-4冻干制剂资料

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1.定义,用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为,冻干制剂,。,凡是在常温下不稳定的药物,（,如干扰素、辅酶A及血,液,制,品等）,均需制成冻干制剂。,注射剂,可灭菌的注射剂：大输液、水针剂,不可灭菌的注射剂：无菌分装粉针、,冻干制剂,一、概 述,冻结真空干燥（以下简称冻干）是一个稳定化的物质干燥过程。是将含水的物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态直接升华变成气态排除，以除去水分而保存物质的方法。,共晶温度,几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20。,固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态，此温度称为溶液的共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的最低温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。,塌陷温度：,冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。,做好冻干产品的三个关键要素,1.处方 确定处方是最关键的步骤,溶液的组成直接关系到冷冻、升华等步骤的实施。,处方包括：,1.,活性成分,2.,赋形剂,3.工艺用水,做好冻干产品的三个关键要素,2.好的冻干工艺曲线,搁板的温度,冷凝器的温度,冻干箱的真空度,除了以上几个要素外，从深层次讲还跟制品过冷的程度，结晶的程度；崩解温度或共晶温度；溶液的结晶热；共熔点等因素有关。,板温、真空度、冷凝器温度三条曲线,做好冻干产品的三个关键要素,3.好的冻干机,满足GMP要求；,性能卓越；,能量随意调节,重演性强；,冻干过程的三个重要阶段,E,预冻,:,冷冻速度；最低温度；冻结时间,E,升华干燥阶段（第一干燥阶段）,Pc,干燥箱压强,T,搁板温度,Tp,产品温度,E,解吸干燥阶段（第二干燥阶段）,Pc,干燥箱压强,Tp,产品温度,预冻,预冻的目的是为了固定产品，以便在一定的真空度下进行升华。如果产品没有冻实，则抽真空时产品会沸腾并冒出瓶外；如果产品温度得过过低，则不仅是浪费了能源和时间，而且还会降低某些产品的存活率。,因此预冻之前应该确定三个因素。,一是预冻的速度，,二是预冻的最低温度，,三是预冻的时间。,2.特点,确保产品质量。,低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；,可长期保存,。,药品复溶性好。,产品质地疏松,，,加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性。,产品剂量准确，外观优良。,容易实现无菌操作。,改善生产环境、避免有害粉尘。,不足之处：,溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低,。,二、生产工艺及环境区域划分,冻干原料,玻 璃 瓶,胶 塞,擦洗消毒,洗 瓶,酸碱处理,配 料,无菌过滤,干燥灭菌,饮用水洗,冻干压塞,灌装加塞,冷 却,纯 水 洗,注射用水,干燥灭菌,目 检,轧 盖,灭 菌,局部100级,贴签包装,铝 盖,100000级,10000级,冷 却,无菌过滤,灌装加塞,冻干压塞,三、冻干工艺,1. 冻干流程,冷冻干燥,是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。,药物溶液,低温冻结,升华干燥,真空系统,冷冻机组,其流程如下。,2. 冷冻干燥原理,原理用水的三相图说明：,A、降温、冷冻,B、抽真空、升华,低共熔点,是在水溶液冷却过程中，溶剂和溶质同时析出结晶混合物时的温度。,测定低共熔点的方法有,热分析法,和,电阻法。,E,F,G,图4-9 水的三相平衡图,3. 冻干机,冷冻干燥机,由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成，如图所示。,冷冻干燥机系统图,1. 干燥箱；2. 冷热搁板；,3. 真空测头；4. 分流阀；,5. 大蝶阀；6. 凝结器；,7. 小蝶阀；8. 真空馏头；,9. 鼓风机；10. 罗茨真空泵11. 旋片式真空泵；12. 油路管；13. 油水冷却管；,14. 制冷低压管路；15. 油泵；16. 冷冻机；17. 油分离器18. 热交换器；19. 制冷高压管路；20. 水冷凝器；21.干燥过滤器,冻干机,冻干箱,冷凝器,冷冻系统,真空系统,冷热交换,冻干箱,制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。,冷凝器,作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。,冷冻系统,作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。,在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。,真空系统,作用是使冻结的冰升华。,冷热交换系统,作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。,冻干箱,冷热交换, 冻干机操作参数,冻结温度：,物质的低共熔点以下1020。,水分捕集温度：,操作压力的饱和温度以下。,操作压力：,冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。,加热温度：,被干燥物的允许温度。,4. 冷冻干燥工艺过程,包括预冻和干燥二个阶段，其中干燥又可分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。,（1）预冻,预冻是在常压下使制品冻结，达到升华干燥的状态。,预冻温度。,冷却速度。,有速冻法和慢冻法。,速冻法：,速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速度较慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌的保存有利；,慢冻法：,慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提高，升华后制品中空隙相对较大。,（2）干燥阶段：,制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。,预冻,第一阶段干燥,第二阶段干燥,压力,Pa,温度,时间,h,第一阶段干燥：,干燥速度依赖于水汽的传递排出速率及所需的升华热。,升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导 。,冻干曲线图,第二阶段干燥：,目的是去除制品内以吸附形式结合的水分。,一方面适当提高板温；,为防止制品破坏，干层不得超过允许温度。,传递给冰的热量与水分升华所需热量平衡。,第一阶段干燥终点判断：用“压力升法” 。,预冻,第一阶段干燥,终点,第二阶段干燥,压力,Pa,温度,0,C,时间,h,另一方面因水汽量减少，箱内压力有所下降，确保吸附水分的排除 。,（3）冻干终点判定,a.温度法判定干燥终点。,b.压力测量法判定干燥终点：,将干燥箱与冷凝器之间的阀门关闭一段时间，如果箱内压力没有变化，即表示干燥已到终点。,四、常出现的异常现象及处理方法,1.含水量偏高,装入容器液层过厚；,干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；,真空度不够，冷凝器温度偏高等。,2.喷瓶,预冻不好；,升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体。,3产品外形不饱满或萎缩成团粒,水蒸气使部分药品潮解、体积收缩，外形不饱满或成团粒。,可加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出。,