,ACh,DA,兴奋,抑制,调节肌张力，,协助随意运动,脊髓前角运动神经元,肌张力,肌张力,黑质,尾核,一、拟多巴胺药,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴（,Levodopa, L-dopa）,体内过程,口服吸收后，只有不到,1% 的左旋多巴能进入,CNS。,药理作用,L-dopa,在脑内转变为,DA，,补充纹状体中多巴胺的不足。,临床应用,1.帕金森病,轻症、年青患者、肌肉僵直、运动困难者，,疗效较好。,奏效较慢（2-3周显效）。,药效消失现象，用药3,5年后。,2.肝昏迷,在脑内转变为正常递质,NA，,对抗伪递质 。,不良反应,左旋多巴在外周 转变为多巴胺所致。,1.早期反应,胃肠道反应 用药初,心血管反应 体位性低血压、心悸,2.长期反应,运动过多症,症状波动（开-关反应）,精神症状,药物相互作用,1.维生素,B6,增强,L-dopa,在外周的副作用,2.抗精神病药及利血平可对抗,左旋多巴的作用,（二）左旋多巴的增效药,1.氨基酸脱羧酶抑制药,卡比,多巴,carbidopa,1),外周脱羧酶抑制剂,2)抑制外周,L-dopa,转化为,DA，,减少,L-dopa,副作用和增强疗效。,3)单独应用基本无药理作用。,苄丝肼,benserazide,作用与卡比多巴同。,卡比多巴 作用机制,外周,中枢,L-dopa,口服,多巴胺发挥疗效,多巴胺不良反应,脱羧酶,脱羧酶,抑制外周脱羧酶卡比多巴,卡比多巴的作用,肠道,血,脑,左旋多巴,左旋多巴+卡比多巴,胃肠代谢,外周组织,外周组织,胃肠代谢,70%,29%,1%,10%,50%,40%,脑,肠道,血,2,g/d,0.6g/d,2.,MAO-B,抑制药,(,单胺氧化酶,B,抑制剂,),司来吉兰,selegiline,1)选择性抑制主要分布于黑质,-,纹状体,MAO-B,，抑制,CNS,多巴胺降解。,2),抑制黑质,-,纹状体氧自由基的形成，延迟神经元变性。,3)与,L-dopa,合用，可减少,L-dopa,的用量和副作用、消除 开,-,关反应。,3.,儿茶酚氧位甲基转移酶(,COMT),抑制药,1）,L-DOPA,可经,COMT,代谢转化成3-,O-,甲基多巴（3-,OMD), 3-OMD,可影响,L-DOPA,入脑。,2）,COMT,抑制药：可减少,L-DOPA,降解，又减少,3-OMD,对,L-DOPA,入脑的影响，提高,L-DOPA,的利用。,3）药物：,硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋,（三）多巴胺受体激动药,1.激动黑质-纹状体通路,DA,受体。,2.用于,PD,的早期治疗或,L-DOPA,的辅助药物。,3. 与,L-DOPA,合用，可减少开-关反应和运动障碍。,4.药物：,溴隐亭、利修来得、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索、阿扑吗啡,。,（四）促多巴胺释放药,金刚烷胺,amantadine,药理作用,1.抗病毒作用,2.抗帕金森病 疗效不及,L-dopa。,见效快、维持短，与,L-dopa,有协同作用。,抗震颤麻痹机制,促进,DA,合成、释放,，,抑制再摄取；,或有拮抗,NMDA,受体。,临床应用,帕金森病 、病毒感染。,二、抗胆碱药,作用,阻断中枢胆碱受体，减弱纹状,体中,Ach,的作用，疗效不及,L-dopa,用途,1.轻症,2.不能耐受或禁用,L-dopa,者,3.与,L-dopa,合用，增强疗效,4.抗精神病药引起的帕金森综合征,常用药物,苯海索（,benzhexol,安坦,artane）,：,抗震颤疗效较好，外周抗胆碱作用较阿托品弱,苯扎托品（,benzatropine),第二节 治疗阿尔次海默病药,Alzheimerdisease, AD,表现：,记忆和认知障碍。,解剖变化基础：,海马组织 结构的萎缩。,功能变化基础：,胆碱能神经兴奋传递障碍，,CNS,内胆碱受体变性，神经元数目减少等。