恶性肿瘤化学治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,恶性肿瘤化学治疗,课程内容,肿瘤内科、肿瘤化疗发展史,化疗在综合治疗中的作用及水平,抗肿瘤药物分类、作用机制及毒性,化疗方式及临床应用,化疗方案组成原则,分子靶向治疗应用及存在的问题,肿瘤治疗手段,外科,放疗,化疗,靶向治疗,外科和放疗可以作为局限性癌症的根治性治疗,一旦肿瘤复发转移,外科,和,放疗,常难以控制。,与,外科,、,放疗,不同，,化疗为全身性的治疗手段，,对于全身性癌症和临床及亚临床转移性癌症或局部晚期癌症常为唯一可选择的有效治疗手段。,随着抗癌新药的不断问世，化疗在癌症治疗中起到越来越大的作用。,我国癌症发病率和死亡率不断上升,最新数据表明，我国,现有,癌症患者,310,万，每年,新发,现病例,220,万，因癌症死亡,160,万。,近,20,年，我国癌症死亡率上升了,29.42%,，死亡占城乡居民总死亡构成比的,24%,居死因首位。,防、治肿瘤刻不容缓,恶性肿瘤是危害人民健康的主要疾病,科学有效地的防、治肿瘤是当务之急,现代肿瘤化疗的开端从芥子气开始,“,瘤,”,最早文字记载在殷嘘出土的甲骨文,三千年前,黄帝内经记载，用,“,雄黄,”“,轻粉,”,治疗,“,岩,”,类疾病,1942,年耶鲁大学科学家发现氮芥对小鼠淋巴瘤有效并在病人身上得到证实。二战其间运芥子气的船爆炸受难船员骨髓受抑制，故有人用于白血病的治疗研究。这是最早发现的抗肿瘤药，,标志现代肿瘤化疗的开端,MTX-1949,年发现，,50,年代中期发现对绒癌有效；接着,5-FU,、,6-MP,、,CTX,先后被发现，是化疗发展的,第二里程碑,自,50,年代中期，美国（,NCI,）负责协调大规模抗肿瘤药筛选工作，并与其他国家合作。欧洲肿瘤治疗协作组织（,EORTC,）成立，自,70,年代开始抗肿瘤药筛选研究，筛选出了广谱抗肿瘤药物,DDP,、,ADM,等等，化疗发展的,第三里程碑,90,年代紫杉类等新药问世极大提高实体瘤疗效使化疗受到极大关注，肿瘤防治日新月异,分子靶向治疗药,-,二十一世纪治疗方向,HN2,治疗淋巴瘤,MTX,治疗急性淋巴细胞性白血病,四十年代,五六十年代,七十年代,八九十年代,21,世纪,5-FU,、,CTX,MTX,治疗绒癌,ADM,、,DDP,蒽环类、紫杉类、吉西他滨,耐药,分子靶向治疗,揭开序幕,得到发展,根治为目的,进一步提高疗效,蓬勃发展,我国自主研发的化疗药物：放线菌素,D,、平阳霉素、博莱霉素、羟基喜树碱,肿瘤化疗史,现代化学治疗,从二战芥子气的发现至今，抗肿瘤药物的品种迅速增加，至今可供临床使用的已经快接近百种，同时在肿瘤细胞生物学和细胞动力学理论的指导下，联合化疗得到了广泛的应用。化疗也由原来的姑息性向根治性过度，治愈率大幅度提高，在肿瘤综合中的作用也越来越大。,我国肿瘤事业发展历程,50,年代,临床起步,60,年代,基础与临床并进,70,年代,进行现场临床基础三结合的研究，,开展了病因研究，在食管癌肝癌鼻咽癌研究具有中国特色。,80,年代之后,全方位研究,并逐渐与国际接轨，包括新药研究，生物治疗研究等,二十一世纪与广泛与国际接轨，提倡循证医学和个体化治疗,我国自行研制生产的化疗药和辅助药,50,年代：放线菌素,k,、氮甲、硝卡芥等几种烷化剂,60,年代以后：放线菌素,D,、平阳霉素、博安霉素、羟基喜树碱、喜树碱、榄香烯乳、康莱特、猪苓多糖、黄芪多糖、人参皂甙、人参皂甙,R3,、内皮抑素（恩度）、鸦胆子乳、贞芪扶正等。,维,A,甲酸制剂和三氧化二砷治疗白血病是我国创举，并得到国际上承认和广泛应用。