22章慢性心功能不全全解

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,LOGO,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,Clinical example,病史：患风湿性心脏病,10,余年。近,3,月来出现心慌,气短,伴浮肿、腹胀，不能平卧。,体查：重病容,半卧位,颈静脉怒张,呼吸,36,次,/,分,两肺底可闻湿性罗音。,心界向左右两侧扩大,心率,130,次,/,分,血压,(110/80mmHg),。心尖部可闻,IV,级收缩期吹风样及舒张期雷鸣样杂音。,肝脏在右肋下,6cm,可触及,，有压痛，,腹部有移动性浊音,，骶部及下肢明显,凹陷性水肿,。,彭 军,中南大学药学院药理学系,治疗慢性功能不全的药物,（,Drugs for the treatment of,chronic heart failure,）,慢性心功能不全,（,chronic or congestive heart failure,，,CHF,）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量,绝对,/,相对,减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种,超负荷心脏病,心肌,收缩,/,舒张功能下降,，最终致体,/,肺循环淤血，称为,CHF,。,心肌原发或继发,收缩和,/(,或,),舒张功能发生障碍,充血性心力衰竭,心输出量,绝对或相对下降,动脉系统供血不足,不能满足代谢需要,静脉系统淤血,chronic (congestive ) heart failure, CHF,主要临床表现：,肺循环淤血,体循环淤血,心输出量不足,肺循环淤血,左心室收缩功能下降,左室负荷过重 左室舒张末压增高,左心顺应性下降 左房压增高，肺回流受阻,是左心衰的主要表现,特征：呼吸困难和肺水肿,病理生理基础：,左心衰引起的肺循环淤血,是急性左心衰的严重表现,机制：毛细血管流体静压增高,毛细血管通透性增强,（二）肺水肿,（一）呼吸困难,1.,劳力性呼吸困难,左心衰的最早期表现,.,2.,端坐呼吸,提示心衰严重,3.,夜间阵发性呼吸困难,4.,心源性哮喘,急慢性心衰的急性发作,体循环淤血,表现：静脉压增高和内脏器官充血水肿。,1.,静脉淤血，静脉压增高（颈静脉怒张）,2.,水肿,3.,多器官淤血和功能障碍,包括：肝淤血,肝脏肿大、肝功能异常,胃肠淤血,食欲不振、消化吸收不良等,肾淤血,肾排泄功能下降,右心衰引起的体循环淤血,心输出量不足,组织器官缺血缺氧的一系列症状和体征：,1.,皮肤 苍白或紫绀,2.,脑 头昏、乏力、失眠，嗜睡、昏迷,3.,肾 滤过功能降低,4.,休克,电解质及酸碱平衡紊乱,稀释性低钠血症、低钾血症、代谢性酸中毒等,一、,CHF,时心肌的功能和结构变化,1,、功能变化,影响心功能的因素：,收缩性,（,Ca,2+,收缩性 ）,前负荷,（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）,后负荷,（泵血阻力）、耗氧量、心率, 收缩功能障碍（心肌收缩性 ）, 舒张功能障碍,（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）, 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、,心室压、,dp/dt,max,；左、右室舒张末压、右房压 ）,.,2,、结构变化,心肌细胞凋亡和,/,或坏死（心肌细胞数量 ）,心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增,加，心肌组织纤维化,心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态和功能改变）,正常心脏横切面,向心性心肌肥大室壁增厚，心腔缩小,离心性心肌肥大心腔扩大，室壁也增厚,二、,CHF,神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）,1,、交感神经系统激活,NE,浓度升高：胞内,Ca,2+,心肌损伤,血管收缩（后负荷 ）,心率 （耗氧量 ）,2,、肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）激活,Ang,浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促,NE,释放与,ET-1,、生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌,3,、精氨酸加压素增多,：,收缩血管,4,、内皮素增多,：,收缩血管，促生长致心室重构,5,、肿瘤坏死因子（,TNF-,）增多,（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用,6,、心房钠尿肽、,EDRF,、,PGI,2,：,排钠利尿、扩张血管（多为有益,）,三、,受体信号转导变化,1.,1,受体下调，密度,2.,1,受体与,G,蛋白脱藕联，,Gs,心脏对,受体激动药敏感性 ，,cAMP,阻断药治疗,CHF,的依据,?,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,心肌收缩力,心输出量,血管收缩,后负荷,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮,系 统 激 