,目前药物治疗策略,增加中枢胆碱能神经功能等,胆碱酯酶抑制药他克林、多奈哌齐、加兰他敏、,Rivastigmine、,石杉碱甲、美曲磷脂。,M,受体激动药占诺美林、,Sabcomedine。,NMDA,受体非竞争性拮抗剂,美金刚,他克林,tacrine,体内过程,口服注射均可，极易透过血脑屏障。,机制,1.可逆抑制,AchE，,增加,Ach,含量。,2.激动,M、N,受体，促进,Ach,释放，间接增加,NMDA、5-HT,等递质释放。,.促进脑组织对葡萄糖的利用。,用途,与卵磷脂合用治疗,AD,延缓病程6-12月,提高患者的认知和自理能力。,不良反应,较大，肝毒性、胃肠道反应。,第,16,章 抗精神失常药,Psychotropic drugs,1.抗精神病药或神经安定药,antipsychotic drugs or neuroleptics,2.抗躁狂药,antimanic drugs,3.抗抑郁症药,antidepressants,4.抗焦虑药,anxiolytics,精神失常,(psychiatric disorders),：,是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。包括：,精神分裂症：,精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。,（抗精神病药治疗）,躁狂症：,情绪高涨，联想迅捷，动作增多。,（抗躁狂药治疗）,抑郁症：,情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向。,（抗抑郁药治疗）,焦虑症：,神经衰弱和癔病，焦虑不安。,（抗焦虑药治疗）,20,世纪,50,年代初，,Laborit,，手术前使用氯丙嗪,，,镇静作用明显、出现无意识的淡漠状态,Denika DS,将氯丙嗪用于精神分裂症患者,精神分裂症状明显好转,抗精神失常药发展简史,研制和开发药物：吩噻嗪类、氯氮平、利培酮等,开始药物治疗精神失常的新时代,第一节,抗精神病药,antipsychotic drugs,主要治疗,精神分裂症，,也用于控制躁狂症状,型,型,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,对,型疗效好，,型疗效差,/,无效,精神分裂症分为两型：,脑内,DA,系统功能亢进,脑内,5-HT,能系统功异常,GABA,神经元的退变,NA,功能的不足,兴奋性氨基酸系统功能低下,一、精神分裂症的病因学说,左旋多巴、促,DA,释放的苯丙胺可致,/,加重精神分裂症,未治疗的,型患者，脑内,DA,受体数目显著增加,目前高效价的抗精神病药均是,DA,受体拮抗剂,脑内,DA,受体及其亚型,近年来应用重组,DNA,技术确定脑内存在,5,种,DA,亚型受体，但,在药理学上，,D5,符合,D1,，,D3,、,D4,符合,D2,，,因此分别称为：,D1,样受体, D1,、,D5,D2,样受体, D2,、,D3,、,D4,黑质,纹状体通路（,D1,、,D2,样受体）,：,是锥体外系运动功能的高级中枢。,DA,帕金森病（帕金森综合症）,DA,不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）,中脑边缘系统通路,中脑皮质通路,结节,漏斗通路（,D2,样受体）：内分泌调控,D2,样受体，,与精神活动、思维、情感反应有关。,DA,精神分裂,多巴胺能神经通路及主要功能,主要功能是,调节人体的姿势、肌张力及协调肌肉运动，以协助随意运动,氯丙嗪,阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的,D2,样受体，,如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质,纹状体通路的,D2,样受体所致。,阻断,5-HT,受体，,如氯氮平和利培酮，几无锥体外系反应。部分地区已作为精神分裂征的首选药。