,肿瘤内科,(medical oncology),建立和发展,肿瘤内科是从内科中分支出来的,基于抗癌药物研究理论的发展,基于抗癌新药的不断出现,基于临床试验的不断规范化、国际化,基于化疗疗效的不断提高,基于化疗在综合治疗中的地位得到其他学科的肯定,肿瘤内科专科培训和准入制度,1972,年美国首次进行了肿瘤内科专科考试及发给专科证书，是世界最早实施专科准入制度的国家,1977,年美国内科学会制定了肿瘤内科培训指南,1987,年美国国家癌症研究所出版了培训肿瘤内科医师专门手册,1989,年欧洲肿瘤内科学会,(ESMO),首次专科证书考试,中国香港,肿瘤专科医师执照,中国的肿瘤科医师只有放疗医师是有上岗证的,中国专科培训,-,肿瘤内科未来也应持证上岗,肿瘤内科专科培训和准入制度,形成肿瘤专科医师,“,术有专攻,”,，防止包治百病，减少过度治疗或治疗不足。,是维护肿瘤患者权益的基本保障，可以对患者病情作出正确的判断和实施合理的、规范的综合治疗。,减少医疗纠纷的发生,目前内科治疗水平,内科根治肿瘤：（治愈率超过,50%,）,淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒癌、部分儿童肿瘤和白血病等,术后辅助治疗能提高治愈的肿瘤：,乳腺癌、大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌,和骨及软组织肿瘤等,内科治疗能明显延长生存期的肿瘤：,小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、,卵巢癌和头颈部癌等,内科治疗有一定疗效，但尚未证明能延长生存期的肿瘤：,肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等,回顾肿瘤内科治疗大肠癌的历程和进步,大肠癌是通过合理的综合治疗如（手术前后辅助治疗），能提高治愈率的一种肿瘤，随着化疗新药的发展，晚期大肠癌的生存时间已经得到了显著的延长。,新发病数,死亡数,Stomach - 934,000,Liver - 626,000,Stomach - 700,000,Liver - 598,000,Colon & rectum 529,000,Breast 411,000,Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005,全球,(2002):,大肠癌发病率位居第,3,位,死亡率第,4,位,男女性都包括在内,中国,总体上大肠癌发病率和死亡均位居第,5,位,女性发病率和死亡率均位居第,6,位,男性发病率和死亡率均位居第,5,位,中国大肠癌的流行病学概况,全国,城市居民,恶性肿瘤前,5,位死因顺序为：,肺癌、肝癌、胃癌、,结直肠癌,、食管癌。,Epidemiology-China,卫生部信息统计中心,2001,年资料,:,大肠癌内科治疗的演变,以,5-FU,为主单药,RR1015%MST,10M,联合化疗，疗效并未提高,5-FU,由推注改为持续点滴与,CF,联合,(,生化调节,) RR2030%, QOL,新药不断出现,5-FU,衍生物,L-OHP,CPT-11,靶向治疗,5060,年代,7080,年代,90,年代,90,年代后,与最佳支持治疗(,BSC,),相比,延长生存,(,至少,6,个月,),提高,生活质量(,QOL,),早期治疗,对患者有利,延缓,肿瘤相关症状,的发生,症状改善:,PR,的病人可改善,90%,;,SD,的病人可改善,65%,似乎有利于老年病人,(,适合化疗的老年病人,),提高,局部治疗,的可能性,(,手术, 射频,.),晚期大肠癌化疗的作用,大肠癌有效的药物和常用方案,氟尿嘧啶类,5FU,FDUR,希罗达,新的化疗药物,奥沙利铂,伊立替康,培美曲塞,(a,limta),Tomudex,分子靶向药物,cetuximab,C225,bevacizumab, avastin,Panitumumab,Erlotinib,传统的联合方案,5FU+LV(Mayo