活,水钠潴留、血容量,前负荷,心肌,1,-,受体下调,心肌收缩力,心脏肥大、变形,心室重构,静脉淤血,肺循环淤血（左心功能不全）,体循环淤血（右心功能不全）,（,扩血管药,）,（,利尿药，,醛固酮受体拮抗剂,）,(ACEI,，,AT,1,拮抗药,),（,受体阻断药）,(ACEI),（,正性肌力药物,）,CHF,的病理生理机制及药物作用环节,CHF,药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，,20,世纪,20,年代）,心肾模式（洋地黄,+,利尿药，,40,60,年代）,心循环模式（强心,+,利尿,+,扩血管药，,7080,年代）,神经内分泌综合调控模式 （,受体阻断药，,ACE,抑制药，,AT,1,拮抗药，醛固酮拮抗药，,90,年代）,现代治疗目标：,缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,治疗,CHF,药物的分类,强心苷类,地高辛等,利尿药与血管扩张药,噻嗪类、硝普钠等,血管紧张素,转化酶抑制药,卡托普利等,受体阻断药,卡维地洛等,其他治疗,CHF,药,磷酸二酯酶,抑制剂,：,氨力农、米力农,钙增敏剂,：匹莫苯,钙通道阻滞药,：氨氯地平,受体激动药：多巴酚丁胺,强心苷类,cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，,故又称洋地黄类,(digitalis),药物。临床常用的有,地高辛,(digoxin,),洋地黄毒苷,(,digitoxin,),及,毛花苷C,(cedilanide),。,甾核,Steroid,不饱和,内酯环,Lactone ring,三分子洋地黄毒,糖,tri-digitoxose,(,苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元,aglycone,(,正性肌力,),（,C,3,、,C,14,) OH,；,C,17,具,构型。否则苷元失去强心作用。,O,O,O,OH,OH,CH,3,H,CH,3,H,C,18,H,31,O,5,3,14,17,B,A,C,D,构效关系,1.,苷元,：是强心苷作用的关键部位,C3,位,羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为,构型失效,C14,位,羟基（强心必需,),C17,位,不饱和内酯环（打开，被饱和失效）,甾核上,“,OH,”,数目影响药动学（,OH,多 极性高）,毒毛花苷,-K,（,4,个,“,OH,”,） 速效、短效,洋地黄毒苷（,1,个,“,OH,”,） 慢效、长效,数目多 作用加强,稀有糖 维持久,2.,糖,【,体内过程,】,吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环,(%),时间 失时间 方式,(%),洋地黄毒苷,90-100,2-4h,3-10d,5-7d,肝为主,26,地高辛,60-85,1-2h,1-2d,33-36h,60-90%,肾排,毛花苷,C,20-30,10-30,min,1-1.5d 33h 90-100%,少,毒毛花苷,K,2-5 5-10,min,6h 19h 100%,肾排 少,【,Effect and Mechanisms,】,对心脏的作用,对心肌收缩力作用,对心率影响,对心肌耗氧量影响,心肌电生理特性影响,对,ECG,影响,对神经,-,内分泌作用,对血管及肾脏的作用,地高辛,（,digoxin,）,【,药理作用,】,(,一）对心脏的作用,1.,正性肌力作用,（,positive inotropic action),直接作用于心脏 收缩加强、敏捷,心律失常,正性肌力,强心苷,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,利诺丁受体（,RyR,）单通道活性,抑制,Na+, K+ -ATPase,抑制,Na+, K+,交换,Cell,内,Na+,短暂,影响,Na+ - Ca,2+,交换机制,C,内, Ca2+ i ,Cell,内,Na+,超负荷， 失,K+,Ca,2+,超负荷,迟后去极,异位节律点自律性增加,肌质网释钙,钙内流增加,诱导钠通道滑动传导模式,3Na,+,2K,+,特点：,只减慢,CHF,心脏窦性频率,机制：,直接抑制交感神经活性，并兴奋迷走神经；,大量直接抑制窦房结,意义：,负性频率,心动周期,舒张期,心室充盈,好，利于,CO,；心肌自身供血,；心肌获充分休,息心功能改善。,2.,负性频率作用,（,Negative chronotropic action,）,窦房结自律性,房室传导,心房,ERP,浦肯野纤维自律性，,ERP,机制,：,抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶细胞内,K,+,最大舒张电位（少负）自律性，,ERP,（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,3.,对心肌电生理特性的影响,地高辛,电生理,特性,窦房结,心房,房室结,浦肯野纤维,自律性,传导性,ERP,地高辛对心肌电生理的作用,4.,地高辛对心电图的影响,治疗量,最早,T,波压低,，甚至倒置；,S-T,段呈鱼钩状，与,AP 2,相缩短有关。,P-R,间期延长,，说明房室传导,Q-T,间期缩短,，反映浦肯野纤维和心室,APD,缩短。