4.分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014/5/27,#,1,分化型甲状腺癌术后,TSH,抑制治疗,甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南,2,解读新指南 传播新规范,中华医学会内分泌学分会,中华医学会普通外科学分会,中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会,中华医学会核医学分会,4,个学会,3,56,名专家,历时,1,年,甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南,解读新指南 传播新规范,共同,编撰中国首部,3,4,指南推荐级别介绍,推荐级别,建议,涵义,A,强力推荐,循证证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊,B,推荐,循证证据良好，能够改善健康的结局，利大于弊,C,推荐,基于专家意见,D,反对,基于专家意见,E,反对,循证证据良好，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利,F,强力反对,循证医学肯定，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利,I,不推荐也不反对,推荐或反对的循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利弊无法评判,5,术后,TSH,抑制治疗主要推荐条款,推荐级别,推荐条款,B,DTC,患者术后应及时给予,TSH,抑制治疗。,A,DTC,术后,TSH,抑制治疗首选,L-T,4,口服制剂。,A,TSH,抑制治疗的,L-T,4,剂量需根据,TSH,抑制目标调整，存在个体差异。,B,L-T,4,的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。,L-T,4,应当清晨空腹顿服。,A,L-T,4,剂量调整期间，每,4,周左右测定血清,TSH,。,6,主要内容,背景,TSH,抑制治疗的证据,TSH,抑制治疗,TSH,抑制治疗随访,7,背景,TSH,抑制治疗的证据,TSH,抑制治疗,TSH,抑制治疗随访,主要内容,8,甲状腺癌,发病率增高最快的实体癌,2012,年中国,卫生部统计报告,甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第,3,位,2011,年北京：,甲状腺癌患病率,9,年间增长了,225.2%,2010,年上海：,甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第,5,位,美国,1989,年,2009,年,甲状腺癌发病率增长,4.99,倍,2010,年韩国,癌症统计报告：,甲状腺癌上升至癌症,首位,1. Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.,2. 2011,年度北京市卫生与人群健康状况报告,3. 2010,年度上海市恶性肿瘤报告,4. 2010,年韩国国民癌症统计报告,9,90%,以上甲状腺癌为分化型甲状腺癌（,DTC,）,5. Davies L, et al. JAMA, 2006, 295: 2164-2167.,乳头状癌,PTC,，,88%,滤泡状癌,FTC,，,9%,分化不良癌，,3%,（髓样癌和未分化癌）,10,随访证实，,DTC,总复发率高达,23.5%,6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.,1528,例,DTC,患者，平均随访,16.6,年，共有,359,例患者复发，总复发率为,23.5%,。,百分比（,%,）,11,DTC,初治后,10,年内复发率最高,6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.,1528,例,DTC,患者，初治后,40,年内复发率约为,35%,，其中,2/3,发生在初治后,10,年内。,12,TSH,中位值是甲状腺癌复发的,显著独立预测因子,TSH,中位值对甲状腺癌复发的风险比（,HR,）,对,1986,年,2000,年登记的,366,名患者连续随访，采用,COX,生存分析对测得,4,个以上,TSH,值的患者数据进行分析,单个协变量单因素分析,显著变量逐步分析,P,0.020,0.033,1.0,1.5,2.0,2.5,0.5,0.1,7.Hovens GC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(7):26102615.,1.46,（,1.06,2.01,）,1.41,（,1.03,1.95,）,13,术后,TSH,抑制治疗,不可或缺的环节,降低,DTC,复发率,改善,DTC,患者生存率,提高患者生存质量,影响,DTC,预后,14,TSH,抑制治疗定义,TSH,抑制治疗,抑制,TSH,水平,正常低限或低限以下,检测不到,抑制,DTC,细胞生长,避免复发,降低死亡率,15,TSH,抑制治疗机制,8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.,（,-,）,外源性,L-T,4,TSH,癌肿,（,-,）,16,指南推荐：,DTC,术后应及时给予,TSH,抑制治疗,DTC,患者术后应及时给予,TSH,抑制治疗。