Clinic, De Gramont, AIO, Rosewell Park),DDP+5FU/LV,含新药的方案,CPT-11+5FU/LV (IFL, FOLFIRI),L-OHP +5FU/LV ( FOLFOX,系列,),CPT-11,或,L-OHP+,希罗达,引入分子靶向药物,CPT-11/FOLFOX4+C225,IFL/FOLFOX4+avastin,大肠癌单药化疗疗效,药物,例数,CR+PR,（,%,）,5-FU bolus,339,11,5-FU CI,147,22,希罗达,96,18,CPT-11,178,18,L-OHP,37,27,Tomudex,176,26,培美曲塞,(alimta),46,15.4%,C225(,二线,),111,11,Panitumumab,463,8,FDA,批准用于治疗转移性结肠癌的靶向药物,药物,作用靶点,特点,地 位,批准时间,Cetuximab (C225),单药或联合,Irinotecan,EGFR,单克隆抗体,二线,2004.2.13,Bevacizumab (avastin),(,联合,IFL, FOLFIRI,FOLFOX, FU/LV),VEGF,单克隆抗体,一线,2004.2.26,Panitumumab,单药,EGFR,单克隆抗体,(,完全人原化,),二线或以上,2006.9.27,总结：晚期大肠癌治疗进展,(OS from 6 to 24 months),Van Cutsem/Hoff,JCO,2000,Doulliard,Lancet,2000,Saltz,NEJM,2000,Douillard Lancet 2000,Saltz NEJM 2000,Goldberg JCO 2004,Hurwitz NEJM 2004,Hurwitz NEJM 2004,Douillard Lancet 2000,Tournigand JCO 2004,Months,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,14,15,12,13,16,17,18,19,20,22,21,23,24,25,26,Median overall survival,(months),Supportive Care,5-FU bolus,5-FU infusion,Irinotecan/5-FU bolus,Irinotecan/5-FU infusion,Oxaliplatin + 5-FU infusion,Irinotecan/5-FU inf. followed by oxaliplatin/inf. 5-FU,Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab followed by oxaliplatin,Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab,Next Step: FOLFIRI Bev or Cetux,6,肺癌,NSCLC staging and prognosis,staging,Percentage,（,%,）,5-year survival,（%）,Mountain,Wu Yilong,A,B,10,20,15,15,40,60,30-50,15-30,3-6,1,55.9,33.5,14.7,5.5,1.7,NSCLC治疗模式,晚期NSCLC化疗,NSCLC,有效的药物,NSCLC一线方案的改变历程,B,/,期,NSCLC,目前治疗水平,总缓解率：,20%,50%,中位生存：,8,10,个月,1,年生存：,30,35%,2,年生存：,10,15%(21%),症状改善：,66-78%,林英城,NON-SMALL