,P-P,间期延长,，说明心率减慢,.,中毒量,：可引起各种心律失常,R,P,Q,S,T,正常心脏耗氧,（,1,）对,CHF,心脏,收缩力,耗氧量,;,（,2,）,CO,心室内残余血量,心室容积,室壁张力,耗氧量,;,（,3,）,负性频率,耗氧量,总耗氧量,；,5.,对心脏耗氧量影响：,(,二,),对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用,治疗量：,直接,/,反射性抑制交感神经活性；,长期应用降低循环,NA,，抑制交感活性，改善预后,中毒量：,增强交感活性,（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。,神经内分泌作用,Digoxin,可抑制,RAS,；强心苷促进,ANP,分泌，恢复,ANP,受体敏感性而对抗,RAS,，产生利尿作用,3.,对血管及肾脏的作用,血管作用：,收缩血管平滑肌,外周阻力,局部血流,；,CHF,时，强心苷直接,/,间接抑制交感其缩血管效应,局部血流,肾脏作用：,CO,肾血流,间接,利尿；,抑制肾小管细胞,Na,+,-K,+,-ATP,酶，减少对,Na,+,再吸收,直接,利尿,。,药理学基础：,（,1,）加强心肌收缩性，增加,CO,CO,缓解,CHF,时,A,供血不足症状,CO,肾血流尿量水钠潴留血容量缓解,V,淤血症状,CO,收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身,V,淤血症状,（,2,）,心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,【,临床应用,】,一、治疗,CHF,：,各型,强心苷对不同病因引起的,CHF,疗效有差异,1.,伴有房颤及心室率快,：,疗效最好,2.,继发于,高血压,瓣膜病，先心：,疗效良好,3.,继发于甲亢，严重贫血，,vitB,1,缺乏：,疗效较差,4.,继发于,肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，,效差,5.,伴有机械性阻塞,:(,缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）,几乎无效,。,1.,心房纤颤,：,350-600,次,/,分（,f,波）,强心苷,迷走兴奋,房室传导,房室结隐匿性传导,心室率,2.,心房扑动,：,240-430,次,/,分（,F,波）,强心苷心房,ERP,扑动变颤动心室率；,3.,阵发性室上性心动过速,：（现已少用,),房扑,房颤,f,f,f,二、心律失常：,不良反应与注意事项,胃肠道反应,：注意与,CHF,未控制症状相区别,CNS,：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；,视觉障碍,（黄视、绿视、复视等，,停药指征,）,心脏反应,：各种心律失常，,危险！,快速型心律失常：,室早,、,二联律,(33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内钙超载及严重失,K,+,有关。,过缓性心律失常：,窦性心动过缓,(3ng/ml,(,治疗浓度，,),洋地黄毒甙,45ng/ml,（,治疗浓度，,13,25ng/ml,）,-,停药；,3,.,注意药物相互作用,：,奎尼丁,：,与组织结合处置换地高辛，因此可使,90%,患者血药浓,度提高一倍：合用时减少地高辛用量,30-50%,。,排钾利尿药：低血钾,加重毒性，注意补钾；,钙阻滞剂：维拉帕米,抑制地高辛经肾小管分泌,减量,50%,；,肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂,-,吸附剂,-,血药浓度。,【,中毒预防措施,】,给药方法,经典给药法：,较少采用,每日维持量法,：,目前倾向于,小剂量化,，一般采用无负荷量,(no-loading dose),的维持量法，可减少中毒发生率,.,地高辛每日,0.25mg,（），,经,6-7d,达到,Css,。,利尿药,(,Diuretics),1.,Effects on CHF,血容量,前负荷,血管扩张,后负荷,（促钠，,血管内,Ca,2+,）,2. Clinical uses,：,轻度,CHF,：噻嗪类,急性或严重,CHF,：呋塞米,/,螺内酯,血管扩张药,特点：,（,1,）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳,（,2,）不良反应多：反射性心率加快，体位性,低血压，水钠潴留等；,（,3,）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效,的顽固性心衰病人。,血管扩张药,【,抗,CHF,机制,】,扩张,V,回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血；,（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）,扩张小,A,外周阻力后负荷,CO,A,供血,(,用于,CO,明显减少而外周阻力升高者）,硝酸甘油,：主要扩,V,。,肼屈嗪,：主要扩,A,。,硝普钠,：扩,A,、,V,。,哌唑嗪,：扩,A,、,V,。