,二、药物抗精神病作用机制,三、常用抗精神病药,antipsychotic drugs,（一）吩噻嗪类,抗精 锥外 镇静 降压,二甲胺类：氯丙嗪 中 中 强 强,哌嗪类：氟奋乃静 强 大 弱 弱,三氟拉嗪,奋乃静,哌啶类： 硫利达嗪 弱 小 强 弱,氯丙嗪（,Chlorpromazine，,冬眠灵，,Wintermin）,药理作用,1.,抗精神病作用,正常人：镇静、淡漠,精神病人：迅速控制躁狂，逐渐控制幻觉妄想,抗精神病作用机制：,主要阻断中脑-边缘系统、中脑-皮层系统的,D,2,样受体。,2.,镇吐作用,强， 晕动病无效。,3.,对体温调节的作用,抑制下丘脑体温调节中枢。,4.,加强其他中枢抑制药的作用,5.,对自主神经系统的作用,阻断,受体：降低血压，,翻转肾上腺素的升压作用。,阻断,M,受体：口干、便秘、视力模糊。,6.,对内分泌系统的影响,抑制下丘脑释放催乳素抑制因子，泌乳。,抑制促性腺激素分泌，排卵延迟，闭经。,抑制促皮质素释放激素分泌，,ACTH, 。,抑制垂体生长激素的分泌，治疗巨人症。,体内过程,1. 口服吸收慢而不规则,2. 脑内浓度可10倍于血浆浓度,3. 口服的血药浓度个体差异大,临床应用,1.精神分裂症，躁狂症状,2.呕吐和顽固性呃逆,3.低温麻醉与人工冬眠：,与度冷丁、异丙嗪组成冬眠合剂,不良反应,1.一般不良反应：,嗜睡、无力、淡漠（阻断,DA,受体）,口干、便秘和视力模糊（阻断,M,受体）,鼻塞、血压下降（阻断,受体）,乳房肿大、闭经（内分泌）,刺激性，静脉炎，不能皮下注射,2.,锥体外系反应,帕金森综合征（中老年人多见）,静坐不能（青年多见）,急性肌张力障碍,迟发性运动障碍,前三种反应,可用安坦缓解。,第四种反应，用抗胆碱药反可加重。,3. 精神异常,4.惊厥与癫痫,5.,过敏反应,6.心血管和内分泌系统,直立性低血药、持续性低血压休克；,乳腺增大、泌乳、闭经、抑制儿童生长。,7.,神经阻滞剂恶性综合征 高热、肌僵直、意识障碍,8.,急性中毒 1-2克/次，昏睡、血压下降、心肌损害、心电图异常。,禁忌证,癫痫、惊厥史、昏迷、青光眼、乳腺增生和乳癌。老年心血管病慎用。,（二）硫杂蒽类,泰尔登,（,tardon,氯丙硫蒽，,chlorprothixene）,抗精神病作用较弱，适用于伴有强迫状态或焦虑、抑郁情绪的精神分裂症。,氟哌噻吨（,flupenthixol),抗精神病作用同氯丙嗪，也用于抑郁症或伴焦虑的抑郁症。,（三）丁酰苯类,氟哌定醇,（,haloperidol),抗精神病作用强，锥体外系反应80%,（四）其他类,五氟利多：,长效，锥体外系反应多，,qw。,匹莫齐特：,同上，,qd。,属丁酰苯类。,舒必利 ：,抗精神病较强，锥体外系反应轻。选择性阻断中脑-边缘系统,D,2,受体，对纹状体的,D,2,受体亲和力较低。,氯氮平：,阻断 5-,HT,2A,和,D,4,受体，抗精神病作用强， 起效快，无锥体外系反应。对氯丙嗪引起的迟发运动障碍也有效。,有抗胆碱、抗,肾上腺素能作用。,利培酮 ：,阻断5-,HT,受体和,D,2,受体，,疗效好，对阳性、阴性症状均有效，,锥体外系反应轻。,躁狂抑郁症,病因：脑内单胺类功能失衡,5-,HT,缺乏+,NA,功能亢进躁狂,5-,HT,缺乏+,NA,功能不足抑郁,药物治疗使单胺类平衡,第二节 抗躁狂症药,antimanitic drugs,碳酸锂,lithium carbonate,体内过程,口服吸收快、完全，,不转化，肾排泄,作用和用途,治疗量对正常人精神活动无影响，对躁狂症发作则有显著的疗效,机制,可能是抑制脑内,NA、DA,释放，促进它们的摄取，使突触间隙递质浓度降低。,不良反应,较多,1.用药初 恶心呕吐、腹泻、头昏乏力、,震颤、口渴多尿。连用12周可消失。,2.中毒：血浓2,mmol/L，,意识障碍，,肌张力增高，共济失调，昏迷死亡。,抢救：,iv NS,可加速排泄,安全措施：监测血锂浓度,达,1.6 mmol/L,停药,第三节 抗抑郁药,antidepressant drugs,一、三环类,米帕明（,imipramine,丙咪嗪）,药理作用,1.,CNS,正常人：产生困倦、思维能力降低等,抑郁症者：抗抑郁作用，情绪高涨、,精神 振奋。