CELL LUNG CANCER- Survival: Supportive Care and Chemotherapy 1991- 2001,(N = 10,995 / 9361) -,Reference: Proc ASCO 2002: Raftopoulos, Bria, Gralla, Eid,肿瘤化疗在综合治疗中的优势,全身性治疗手段可有效控制亚临床病灶,术前化疗降低分期提高手术切除率,术后化疗减少复发转移的机会,晚期病人可改善生活质量延长生存,肿瘤化疗,用化学药物治疗肿瘤，以达到治愈、好转或延长生存和提高生存质量的方法。,细胞增殖周期,4,个时相,S,期：,DNA,合成期，,DNA,含量增加,1,倍,G,2,期：以,S,期合成的,DNA,为模板转录合成,RNA,，再翻译合成蛋白质,M,期：有丝分裂期，生成两个含有全部遗,传信息的子细胞,G,1,期：子细胞合成,RNA,和蛋白质，继续长 大为,S,期合成,DNA,作准备,肿瘤细胞周期动力学,肿瘤的生长取决于细胞增殖周期中细胞的不断分裂。其余为静止期（,Go,期）不增殖细胞和分化衰老、无增殖能力的细胞。,反应细胞增殖能力主要有二个指标：,倍增时间,增殖比率,肿瘤细胞倍增过程,1,个体细胞恶变,30,次倍增形成,1CM,肿瘤,(,含,10,的,9,次方细胞数,),再经,10,次倍增形成,1KG,重肿瘤（含,10,的,12,次方细胞数）,倍增时间,(Doubling Time,，,DT),即肿瘤体积增大,1,倍所需要的时间,肿瘤细胞增殖周期与倍增时间在肿瘤早期几乎相等，随着肿瘤增大,两者均有延长，以后者为著，甚至倍增时间超过细胞增殖周期数十倍。,增殖细胞群和非增殖细胞群,增殖细胞群：连续分裂的细胞,-,既处于分裂增殖状态的细胞如：胚胎早期细胞、消化道粘膜上皮细胞、生殖细胞等等,非增殖细胞群：休眠细胞（,G0,）暂时脱离细胞周期不分裂增殖；终端分化细胞（又称不分裂细胞）丧失了增殖能力停留在,G1,直到衰老死亡。,增殖比率（活跃增殖细胞,/,总体细胞数）,=,增殖细胞,/,增殖细胞,+G,0,+C, ( 0.5, 0.71 ),对化疗敏感,( 20%,药物分别作用于细胞增殖周期中不同的时相,各药物的毒性不重叠,给药顺序应符合细胞增殖动力学原理，以达到杀灭更多癌细胞，而给正常细胞恢复的机会,临床如何选用化疗方案,充分了解患者情况：明确病理诊断、明确分期（,staging,）、了解病人一般状况（,KPS,评分、,ZPS,）,确定治疗目标：根治性？姑息性？等等,既往治疗史；初治？复治？,治疗性质；是否纳入临床试验？,个体化（不同患者、区别对待、）,循证医学,化疗适应症的选择,化疗敏感肿瘤，有组织或细胞确诊依据,不敏感肿瘤局部用药可提高疗效,实体瘤术后、放疗后复发远处转移者,癌性积液,-,腔内化疗,姑息治疗,-,减轻症状,病人或家属的知情同意,化疗禁忌症,一般情况差、恶液质、年老体弱者,造血功能极度低下、骨髓转移,肝肾功能严重异常,严重心血管、肺功能障碍，肾上腺皮质功能不全,多程化疗、大面积放疗后,严重感染、严重并发症,化疗并发症及防治,感染,出血,穿孔,肿瘤溶解综合症,化疗药给药方法,口服,肌肉注射,静脉注射,腔内注射,动脉插管,肿瘤内注射,局部外敷,化疗注意事项,停药指征、减量方法,制定化疗方案及治疗评价和更换方案原则,确定观察指标、近期疗效评价方法,采取预防药物毒性措施,监测血象变化,随访评价远期疗效、巩固治疗,化疗近期疗效评定标准,WHO,标准,:,双径测量方法,RICEST,标准,:,单径测量方法,反应,WHO,RECIST,CR,肿瘤以面积来测量四星期后确认，肿瘤完全消失，没有病灶数的限制。,肿瘤以,(,总,),长度来测量,肿瘤完全消失四星期后也确认，每个器官最多,5,个病灶，最多不超过,10,个病变部位。