,效应,AT,1,受体,ACE,Ang,原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长,促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT,1,受体,拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI,2,ACE,RAS,激肽系统,作用于,RAS,系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,血管紧张素转化酶,抑制药,卡托普利,(captopril),、依那普利,(enalapril),等,抗,CHF,的作用机制,抑制,AngI,转化酶的活性,：,AngII,生成,降低儿茶酚胺、加压素、,ET,1,含量,恢复下调,1,缓激肽（可促,NO,及,PGI,2,产生）降解,醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基,改善血流动力学,：,全身血管阻力，,CO,，室壁张力，肾血流等。,抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,ACEI,逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。,1,、,ACEI,AngII, ,细胞内,DNA,，,RNA,含,量 蛋白质合成,促生长作用,2,、,ACEI,AngII, ,原癌基因,c-fos,c-myc,c-jun,表达 细胞生长增殖,AngII,受体,(AT,1,),拮抗药抗,CHF,特点,不仅拮抗,ACE,途径产生的,Ang,，同样拮抗非,ACE,途径,(,食糜酶,),产生的,Ang,；,不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等,抗,CHF,作用类似,ACEI,，降低患者再住院率和病死率,药物有：,氯沙坦,（,losartar,）,维沙坦,（又称,缬沙坦,valsartan,）,伊白沙坦,（,irbesartan,）,-Blocker,【,Effect and Mechanism,】,拮抗,CHF,时过高的交感神经活性,（,HR,、心肌收缩力,、肾素分泌,、,RAS,）,上调,受体，抗心律失常,carvedilol,兼有阻断,受体、抗生长及抗氧自由基,等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。,可选用的,受体药物：拉贝洛尔,（,labetalol,）、,卡维洛尔,（,carvedilol,）、,比索洛尔,（,bisoprolol,）,Clinical Uses:,以,NYHA,心功能分类,-,级的患者为对象，基础病因为,扩张型心肌病者,尤为合适,用于已采取了标准的利尿剂,+ACEI+digoxin,治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。,注意：,应用初期可出现（第,3-5,周内）心功能恶化，,须小量给药,，,逐渐增量,到最大耐受剂量（数月内）。,不能突停。,-Blocker,其他抗,CHF,药物,磷酸二酯酶抑制药,抑制磷酸二酯,(PDE,), cAMP,正,性肌力和扩血管外周阻力,心输出量,。,用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、,利尿药、扩血管药反应差者。,长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,氨立农,(amrinone),、,米力农,(milrinone),钙通道阻滞药（,CCB,）,短效,CCB,如硝苯地平等可使,CHF,恶化，增加,CHF,者的病死率，不适于,CHF,治疗,长效,CCB,如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗,CHF,时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗,TNF-,及,IL,等作用。,钙增敏剂,增加肌钙蛋白,C,对钙离子敏感性，增加收缩力但,不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张,力副作用。多数还兼具,PDE,抑制作用,常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮,受体激动药,多巴酚丁胺、异波帕胺,级,:,日常活动无心力衰竭症状。,级,:,日常活动出现心力衰竭症状,(,呼吸困难、乏力,),。,级,:,低于日常活动出现心力衰竭症状。,级,:,在休息时出现心力衰竭症状。,心功能分级,:,心力衰竭治疗建议概要,不同心功能分级心力衰竭患者的治疗,NYHA,心功能,级：,控制危险因素；,ACE,抑制剂,。,NYHA,心功能,级,：,ACE,抑制剂,；,利尿剂,；,-,受体阻滞剂,；,地高辛,用或不用。,NYHA,心功能,级：,ACE,抑制剂,；,利尿剂,；,-,受体阻滞剂,；,地高辛,。,NYHA,心功能,级：,ACE,抑制剂,；,利尿剂,；,地高辛,；,醛固酮受体拮抗剂,；病情稳定者，谨慎应用,-,受体阻滞剂,。,Company Logo,A,期：有发生心衰的高危因素，但无器质性心脏,病，也无心衰症状。,B,期：有器质性心脏病，但无心衰症状。,C,期,(,临床心衰阶段,),：有器质性心脏病，既往或目前有心衰症状。,D,期,(,终末期或难治性心衰阶段,):,需要特殊干预治疗的难治性心衰。,人工心脏,罗伯特,图尔斯，全球第一位全内置式人工心脏移植患者。,2001,年人工心脏移植手术，手术后存活近,5,个月。,思考题,1.,治疗,CHF,的药物有哪几类？主要代表药？,2. ACEI,治疗心衰的机制如何？,3.,简述强心苷正性肌力作用的机理。,4.,试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？,5.,如何防治强心苷中毒？,6.,试述强心苷的药理作用？,