,机制：可能与抑制突触前膜对,NA,和5-,HT,的再摄取有关。,2.对植物神经系统的作用：,阻断,M,受体和,受体。,3.心血管系统：低血压、心律失常等，可能与抑制单胺类再摄取，心肌中,NA,增多有关。,临床应用,1.抑郁症,2-3,周后才起效,2.小儿遗尿,3.焦虑和恐怖症,不良反应,阿托品样作用，禁用于前列腺肥大和青光眼。,阿米替林：,与丙米嗪相似，镇静较强。,多塞平：,抗抑郁较丙米嗪弱，抗焦虑强，对伴焦虑症状的抑郁症效好。,二、选择性,NA,再摄取抑制药,与三环类比较：起效快，而镇静、降压、抗胆碱作用较弱。,地昔帕明,（三环类）,马普替林,（四环类）,去甲替林,显著抑制,NA,摄取，对5-,HT,的摄取抑制弱。,三、选择性5-,HT,再摄取抑制药,具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用，其他方面的作用弱。不影响精神运动功能，对心血管和自主神经系统功能影响小。用于脑内5-,HT,减少或其他药疗效不佳的抑郁症。,药物： 氟西汀 、帕罗西汀,四、,5-HT,和,NA,再摄取抑制药：,文拉法辛,五、其他类：,米氮平,（抗焦虑药：见苯二氮卓类）,第,17,章 镇 痛 药,analgesics,第一节 概述,缓解疼痛药物,：麻醉性镇痛药（吗啡）,解热镇痛抗炎药物（阿司匹林）,按痛觉冲动的发生部位，疼痛分为：,躯体痛(锐痛、钝痛)，内脏痛，神经性痛,镇痛药,主要作用于,CNS，,选择性消除或缓解痛觉的药物。同时意识清醒，其他感觉存在。分为：阿片生物碱类，人工合成的阿片类，阿片受体部分激动药，等。,阿片生物碱（20多种）：,菲类吗啡、可待因，镇痛作用。,异喹啉类罂粟碱，松弛平滑肌、舒张血管。,第二节 阿片生物碱类镇痛药,吗啡（,morphine）,体内过程,口服易吸收，利用率低，首过代谢多，多用注射，分布广，少量入脑起效,药理作用 与激动阿片受体有关,1,.,CNS,镇痛作用 强、广。一次给药4-6,h,持续慢性钝痛间断性锐痛,镇静、欣快作用。（中脑边缘叶等阿片受体）,呼吸抑制（呼吸中枢阿片受体），治疗量即有，频率，深度，中毒时 3-4次/分。,镇咳 强。（延脑孤束核阿片受体）,缩瞳（中脑盖前核阿片受体）,针尖样瞳孔-中毒特征,催吐 (延脑极后区化学感受区阿片受体）,内分泌：抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素。,影响体温，作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，初期降低，长期升高。,2.平滑肌兴奋,胃肠平滑肌：提高张力，减少蠕动，强，久。止泻、便秘,胆道平滑肌括约肌收缩，胆内压，胆绞痛,输尿管平滑肌、膀胱括约肌收缩，,肾绞痛、尿潴留,大剂量，支气管平滑肌收缩，诱发哮喘。,降低子宫张力，延长产程。,3.心血管系统,扩张外周血管，体位性低血压。,释放组胺；,激动孤束核阿片受体，抑制交感中枢,扩张脑血管，颅内压,抑制呼吸，,CO,2,蓄积,4.抑制免疫系统,抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌。,镇痛机制,吗啡可,激动脑内（脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质）阿片受体,使突触前膜,P,物质释放减少。模拟内阿片肽对痛觉的调制功能，干扰或抑制痛觉的传入而产生镇痛作用。,依据：吗啡镇痛部位的研究,阿片受体存在的证明及其密度较高的部位,内阿片肽的发现及对吗啡镇痛机制的解释,阿片受体的亚型及其效应,吗啡作用机制,SP,SP,SP,SP,E,E,E,脊髓背角痛觉上行传入神经,接受神经元,含脑啡肽,的神经元,阿片受体,吗啡,镇痛,呼吸抑制,瞳孔,胃肠运动,行为精神,身体依赖,脊髓以上,缩小,减少,欣快,镇静,脊髓,缩小,减少,欣快,镇静,脊髓,不安,镇静,阿片受体的主要亚型,受体,受体,受体,-,内啡肽,+ + +,吗啡,+ + +,哌替啶,+ + +,镇痛新,* + +,纳洛酮,* * *,纳曲酮,* *,*,+,激动， * 拮抗， (+)部分激动,药物对阿片受体亚型的作用,临床应用,1.