,推荐,2-24,推荐级别：,B,17,背景,TSH,抑制治疗的证据,TSH,抑制治疗,TSH,抑制治疗随访,主要内容,18,L-T,4,治疗使,DTC,（,1.5cm,）术后复发率降幅高达,18%,6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.,18,%,数据来自,Mazzaferri EL,等的综述，对,1501,名,DTC,患者初始治疗后，平均随访,16.7,年。,对随访数据进行分析,，,获得不同治疗队列的癌症复发率。,19,9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.,NTCTCSG,研究：,TSH,抑制治疗显著提高,DTC,患者总体生存率,随访时间（年）,生存率,1987,年,2001,年美国和加拿大的,11,个研究中心参与的前瞻性登记研究,TSH,抑制治疗队列（,n=1548,）和其他队列（,n=1388,）,P,0.0001,20,Meta,分析,:,TSH,抑制治疗使复发和死亡风险下降,27%,0.05,0.1,0.2,0.5,1.0,2.0,5.0,10.0,Mazzaferri, 1994,Pujol, 1996,Cooper, 1998,Crile, 1971,Young, 1980,Wanebo, 1981,Cady, 1983,Rossi, 1988,Sanders, 1995,Esik, 1997,所有研究结合,: RR=0.73,；,P,0.05,风险比,(RR),P,0.014,0.042,1.0,0.001,0.09,0.001,0.001,0.001,0.41,0.01,临床转归,疾病复发,疾病复发,疾病进展,死亡,死亡,死亡,死亡,死亡,死亡,死亡,27%,10.Mc Griff NJ, et al. Ann Med. 2002; 34: 554-564.,21,TSH,控制目标,TSH 0.1mU/L,显著延长,DTC,患者无复发生存时间,时间（月）,无复发生存率,（累计,%,）,1970,年,1993,年期间对,141,名甲状腺切除术后行,TSH,抑制治疗的,DTC,患者进行随访，平均随访时间,95,个月。,TSH,抑制药物：,L-T,4,；平均剂量,2.6,g/kg/,天,11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.,P=,0.01,22,TSH,控制目标,II,期患者,TSH,水平,测不到,或低于正常值时，生存率显著提高,随访时间,(,年,),生存率,9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.,1987,2001,年美国和加拿大的,11,个研究中心参与的前瞻性登记研究，将,DTC,患者进行分层，比较不同,TSH,水平,期患者的生存率,P,0.0001,23,TSH,控制目标,III,、,IV,期患者,TSH,水平,测不到,时，总体生存率有显著改善,随访时间,(,年,),生存率,1987,2001,年美国和加拿大的,11,个研究中心参与的前瞻性登记研究，将,DTC,患者进行分层，比较不同,TSH,水平,、,期患者的生存率,9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.,P,0.0001,24,小结,TSH,抑制治疗使,DTC,术后复发率降幅高达,18%,。,TSH,抑制治疗显著提高,DTC,患者总体生存率。,TSH,抑制治疗使,DTC,患者复发和死亡风险总体下降,27%,。,TSH 0.1mU/L,显著延长无复发生存时间。,25,背景,TSH,抑制治疗的证据,TSH,抑制治疗,TSH,抑制治疗随访,主要内容,26,TSH,抑制治疗,初始期治疗,随访期治疗,手术,1,年,2,年,3,年,n,年,27,初始期治疗,治疗时机,治疗目标,药物选择,给药剂量,28,指南推荐,：,DTC,术后及时给予,TSH,抑制治疗,DTC,患者术后应及时给予,TSH,抑制治疗。,推荐,2-24,推荐级别：,B,29,12. Lin JD, et al. Thyroid. 2009;19(10): 1053-1059.,DTC,术后早期复发者的,10,年生存率显著低于晚期复发者,随访时间（年）,生存率,P,0.0001,30,指南推荐：设立,TSH,抑制治疗个体化目标,基于,DTC,患者的肿瘤复发危险度和,TSH,抑制治疗的副作用风险，设立,DTC,患者术后,TSH,抑制治疗的个体化目标。