GVHD的防治

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性移植物抗宿主病的防治,2013,年,9,月,急性,GVHD,的防治,一般概念及发病机制,影响因素,诊断与鉴别诊断,预防,一线治疗及疗效判定,二线治疗,HLA,配型与急性,GVHD,的发生,0,20,40,60,80,100,%,Grades 2-4 GVHD,HLA-identical related,1-,Ag-mismatchedrelated,2/3-,Ag-mismatchedrelated,HLA-matchedunrelated,1-,Ag-mismatchedunrelated,Adapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997,Causes of Death after Transplants performed in2008-2009,（,CIBMTR,）,Unrelated Donor,Infection (16%),Other (29%),OrganFailure (6%),Primary Disease,(33%),New Malignancy (1%),GVHD (15%),SUM-WW11_17.ppt,HLA-identical Sibling,Infection (12%),Other (21%),Primary Disease (47%),GVHD (14%),Organ Failure (4%),New Malignancy (1%),GVHD,发生的条件,移植物必须含有免疫活性细胞,受者必须表达供者没有的组织相容性抗原,(,主要或次要,),受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应,（,Billingham,，,1966,）,GVHD,的遗传学基础,主要组织相容性抗原（,MHC,）,次要组织相容性抗原 （,MiHA,）,其它非,HLA,基因,KIR,遗传多态性,细胞因子基因多态性,GVHD,病理生理学的,三个动因,GVHD,是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的“异物”作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应,在,Allo-HSCT,中，供者淋巴细胞被输入一个已有严重损害的宿主体内。基础疾病、移植前感染、预处理，均使内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变,GVHD,的靶器官皮肤、肠道和肝脏（肺、骨髓、,）均广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中，这些物质可触发并放大局部炎症,急性,GVHD,病理生理学：,三个阶段,细胞因子网络失调学说,组织损伤 宿主细胞分泌炎性因子,抗原递呈 供者,T,细胞激活、增殖、分泌,“,细胞因子风暴,”,效应阶段 急性,GVHD,靶器官和组织损害,Pathophysiology of acute graft-versus-host disease,主要靶器官,经典靶器官,皮肤,肝脏,肠道,其他靶器官？,肺,骨髓,HSC, HPC?,Cytokines?,Niche?,Osteoblasts,vascular endothelial precucers,Other,Bone Marrow aGVHD,Shono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411,Suppression of Hematopoiesis,Cytopenia,Delayed Immune recovery,Anemia,Sever infection,Bleeding,Complications,GVHD Targets: Bone marrow?,重度,aGVHD,患者多出现一系、两系甚至全血细胞减少，对造血刺激因子治疗反应欠佳，治疗上依赖成分输血。,aGVHD,是造血功能低下的主要危险因素，血小板减少是影响预后的因素之一。,aGVHD,合并造血抑制者预后差,No GVHD,GVHD,Bicytopenia,Pancytopenia,Cytopenia,(one lineage),11.25%,32.43%,39.28%,68.93%,35.62%,Non Relapse Mortality %,GVHD,Cytopenia,(one lineage),Bicytopenia,Pancytopenia,Incidence %,36.5%,27%,11.2%,Leukocytes,Platelets,Non Relapse Mortality %,15.3%,42.6%,15,The role of donor derived CD4,+,and CD8,+,cells in the development of cGVHD,cGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent,HD donor CD4,+,cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8,+,T cells are more potent in induction of cGVHD,Donor CD8,+,cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus,de novo-generated donor-derived CD4,+,T cells but not CD8,+,T cells can mediate thymic damage and cGVHD development,Damage to mTECs by donor CD8,+,T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCT,Wu Tao, et al. JI 2013,急性,GVHD,的危险因素,供者方面因素受者方面因素,供者方面因素,HLA,相合的程度,（亲缘,/,无关）：主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性,GVHD,的发生率越高。