镇痛 仅用于其他药无效的急性锐痛和晚期癌症疼痛,2.心源性哮喘 因为：,扩张血管，减轻心脏负荷和肺水肿,镇静,降低呼吸中枢对,CO,2,的敏感性,缓解急促浅表的呼吸。,3,.,麻醉前给药,4.,止泻 急慢性消耗性腹泻,不良反应,1.治疗量 眩晕、嗜睡、呕吐、便秘、排尿困难、胆痛、呼吸抑制,2.耐受性和依赖性 易产生,发生机制未明，阻碍吗啡通过血脑屏障的,P-,糖蛋白表达增加、受体脱敏、篮斑核发放冲动的变化。,治疗：替代疗法，用成瘾性较轻的阿片类药，美沙酮、二氢埃托啡,3.急性中毒（见下张）,3.急性中毒：,昏迷、针尖样瞳孔、呼吸严重抑制 、血压剧降、休克。,主要致死原因：呼吸麻痹。,抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。,禁忌证,分娩止痛、哺乳妇女、,支气管哮喘、肺心病 、,颅内高压,可待因,codeine,1.镇痛作用为吗啡的1/12，,镇咳作用为吗啡的1/4，,成瘾性吗啡。,2.用于中等疼痛的止痛和剧烈干咳。,第三节 人工合成的阿片类镇痛药,哌替啶,pethidine，,度冷丁,dolantin,药理作用,作用于阿片受体,1,.,CNS：,与吗啡相似，弱、短,镇痛2-4,h,，镇静欣快,抑制呼吸，催吐。,2.平滑肌：作用较弱、短，不引起便秘。,3.心血管系统：扩张血管，,体位性低血压、颅内压升高,临床应用,1.镇痛 取代吗啡,可用于分娩痛，产前24,h,不能用,2.麻醉前给药,3.人工冬眠,4.心原性哮喘,不良反应,与吗啡相似，较轻,急性中毒：呼吸抑制，肌肉痉挛、惊厥,对抗： 纳洛酮、巴比妥类,美沙酮,与吗啡相似，耐受性、成瘾性较,慢，用于剧痛的镇痛和戒毒,芬太尼,镇痛是吗啡的100倍，,im 15min,起效维持12,h,用于剧痛,舒芬太尼,镇痛是吗啡的100,0,倍，超短效。,二氢埃托啡,镇痛是吗啡的1000,0,倍，维持,2,h，,易产生耐受性，也可成瘾。,用于镇痛和戒毒,第四节 阿片受体部分激动药,喷他佐辛（,pentazocine,镇痛新）,1.激动,受体 ，拮抗,受体,2.对,CNS、,平滑肌与吗啡相似，较弱。,镇痛为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2且不随剂量增加，安全。,3.对心血管，大剂量 血压升高，心率加快,4.成瘾性很小,5.用于各种慢性剧痛,第五节 其他镇痛药,罗痛定,rotundine,1.,镇痛弱，机制与阿片受体和,PG,无关。,阻断脑内,DA,受体，增加内阿片肽原,mRNA,的表达，促进内阿片肽释放。,2.,久用无成瘾性，有催眠作用。,3.,用于内脏钝痛、头痛、痛经、失眠、分娩止痛。,第六节 阿片受体阻断药,纳洛酮、纳曲酮,1.,竞争性拮抗各型阿片受体,2.,用于吗啡类镇痛药急性中毒，解除呼吸抑制及中枢抑制症状。,3.,阿片类药物成瘾的鉴别诊断。,4.,试用于解救 急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑卒中、脑外伤。,（第七节 镇痛药的应用原则）,第,18,章 解热镇痛抗炎药,antipyretic-analgesic and anti-,inflammatory drugs,第一节 概述,非甾体抗炎药,non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs,抗,炎,药,作,用,机,制,示,意,图,膜磷脂,PLA,2,皮质激素,花生四烯酸,LT,中 间 体,COX-1 COX-2,生理刺激,非甾体抗炎药,炎性刺激,PGE,2,PGI,2,TXA,2,炎症介质,共同作用机制,抑制环氧化酶（,cycloxygenase,COX,）,减少前列腺素（,prostaglandin,PG,）的合成。