,PR,肿瘤面积和减少,50%,或以上,肿瘤最大径和减少,30%,SD,不是,PR,也不是,PD,不是,PR,也不是,PD,PD,肿瘤面积和增加,25%,或出现新病灶,肿瘤最大径和增加,20%,或出现新病灶,WHO,：,World Health Organization,RECIST,：,Response Evaluation Criteria In Solid Tumor,WHO,或,RECIST,对疗效的定义比较,生活质量（,quality of life,）评定,食欲,精神,睡眠,疲乏,疼痛,家庭理解和配合,同事理解和配合,自身对癌症的认识,对治疗的态度,日常生活,治疗副作用,面部表情,小结（一）,化疗是全身性的治疗手段，有适应症和禁忌症,G0,细胞是肿瘤复发的根源,所有细胞毒性化疗药物杀灭肿瘤细胞遵循一级动力学的原则,细胞周期非特异性药物杀伤力较强，对,G0,期细胞也有杀伤作用,细胞周期特异性药物对增殖活跃、,GF,高的肿瘤疗效较好,小结（一）,根据不同治疗目的给予不同方式的化疗,化疗方案组成应该按照疗效相加、毒性不相加的原则,化疗药物有远期毒性和近期毒性,影响化疗效果的因素有,剂量强度,和,剂量密度,化疗疗效评价有统一的标准,靶向治疗,(Target therapy),a“Smart” bomb versus a “ Cluster” bomb,肿瘤内科新的治疗手段,分子靶向治疗,回顾肿瘤内科学,50,年来在药物研制中的发展都是集中在细胞毒性攻击性的药物。虽然继蒽环类、铂类之后又有紫杉类等问世并在各个不同癌肿发挥重要的作用，但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞和正常细胞的药物，临床应用受到诸多因素的限制。,进入,21,世纪，分子靶向治疗,(Molecular targeted therapy),在临床取得了显著疗效，已把癌症治疗推向了一个前所未有的新阶段,-,个体化治疗阶段。,分子靶向治疗之所以受到关注，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，,减少对正常细胞的毒副作用。,这种,有的放矢的治疗方法,为肿瘤治疗指明了新的方向。,肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等,。,分子靶向治疗方法,应用单克隆抗体、基因、脂质体、光动力学、同位素、反义寡核苷酸等特异性地作用于癌细胞细胞膜表皮长因子受体、信号传导通路中的特定酶位点，以及癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点，特异性地作用于癌细胞，不作用或很少作用于正常细胞，,在杀死癌细胞的同时不杀死或极少杀伤正常细胞，,同时又能极大地降低宿主毒性反应的治疗药物或治疗方法。,分子靶向治疗,像现代战争中的巡航导弹，能,自动寻敌精确定位,杀灭癌细胞，,或像现代战争中的精确钻地炸弹，,定向阻断癌细胞的增殖转移信号传导,，破坏癌细胞的代谢，,或像现代战争中的节点打击，阻止肿瘤新生血管的生成，断绝癌细胞的血液和养分供给。,生物靶向治疗的依据,基于临床因素的优势人群的筛选,基于功能基因组学和蛋白组学的个体化治疗,基于肿瘤分子生物学特点的抗癌药物的选择：选择目的分子、目的人群,今后没有靶点的抗肿瘤药物不会得到美国,FDA,的批准,靶点研究及适应症,靶向药物是针对靶点的治疗，即使是不同病理类型的肿瘤，只要存在相应靶点，均可能有效。比如抗,EGFR,的单克隆抗体，已证实在部分头颈鳞癌、结直肠癌和非小细胞肺痛中均有效，因为,EGFR,在多数上皮来源的肿瘤中均有强弱不同的表达。再例如,Bcr-Abl,醋氨酸激酶抑制剂伊马替尼，因同时具有特异性的抑制,c-Kit,激酶活性的作用，对于存在,c-Kit,基因突变所致,c-Kit,激酶异常激活的胃肠间质瘤，治疗有效率可达,80%,以上，而传统的细胞毒类药物对于这类肿瘤基本无效。