,性别不同,（女性男性）：,H-y,抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重,GVHD,的主要原因。,有妊娠,(,流产,),史或输血,的女供男性，急性,GVHD,发生率较高，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。,干细胞来源：,急性,GVHD,发生程度从强至弱：,外周血移植骨髓移植脐血移植。,受者方面因素,年龄因素：,受者年龄,(,包括供者年龄,),越大，,GVHD,的发生率增加,感染因素：,感染可触发,GVHD,，细菌和疱疹类病毒,(,尤其是,CMV),抗原和,HLA,可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表达,HLA,抗原,输血因素：,受者移植前反复多次输血，急性,GVHD,风险增加,预处理方案：,增强预处理的强度,(,特别是,TBI),，急性,GVHD,发生率增高,GVHD,的预防：,预防方案、药物种类及用药剂量均对,GVHD,有影响,预防,GVHD,清髓性预处理,标准预防,: CsA +,短程,MTX,他克莫司,+ MTX,与其等效,ATG,可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关供者移植的,cGVHD,发生率、提高,QOL,EBMTELN recommendations,，,2013,预防,GVHDRIC,标准预防方案为,CsA,和,MMF,。,ATG,可减少,无关供者移植,后,cGVHD,、提高,QOL,。故可列入其预防方案，剂量和用法同清髓性预处理,CsA,：可予静注或口服，剂量与清髓性移植相同。口服剂量为,12mg/kg/day,，,1d,开始，分,2,次, 1/12h,。其余与清髓移植相同。,MMF,：剂量为,30mg/kg/d,，分两次口服，,+1d,起，剂量据毒性调整。同胞移植应用,1,月，无关的或不匹配供体移植应用,3,个月。难治复发者可提早减量停药。,EBMTELN recommendations,，,2013,22,预防,GVHD,的免疫抑制药物,APC,T naive,Ag,IL-1, TNF,Apoptosis,Ag processing/presentation,Thalidomide, Chloroquine,Tresperimus,T-cell receptor,ATG, OKT3,，,Visilizumab,（抗,CD3,）,Co-stimulation,ATG,CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L,Early activation,Cyclosporine, Tacrolimus,Late activation,Sirolimus, Leflunomide,IL-2 receptor,Daclizumab, Basiliximab,Cell cycle,Methotrexate, Mycophenolate,Cytokines,Methotrexate, Mycophenolate,anti-TNF,Apoptosis,ATG,Campath-1（anti-CD52,）,IL-2r,IL-2,Infliximab,体外或体内,T,细胞去除（,TCD,）,体外,TCD,：,成熟的,T,淋巴细胞在急性,GVHD,的发生中起重要作用，采用不同的方法去除,T,细胞后能有效地预防,GVHD,，但要注意在降低了,GVHD,的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。,体内,TCD,：,使用,ATG,或抗,CD25,单克隆抗体，通常用于无关供体移植或,HLA,单倍体相合移植,GVHD,的预防。但要注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。,诊断与预后标志物,1,、,IL2R,、,TNFR1,、,HGF,、,IL8,2,、弹力素（,Elafin,），一种有抗菌作用的蛋白酶，可以作为皮肤,GVHD,的血浆标志物,3,、再生胰岛衍生蛋白,3(REG3),，小肠内一种抗细菌蛋白，可作为肠道,GVHD,的标志物，可鉴别感染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。