,共同作用,1.解热作用,降低发热体温至正常,机制：抑制中枢,PG,合成。,发热过程：感染、炎症、组织损伤等,细胞因子性内热原,中枢,PG,合成,cAMP,触发下丘脑体温调节中枢,产热增加、散热减少,发热。,2.镇痛作用,，中等，慢性钝痛有效,机制：抑制炎症局部,PG,合成，阻断,PG,的致痛及增敏作用。（某些可能有中枢镇痛作用）,3.抗炎作用,减轻红肿热痛，控制风湿和类风湿性关节炎。,机制：与抑制,PG,合成，同时抑制某些细胞粘附分子的活性表达有关。,PG,血管扩张,组织水肿,与缓激肽协同致炎。,细胞粘附分子,炎症反应初期的关键性因素。,4.,其他,抗血小板聚集、抗肿瘤、预防和延缓,AD,、延缓角膜老化 等。,COX,的两种同工酶,COX-1,为结构型，存在于胃、肾、血管等，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、肾功能等的调节。,COX-2,为诱导型，与炎症反应有关。,1）损伤因素,激活,PLA,2,水解膜磷脂，生成,AA,经,COX-2，,合成,PG。,2）,损伤因素,诱导多种细胞因子合成,诱导,COX-2,的表达,增加,PG,的合成。,【,常见不良反应,】,1.,胃肠道反应,2.,皮肤反应,3.,肾脏损害,4.,肝脏损害,5.,心血管系统 选择性,COX-2,抑制剂可能引起心律失常、血压升高，老年人有潜在的心脑血管意外风险。,6.,血液系统 出血倾向、再障、粒细胞减少,7.,其他 头晕、头痛、精神错乱，耳鸣、耳聋，视力模糊。,第二节 非选择性环氧酶,(COX),抑制药,一、水杨酸类,乙酰水杨酸（阿斯匹林,aspirin）,作用及应用,1. 解热镇痛抗炎抗风湿, 感冒发热、,头痛、牙痛、风湿热、风湿性关节,2. 影响血小板的功能,小剂量：抗血小板聚集抑制血栓形成，预防血栓,大剂量：可能促进血栓形成。,3.,小儿皮肤黏膜淋巴结综合征,作用血小板示意图,膜磷脂,环内过氧化物,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI,2,血小板,聚集,TXA,2,花生四烯酸,抗血小板聚集,(,血管),COX-1,(,血小板),体内过程,1.口服主要在小肠上部吸收,2.全身分布，可进入关节腔、脑脊液,3.肝药酶代谢，个体差异大,口服1g/,日，零级，,T1/2,延长,4.肾排泄，受尿,pH,影响,药物相互作用,由于血浆蛋白结合率高,不良反应,1.胃肠道反应：直接刺激胃粘膜和抑制胃壁组织,COX-1,致,PGE,2,，引起恶心、呕吐、胃溃疡和胃出血。,2.凝血障碍，,Vit K,可防治。,3.过敏反应：阿斯匹林哮喘，哮喘者禁用。,PGE,2,合成 白三烯,4.水杨酸反应, 5,g/d,时。,5.瑞夷综合征,6.肾功能损害，少数，老年，伴心、肝、肾病,二、苯胺类,对,乙酰氨基酚,acetaminophen,扑热息痛,1.解热镇痛较强、缓和、持久。,抗炎抗风湿很弱。,2.用于头痛、肌肉痛、发热等。,3.过量可致高铁血红蛋白血症，肝损害。,三、吲哚类,吲哚美辛,indomethacin,消炎痛,1.解热镇痛抗炎作用均强,2.主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎、癌性发热等。,3.不良反应多，胃肠、,CNS、,造血系统、过敏反应。,四、其他抗炎有机酸类,布洛芬,ibuprofen：,1.胃肠道反应轻，作用不及,aspirin,2.,主要用于风湿和类风湿性关节炎,3.同类药：萘普生、非诺洛芬、酮洛芬 等。,双氯芬酸,diclofenac:,1.,作用强于吲哚美辛，不良反应同阿司匹林,2.用于风湿和类风湿性关节炎，骨关节炎，手术后疼痛，痛经。,舒林酸,sulindac:,作用强度不及吲哚美辛，强于阿司匹林，不良反应发生较少。