,推荐,2-26,推荐级别：,C,31,DTC,患者的肿瘤复发危险度分层,低危组,符合以下全部条件者,无局部或远处转移,所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除,肿瘤没有侵犯周围组织,肿瘤不是侵袭型组织学亚型，并且没有血管侵犯,如果该患者清甲后行,WBS,，甲状腺床外没有碘摄取,中危组,符合以下任一条件者,初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯,有颈部淋巴结转移或清甲后行,WBS,发现有异常放射性摄取,肿瘤为侵袭型的组织学亚型，或有血管侵犯,高危组,符合以下任一条件者,肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官,肿瘤未能完整切除，术中有残留,伴有远处转移,全甲状腺切除后，血清,Tg,水平仍较高,有甲状腺癌家族史,32,TSH,抑制治疗的副作用风险分层,低危组,符合下述所有情况：,（,1,）中青年（,2,）无症状者（,3,）无心血管疾病（,4,）无心律失常（,5,）无肾上腺素能受体激动的症状或体征（,6,）无心血管疾病危险因素（,7,）无合并疾病（,8,）绝经前妇女（,9,）骨密度正常（,10,）无,OP,的危险因素,中危组,符合下述任一情况：,（,1,）中年（,2,）高血压（,3,）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（,4,）吸烟（,5,）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（,6,）围绝经期妇女（,7,）骨量减少（,8,）存在,OP,的危险因素,高危组,符合下述任一情况：,（,1,）临床心脏病（,2,）老年（,3,）绝经后妇女（,4,）伴发其他严重疾病,33,双风险分层下，不同人群的,TSH,控制目标个体化,复发风险高中危、,TSH,抑制治疗副作用风险高中危,复发风险高中危、,TSH,抑制治疗副作用风险低危,复发风险低危、,TSH,抑制治疗副作用风险高中危,复发风险低危、,TSH,抑制治疗副作用风险低危,34,TSH,控制目标,II,期患者,TSH,水平测不到或低于正常值时，生存率显著提高,9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.,1987,2001,年美国和加拿大的,11,个研究中心参与的前瞻性登记研究，将,DTC,患者进行分层，比较不同,TSH,水平,期患者的生存率,随访时间,(,年,),生存率,P,0.0001,35,TSH,控制目标,III,、,IV,期患者,TSH,水平测不到时，总体生存率有显著改善,9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.,随访时间,(,年,),生存率,P,0.0001,1987,2001,年美国和加拿大的,11,个研究中心参与的前瞻性登记研究，将,DTC,患者进行分层，比较不同,TSH,水平,、,期患者的生存率,36,TSH,控制目标,TSH 0.1mU/L,显著延长,DTC,患者无复发生存时间,1970,年,1993,年期间对,141,名甲状腺切除术后行,TSH,抑制治疗的,DTC,患者进行随访，平均随访时间,95,个月。,TSH,抑制药物：,L-T,4,；平均剂量,2.6,g/kg/,天,11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.,时间（月）,无复发生存率,（累计,%,）,P=,0.01,37,欧美指南,TSH,抑制治疗目标,高中危：,TSH0.1mU/L,低危：,TSH 0.1,0.5 mU/L,2009 ATA,指南推荐,1.Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.,13.Furio Pacini, et al. European Journal of Endocrinology, 2006,154:787803.,高中危：,TSH0.1mU/L,低危：,TSH0.1mU/L,2006 ETA,指南推荐,38,中国指南：,TSH,抑制治疗初治目标,复发风险,高中危,者，不论,TSH,抑制治疗的风险高低，,TSH,控制目标始终,0.1mU/L,，需定期评价心血管和骨骼系统情况,复发风险低危者，根据,TSH,抑制治疗副作用风险分层，个体化抑制,TSH,目标。,双风险分层,DTC,复发风险,高中危,低危,TSH,抑制治疗副作用风险,高中危,0.1mU/L,0.5,1.0mU/L,低危,0.1mU/L,0.1,0.5mU/L,39,指南推荐：,TSH,抑制治疗首选,L-T,4,DTC,术后,TSH,抑制治疗首选,L-T,4,口服制剂。