,Andrew C.Harris,. British J of Haematology.,160, 288302 (2013),Plasma protein,急性,GVHD,临床表现,发生率：约,40%,（,10%-80%,）,发生时间：通常在移植后,100,天内,发生主要靶器官：皮肤（,81%,）、肝脏（,54%,） 、胃肠道（,50%,）,其他表现：发热和造血功能不良等,累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏,皮肤,GVHD(,斑丘疹,),：最常见和最早发生,HLA,相合同胞移植发生中位天数,20,天,肠道,GVHD,（腹泻）：往往出现在皮肤,GVHD,之后，常在,1,个月之内发生,肝脏,GVHD,（黄疸）：出现相对较晚，,常在移植后,30-40,天之后出现,主要靶器官表现,主要靶器官,aGVHD,的分期,分期,皮 肤,肝脏,肠道,斑丘疹体表面积,25%,胆红素：,34,50mol/L,腹泻量,500 ml/,日,斑丘疹体表面积,50%,胆红素：,51,102mol/L,腹泻量,1000 ml/,日,全身广泛红斑丘疹体表面积,50%,胆红素：,103,255mol/L,腹泻量,1500 ml/,日,全身广泛红斑丘疹伴,水疱或皮肤剥脱,胆红素：,255,mol/L,大量腹泻,伴腹痛，肠梗阻,五、急性,GVHD,诊断及分度,分度,皮肤,肠道,肝脏,生活能力,(,轻度,),-,0,0,正常,(,中度,),-,轻度降低,(,重度,),-,-,-,明显降低,(,极重度,),-,-,-,极度降低,急性,GVHD,的鉴别诊断,药物副作用,感染性疾病,急性,GVHD,的治疗,急性,GVHD,的治疗指征,:,常定为,度,GVHD,，但需全面考虑病情；通常认为当皮疹面积,50%,，或有肝脏、胃肠损害持续,48,小时或在,24h,内迅速进展，就应开始,GVHD,治疗。,甲基强的松龙,(MP):,MP,是治疗急性,GVHD,的常用药物，治疗剂量从,1mg-20mg(kg,d),均有使用，临床多采用,2mg(kg,d),剂量并分次,(1,次,/6h-12h),给予；通常与,CsA,联用。,一线治疗,MP 2mg/kg/d,与,MP 10mg/kg/d,治疗,aGVHD,，两者实际生存率无明显差异,一线治疗,MP,如何减药,H. Joachim Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226,治疗有反应：,5,天后剂量减半至,1mg/kg,；,1mg/kg,之后减药：,10-30,天减半,治疗无反应：,二线治疗,一线治疗,激素如何减量,用多长时间可以完成减量？,一项研究：,30,例,aGVHD,经强的松,60mg/m2,治疗,14,天，随机分配到“短”或“长”周期减量组,短者用,86,天完成减量，强的松总量,2,275 mg/m2,长者用,147,天完成减量 ，总剂量为,6300 mg/m2,二组,GVHD,缓解的中位时间分为,42,天和,30,天（,P0.01),二组在减量中,GVHD,加重比率、,cGVHD,、感染和非感染性激素相关并发症、前,6,个月住院天数及,6,个月生存率均相似,ASBMT recommendations,，,2012,一线治疗,激素如何减量,激素减量的最佳速率尚未确定,减量过快,aGVHD,症状可能加重或复发,减量过慢可能增加激素相关毒副作用,在一个近,3,倍范围的总激素剂量并未影响结果,减量应在,GVHD,表现明显改善后尽快开始,最初减量速率推荐为每,3,到,5,天减量,0.2 mg/kg/day,当强的松剂量已减到,20-30 mg/day,后，减量应放缓,最佳的减量策略有待于,aGVHD,的多中心临床试验，目前正在进行,BMT CTN,0302,和,0802,ASBMT recommendations,，,2012,一线治疗,合并用药,甲强龙或强的松单独使用，仍然是,aGVHD,标准的一线治疗,激素结合其他免疫抑制剂的应用，生存和疗效数据均不支持需要合并用药,多药联合治疗应限于精心设计的,II,期或,III,期研究,目前缺乏可靠的预后因素，无法准确地识别高风险的需要合并用药的,aGVHD,病人,ASBMT recommendations,，,2012,二线治疗,一线治疗失败定义：,激素治疗,3d,后,GVHD,仍进展；,7d,后临床症状无改善；,14d,治疗后仅见部分反应。,疗效评估,皮肤病变：,好转：皮疹面积减少,25%,进展：皮疹面积增加,25%,肝脏病变,好转：血清胆红素基线值,2-4 mg/dl，,降到, 2 mg/dl;,基线值,8 mg/dl，,降低,25%,进展：血清胆红素基线值,8 mg/dl,者,增加,2 mg/dl;,胆红素基线值,8 mg/dl,者,增加,25%;,肠道病变,好转：腹泻消失，或三日平均腹泻量减少,500,毫升，有痉挛和出血者消失；腹泻量,500,毫升者，痉挛和出血改善即认为是好转，但腹泻量,500,毫升者，如果腹泻体积不变，不算好转,进展：三日平均腹泻量增加,500,毫升以上，或出现新的痉挛或出血,应注意排除混入的尿量；血小板计数和进食或止泻药物的应用可能影响出血、腹泻量,二线治疗,抗,CD25,单抗,:,及时应用可阻断级联免疫反应，减轻或控制急性,GVHD,的发展。患者在,GVHD,预防方案中未使用者可考虑加用。,赛尼哌,：剂量为,1mg/kg,静脉滴注,在第,1,、,4,、,8,、,15,、,22,天给药。,舒莱,：剂量为,20mg/d,第,1,、,4,天给药，随后每周,1,次，可连用,4-5,次。,Rao K.,J. Pediatr. Hematol. Oncol.,31(6), 456461 (2009) Rager A.,Bone Marrow Transplant.,46(3), 430435 (2011),支持治疗,胃肠道休息，肠外高营养、补充肠道丢失的液体、血制品应用、适当止痛、处理腹泻、消化道出血、肝功能损害、维持水电解质平衡等。,感染是激素耐药,GVHD,患者死亡的主要原因，真菌及病毒感染尤为重要，因此在治疗过程中需要加强感染的监测和预防，强调先发治疗。,谢谢！,