,由此可见，靶向治疗已经使得祖国传统医学所说的,“,异病同治、同病异治、辨证施治,”,的理论在现代肿瘤治 疗学中成为可能，针对特异靶点的个体化治疗成为未来肿瘤内科学的发展方向。,大肠癌的靶向治疗,-,西妥昔单抗,EGFR,信号传导通路对调节肿瘤细胞生长具有关键作用, EGFR,是肿瘤治疗的重要靶点,西妥昔单抗无论单用还是与伊立替康联合治疗对大肠癌患者显示较高疗效,即使对那些既往接受,CPT-11,和,/,或,Oxa,二线及三线解救的患者,西妥昔单抗单用或与化疗方案,(CPT-11,Oxa,贝伐,CDDP,以及,RT),合用均有良好耐受性,西妥昔单抗最常见的不良反应是痤疮样皮疹,皮疹程度与疗效有关,结果显示西妥昔单抗联合化疗一线治疗能够提高晚期大肠癌的疗效,但有待于大规模试验证实,皮疹特征,部位,:,颜面部、上胸部以及后背部,很少累及肢端,表现,:,多发性滤泡或脓疱样皮损,(,痤疮样皮疹,),时间,:,大多发生在治疗的最初,3,周,性质,:,自限性过程,停止治疗逐渐消退,无疤痕后遗症,皮疹,(1),皮疹,(2),治疗,皮疹随治疗时间延长、减慢注射速度和减少剂量而减轻,保持皮肤清洁湿润,不推荐局部应用脂性药物,应用润肤剂、日光保护剂,局部或全身使用抗痤疮制剂,(,克林霉素洗液,10mg/ml Bid/,米诺四环霉素,50mg Bid PO),痤疮样皮疹分级,1,级,2,级,3,级,NCI-CTC,皮疹,无症状,皮疹,+,相关症状,皮疹,+,全身症状,延缓爱必妥治疗,-,-,+,局部治疗,+,+,全身治疗,+,+,皮疹能够预测疗效吗,?,皮疹能够预测疗效不仅局限于大肠癌,机理尚不清楚,皮疹程度和西妥昔剂量有关,对皮肤反应轻微者增加剂量能否提高疗效,?,EVEREST Trial (2007 ASCO GI),靶向治疗面临的挑战,靶向治疗作为一种新的治疗手段，使肿瘤的内科治疗有了更多的选择，越来越多的患者从中获 益，更使人类对肿瘤的认识上升到了一个新的高度，,但是靶向治疗进入临床的时间还较短暂，有很多 问题尚待解决。,首先，大多数肿瘤的发生机制复杂，其调控系统是一个复合的、多因素交叉的复杂网络，仅仅应 用针对两个靶点的药物很难达到根治肿瘤的目的，多数分子靶向药物的有效率也仅为,10%,左右。 另外，肿瘤在发生、发展的初期可能源于单一基因突变，随着肿瘤细胞的不断增殖，可能发生新的基因突变并产生耐药。,另外，靶向治疗时间短，潜在和长期的毒性还知之甚少。,展望,化疗的局限性表现在疗效和毒性两个方面，在根治性治疗中化疗多数还属于从属地位；,靶向治疗把肿瘤治疗推向了个体化治疗的时代，,缓解了疗效和毒性的矛盾，拓展了肿瘤内科的治疗领域；,希望肿瘤内科真正成为肿瘤基础研究向临床研究转化的桥梁引领临床肿瘤学的发展方向。,1.,将不同个体的肿瘤分子通路异常通过图表显示出来，利用这些信息拟定一个针对这个个体的生物靶向药物组合。,-,直接检测基因突变,-,检测通路活性的标记（蛋白质或,mRNA,）,人类肿瘤,发现治疗靶点,治疗机制研究（临床前模型）,临床验证,2.,发现治疗靶点一种新的范例,通过人类基因数据发现的治疗靶点可能比通过肿瘤模型发现的治疗靶点与人类肿瘤更具相关性。,治疗靶点的发现过程也帮助明确可能从新药治疗中获益最大的患者群体。,未来发展方向个体化治疗,“,如果不是因为不同个体间巨大的变异性，医学可能就只是一门科学而非一门艺术,”,(William Osler: The Principles and Practice of Medicine,1892),科学决策 人文服务,-,现代肿瘤防治新理念,放射治疗,外科手术,分子靶向治疗,化学治疗,内分泌治疗,课后作业,试述什么是肿瘤的综合治疗？化疗在综合治疗中所起的作用是什么？,谢谢观赏,