,推荐,2-25,推荐级别：,A,40,L-T,4,通过人体内转换机制达到,T3/T4,生理平衡,HO,I,I,O,I,I,CH,2,CH,CO,NH,HO,I,I,O,I,I,CH,2,CH,COO,NH,2,Na,+,H,2,O,人体自身激素,分子结构,(T,4,),L,-T,4,分子结构,14.Piantanida E, et al. Current Cancer Therapy Reviews, 2009, 5, 296-302.,L-T,4,与内源性,T,4,结构几乎一致,41,DTC,术后,TSH,抑制治疗首选,L-T,4,口服制剂,L-T,4,口服制剂,与内源性,T,4,结构几乎完全一致,干甲状腺片,甲状腺激素和,T,3,/T,4,比例不稳定，会导致,TSH,波动,42,L-T,4,剂量,根据,TSH,抑制目标调整,双风险分层,TSH,抑制目标,L-T,4,目标,剂量,TSH,抑制治疗的,L-T,4,剂量需根据,TSH,抑制目标调整，存在个体差异。,推荐,2-27,推荐级别：,A,43,L-T,4,起始剂量,*甲状腺已完全清除者,L-T,4,的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，,L-T,4,应当清晨空腹顿服。,推荐,2-28,推荐级别：,B,患者,L-T,4,起始剂量,年轻患者,1.5,2.5,g/kg/d,*,50,岁以上患者,无冠心病及其倾向者,50g/d,*,有冠心病或其他高危因素,12.5,25g/d,*,44,L-T,4,剂量调整,起始剂量,TSH,检测,剂量调整,目标剂量,45,L-T,4,剂量调整 每,4,周检测血清,TSH,L-T,4,剂量调整期间，每,4,周左右测定血清,TSH,。,推荐,2-29,推荐级别：,A,起始剂量,4,周,8,周,未达标,调整剂量,TSH,达标,1,年内,TSH,2,年内,5,年内,1,次,/2-3,个月,1,次,/3-6,个月,1,次,/6-12,个月,46,药物或食物,间隔时间,维生素、补品,1,小时,含铁、含钙,2,小时,豆类、奶类,4,小时,消胆胺、降脂树脂,12,小时,L-T,4,给药方法,早餐前空腹顿服,47,初治期,TSH,抑制治疗小结,治疗时机：,DTC,患者术后应,及时,给予,TSH,抑制治疗。,治疗目标：,DTC,复发风险高中危者,TSH,0.1mU/L,。, DTC,复发风险低危者,TSH 0.1,1mU/L,。,应将,TSH,抑制至最大可耐受程度。,药物选择：,DTC,术后,TSH,抑制治疗首选,L-T,4,口服制剂。,给药剂量：,L-T,4,剂量需根据,TSH,抑制目标调整。,L-T,4,剂量调整期间，每,4,周左右测定血清,TSH,。,48,随访期治疗,持续时间,治疗目标,49,DTC,初治后,10,年内复发率最高,6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.,1528,例,DTC,患者，初治后,40,年内复发率约为,35%,，其中,2/3,发生在初治后,10,年内。,50,术后,TSH,抑制治疗应持续,5,10,年,DTC,手术,术后,5,年,术后,10,年,TSH,抑制治疗,长期随访,TSH,达标情况,心血管系统,骨骼系统,51,高危,DTC,患者,TSH,值测不到时，疾病进展率显著降低,15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998, 8(9):737-44.,1987,年至,1995,年登记的,DTC,患者，乳头状癌患者,617,名，滤泡状癌患者,66,名；中位随访时间,4.5,年。,III,、,IV,期乳头状癌患者生命表分析。,P,=0.03,随访天数,无疾病进展率（,%,）,52,低危,DTC,患者,TSH,抑制程度对疾病进展无显著影响,1987,年至,1995,年登记的,DTC,患者，乳头状癌患者,617,名，滤泡状癌患者,66,名；中位随访时间,4.5,年。,、,期乳头状癌患者生命表分析。,随访天数,无疾病进展率（,%,）,15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998, 8(9):737-44.,53,低危,DTC,患者,TSH,0.01U/ml,时，生存获益并未显著增加,单中心、公开、随机对照试验：将,DTC,患者分为,A,组,TSH,0.01,U/ml,（,n=218,）和,B,组,TSH0.4,5.0,U/ml,（,n=215,），再根据,AMES,将每组患者分为高危组和低危组。,结果显示：低危,DTC,患者,TSH,0.01U/ml,时，无病生存率并未显著升高。,16.Sugitani I, et al.,J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95: 45764583,.,首次术后时间（年）,无病生存率（,%,）,HR=0.91,（,95%CI=0.45,1.84,）,54,1.Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.,13.Furio Pacini, et al. European Journal of Endocrinology, 2006,154:787803.,欧美指南随访期,TSH,抑制治疗目标,危险分层,2009 ATA,指南推荐,2006 ETA,指南推荐,高中危,肿瘤持续,存在,TSH0.1mU/L,TSH0.1mU/L,无肿瘤,TSH 0.1,0.5 mU/L,TSH0.1mU/L,低危,TSH,正常下限水平,TSH,正常下限水平,55,中国指南：随访期,TSH,抑制治疗目标,TSH,抑制治疗的副作用风险为高中危者，应将,TSH,抑制至接近达标的最大可耐受程度,TSH,抑制治疗需,持续,5,10,年,5,10,年,后无病生存，可仅进行甲状腺激素替代治疗（生理剂量，,TSH,在正常范围）,双风险分层,DTC,复发风险,高中危,低危,TSH,抑制治疗副作用风险,高中危,0.1,0.5mU/L,1.0,2.0mU/L,低危,0.1mU/L,0.5,2.0mU/L,56,随访期,TSH,抑制治疗小结,术后,TSH,抑制治疗应持续,5,10,年。,随访期，,DTC,复发风险高中危患者应尽可能将,TSH,长期控制在,0.1mU/L,水平。,随访期，,DTC,复发风险低危患者,TSH,控制在,0.5,2.0mU/L,。,应动态评估,TSH,抑制治疗副作用风险。,57,背景,TSH,抑制治疗的证据,TSH,抑制治疗,TSH,抑制治疗随访,主要内容,58,TSH,抑制治疗随访的临床意义,动态观察,TSH,达标情况,患者危险分层,及时,调整,L-T,4,剂量,监控,TSH,抑制治疗副作用,及时,预防和治疗,59,TSH,抑制治疗的随访内容,TSH,达标情况,1,骨骼系统,2,心血管系统,3,60,TSH,达标情况监测,TSH,治疗阶段,血清,TSH,随访频率,开始治疗,达标期,1,次,/4,周,达标后,1,年内,1,次,/2,3,个月,达标后,2,年内,1,次,/3,6,个月,达标后,5,年内,1,次,/6,12,个月,61,TSH,抑制治疗对骨骼系统的影响,TSH,长期抑制,骨骼系统,骨质疏松症,骨折,62,血清钙,/,磷,骨转换生化标志物,24,小时尿钙,/,磷,BMD,测定,对需要将,TSH,抑制到低于,TSH,正常参考范围下限的,DTC,患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。,TSH,抑制治疗骨骼系统随访,骨矿化状态,推荐,2-30,推荐级别：,C,治疗前评估,定期监测,63,绝经后女性,DTC,者在,TSH,抑制治疗期间应接受,OP,初级预防；达到,OP,诊断标准者，启动正规抗,OP,治疗。,TSH,抑制治疗期间骨骼系统副作用可防可治,OP,初级预防,确保钙摄入：,1000mg/d,补充维生素,D,：,400,800U,（,10,20g,）,/d,抗,OP,治疗,维生素,D,：,800,1200U,（,20,30g,）,/d,联合用药：酌情选择双磷酸盐类、降钙素类、雌激素类、甲状旁腺素、选择性雌激素受体调节剂类等,推荐,2-31,推荐级别：,B,64,TSH,长期抑制,心血管系统,加重心脏负荷和心肌缺血,引发或加重心律紊乱，引起静息心动过速,心肌重量增加,平均动脉压增大等,TSH,抑制治疗的心血管系统影响,65,对需要将,TSH,抑制到低于,TSH,正常参考范围下限的,DTC,患者，评估治疗前基础心脏情况并定期监测。,TSH,抑制治疗心血管系统随访,推荐,2-32,推荐级别：,C,心电图,血压,动态心电图,超声心动图,颈动脉内膜中层厚度,必要时,血糖,血脂,定期监测,66,受体阻滞剂可显著改善,TSH,抑制治疗患者心血管症状,P,0.005,P,0.005,P,0.008,P,=0.007,17.Gullu S, et al. European Journal of Endocrinology, 2004, 150: 655-661.,评估,12,名行,TSH,抑制治疗,2,年以上患者服用,受体阻滞剂前后，心率、血压和剂量运动时间的差异，结果显示：,受体阻滞剂可显著改善,TSH,抑制治疗患者心血管症状,67,心血管系统副作用可以预防,患者情况,TSH,0.1mU/L,TSH0.1,0.5mU/L,65,岁,治疗,考虑治疗,65,岁，有心脏病,治疗,治疗,65,岁，有心血管系统危险因素,治疗,考虑治疗,65,岁，有甲亢症状,治疗,治疗,TSH,抑制治疗期间，可选择性应用,受体阻滞剂预防心血管系统副作用。,推荐,2-33,推荐级别：,C,DTC,患者,TSH,抑制治疗期间,受体阻滞剂的治疗指征,68,TSH,抑制治疗随访小结,TSH,抑制治疗期间定期测定,TSH,，以确定,TSH,维持于目标范围。,对需要将,TSH,抑制到低于,TSH,正常参考范围下限的,DTC,患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。,对需要将,TSH,抑制到低于,TSH,正常参考范围下限的,DTC,患者，评估治疗前基础心脏情况并定期监测。,69,总结,DTC,患者术后应及时给予,TSH,抑制治疗。,高危患者,TSH,值应长期控制在,0.1mU/L,。,TSH,抑制治疗应持续,5,10,年,。,重视,TSH,抑制治疗的随访,。,70,谢谢！,