,五、吡唑酮类,保泰松 、羟基保泰松,1.,抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱。,2.,临床用于,风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎,3.,不良反应多，,胃肠道反应 ，水钠储留，,过敏反应 ，肝肾损害，甲状腺肿大 、粘液性水肿、抑制碘摄取。,第三节 选择性,COX2,抑制药,1. 抑制,COX1,引起常见的不良反应。,抑制,COX2,产生解热镇痛抗炎作用。,2.,选择性,COX2,抑制药可减轻常见的、尤其是消化道的不良反应。,3.,增加心血管病发生的危险,心梗、心脏猝死。,药物：塞来昔布、尼美舒利、罗非昔布,Aspirin,和,Morphine,在镇痛作用方面的比较,Aspirin,Morphine,作用部位,主要在外周,中枢,作用机制,抑制,PG,合成,激活阿片受体,作用强度,中等,强大,临床应用,慢性钝痛,剧烈疼痛,成瘾性,无,易产生,抗痛风药,痛风是体内嘌呤代谢紊乱,血尿酸尿酸在关节、肾及结缔组织中析出结晶而引起的炎症反应。,别嘌呤醇：,抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成，防止慢性痛风性关节炎和肾病变。,丙磺舒：,竞争性抑制肾小管对尿酸的再吸收，使尿酸排泄,，主要用于慢性痛风。,秋水仙碱：,1.对急性痛风性关节炎有选择性的,抗炎作用，缓解症状。,2.机制：抑制急性期的粒细胞的浸润,3.不良反应多，胃肠道反应、,肾和骨髓损害等。,中枢兴奋药,能够提高,CNS,机能活动的一类药物,特点：,1.治疗量下，对,CNS,各部有一定的,选择性。,2.剂量加大，作用增强，兴奋范围,扩大。过量引起,CNS,广泛强烈兴奋、,惊厥转为中枢抑制,一、主要兴奋大脑皮层的药物,咖啡因,药理作用,小剂量选择性兴奋大脑皮层；,中等剂量兴奋呼吸和血管运动中枢,临床应用,1.对抗中枢抑制状态,2.偏头痛 与麦角胺配伍,3.一般性头痛 与解热镇痛药合用,哌醋甲酯（利他林）：,用于小儿多动症和,遗尿症等,甲氯芬酯（氯醒酯）：,用于意识障碍、,老年痴呆、小儿遗尿,匹莫林：,用于儿童多动症,吡啦西坦（脑复康）：,用于脑外伤后遗症、,老年脑功能不全、行为障碍等,二、,主要兴奋延脑呼吸中枢的药物,尼可刹米（,nikethamin,可拉明）,药理作用,治疗量兴奋呼吸,作用机制,兴奋呼吸中枢,直接兴奋；刺激颈动脉体化学感受器,提高呼吸中枢对,CO,2,的敏感性,临床应用,各种原因的中枢性呼吸抑制,过量可致,BP , HR ，,肌震颤 ，惊厥,二甲弗林（回苏灵）：,直接兴奋呼吸中枢，,作用强、快、短，易致惊厥。,山梗菜碱（洛贝林）：,1.刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器反射,性兴奋呼吸中枢。,2.作用快、弱、短。不易引起惊厥。,3.适用于新生儿窒息、小儿呼吸衰竭、,一氧化碳中毒。,三、主要兴奋脊髓的药物,士的宁,1.兴奋脊髓，肌张力增高,2.用于偏瘫、瘫痪、链霉素中毒,3.少用，极易中毒,思考题：,1.比较巴比妥类和安定在作用、机制、应用方面的异同。,2.巴比妥类中毒的救治原则。,3.苯妥英钠有何作用、用途、不良反应,4.药物抗癫痫的作用方式有那些？各型癫痫的首选药是什么？,5.抗,帕金森病,药的分类，,L-dopa,如何发挥作用及其外周不良反应的发生原因。,6.氯丙嗪作用于哪些受体？分别产生什么作用或不良反应？及抗精神病机制。,7.吗啡有何作用、用途、不良反应？,8.吗啡为何可用于心原性哮喘，禁用于支气管哮喘？,9.哌替啶的作用特点及用途。,10.从各方面比较解热镇痛药和镇痛药的区别。,11.从机制、作用、应用方面比较阿斯匹林和氯丙嗪对体温影响的区别。,12.阿斯匹林的作用、应用、不良反应。,13.解热镇痛药的共同作用和机制,14.中枢兴奋药分类及主要药物？如何选用？,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,