固体分散体的类型课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十一章,固体分散体、包合物和微粒,第十一章 固体分散体、包合物和微粒,1,第一节 固体分散体,一、概述,1. 含义,固体分散体：solid dispersion，药物,高度分散,在适宜的载体材料中形成的一种,固态物质,，也称固体分散物。,固体分散体是一种制剂的中间体,。,第一节 固体分散体一、概述,2,2. 意义（目的、特点）,增加,难溶性药物,的溶解度和溶出速率；,控制药物释放（速度、部位）；,掩盖药物的不良嗅味和刺激性；,液体药物固体化,；,利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，,增加,药物的,稳定性,。,固体分散体可作为,“中间体”,，,制成各种剂型,，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、软膏、注射剂，还可,直接制成滴丸,。,药物处于高度分散状态，久贮易产生,老化,现象,2. 意义（目的、特点）,3,缺点：,载药量小；,物理稳定性差；,工业化生产困难,缺点：,4,药物,固体分散体,颗粒,片剂,胶囊,加工,颗粒,药物固体分散体颗粒片剂 胶囊加工颗粒,5,二、载体材料,常用载体材料,水溶性,难溶性,肠溶性,PEG,PVP,表面活性剂类,有机酸类,糖类、多元醇类,EC,Eudragit RL、 Eudragit RS,脂质类,CAP、HPMCP、CMEC,Eudragit L、 Eudragit S,二、载体材料常用载体材料水溶性难溶性肠溶性PEGECCAP、,6,1. 水溶性载体材料,PEG类,常用PEG4000、PEG6000；,熔点低,5560；,可,显著提高药物的溶出速率,；,多采用熔融法；,PVP类,熔点高,265，常用溶剂法；,易吸湿，制成的固体分散体对湿度敏感；,常用PVP-k30;,1. 水溶性载体材料PEG类,7,表面活性剂类,含聚氧乙烯基，,泊洛沙姆188、SDS、Tween-80,；,载药量大；,有机酸类,枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸等,材料溶于水，不溶于有机溶剂；,表面活性剂类,8,糖类,右旋糖酐、半乳糖、蔗糖；,常于PEG类联合应用；,醇类,甘露醇、木糖醇、山梨醇,适用于剂量小、熔点高的药物；,尿素,极易溶于水；,多用于,利尿类难溶性药物,制备固体分散体；,糖类,9,2. 难溶性载体材料,纤维素类,EC,；,溶剂蒸发法,；,用于,缓释,制剂；,可在EC中加入致孔剂（HPC、PEG、PVP）调节释放速度；,2. 难溶性载体材料纤维素类,10,聚丙烯酸树脂类,Eudragit E、 Eudragit RL、 Eudragit RS；,肠液中不溶，在胃液中可溶胀，,溶剂蒸发法,，,缓释,固体分散体的材料。,也可在此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率,脂质类,胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡等,应采用,熔融法,制备,聚丙烯酸树脂类,11,3. 肠溶型载体材料,纤维素类,CAP,、,HPMCP,、,CMEC,；,不溶于胃液,，但均能,溶于肠液,中。,可用于,制备胃中不稳定药物,的固体分散体；,也可于,制备缓释,的固体分散体，控制药物的释放，使制剂获得缓释的效果。,3. 肠溶型载体材料纤维素类,12,聚丙烯酸树脂类,Eudragit L、 Eudragit S,多采用乙醇为溶剂，溶剂蒸发法制备；,聚丙烯酸树脂类,13,三、固体分散体的类型,1. 速释型固体分散体,载体为强亲水性,原理,（1）药物的存在状态,增加药物的,分散程度,；,分子分散 无定形分散 微晶分散,三、固体分散体的类型1. 速释型固体分散体,14,（2）载体的作用,提高了药物的溶解度；,提高药物的,可润湿性,；,保证了药物的,高度分散性,；,载体对药物的,抑晶,性；,（2）载体的作用,15,2. 缓（控）释型固体分散体,原理：,3. 肠溶性固体分散体,载体为 肠溶性载体,2. 缓（控）释型固体分散体原理：,16,四、制备方法,1. 熔融法,过程：,关键,：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形 成，,药物高度分散，而非粗晶。,适用于,熔点低或对热稳定,的药物和载体，PEG、枸橼酸、泊洛沙姆等,可用此法制备,滴丸,。,四、制备方法1. 熔融法 关键：由高温迅速冷却，大量晶核,17,2. 溶剂法（共沉淀法、共蒸发法）,过程：,除去溶剂的方法：蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥等；,2. 溶剂法（共沉淀法、共蒸发法）过程：,18,3. 溶剂-熔融法,药物溶于有机溶剂，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。,适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。,凡适用熔融法的载体材料均可采用。,3. 溶剂-熔融法 药物溶于有机溶剂，与熔融的载体混合均匀，,19,4. 其它方法,溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：类似溶剂法，,除去溶剂的方法不是蒸发，而是喷雾或冷冻干燥,研磨法：,4. 其它方法溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：类似溶剂法，除去溶,20,五、固体分散体的验证,固体分散体中药物的,分散状态的鉴别,是质量检查的首要项目。,溶出速率测定：,热分析法：差示热分析法（DTA）、差示扫描量法（DSC）,X射线衍射法,IR,NMR,五、固体分散体的验证固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检,21,第二节 滴丸,1. 含义：固体或液体药物与适宜的基质,加热熔融,后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂。,（,固体分散体制成滴丸,）,主要供口服。,我国独有剂型；,中药滴丸占 75%,速效救心丸 复方丹参滴丸,第二节 滴丸,22,2. 特点,工艺方面,设备简单、操作方便，工序少，生产成本低于同品种片剂的50%；,主药在基质中分散均匀，溶散时限、含量、重量差异、外观稳定；,药物损耗率低，适于贵重药品、易氧化、易水解、挥发性药物,不需粉碎，车间无粉尘,2. 特点,23,剂型方面,溶散时限短，515分钟；,生物利用度高；,稳定性高；,体积小，重量轻，便于携带；,舌下含服，起效快，生物利用度高；,单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使用；,改善眼、耳、鼻、牙的用药；,剂型方面,24,3. 滴丸剂的种类,速效、高效滴丸：,水溶性基质，熔融法。,如,复方丹参滴丸（薄膜衣）,起效时间较片剂快6倍；苏冰滴丸，药量减少一半，疗效不减。,缓释、控释滴丸：,氯霉素控释眼丸，规格2.5mg，每10天放一颗。,3. 滴丸剂的种类,25,包衣滴丸,可包糖衣、薄膜衣,溶液滴丸,水溶性基质制成能澄明溶解的滴丸，如洗必泰滴丸，消毒,硬胶囊滴丸,可将不同溶出速度的滴丸装入胶囊,栓剂滴丸,氯霉素耳丸（7mg）、,包衣滴丸,26,肠溶滴丸,滴丸片：滴丸 进行压片,脂质体滴丸,靶向滴丸,肠溶滴丸,27,4. 基质,含义,水溶性基质：,PEG类（PEG9300最佳、PEG4000、PEG6000）、,聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）,、硬脂酸钠、Polexamer188等,非水溶性基质：,硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油等。,混合基质,国内常用,PEG6000加适量硬脂酸调熔点,。,4. 基质,28,5. 冷凝液,要求：主药、基质,不得溶于其中,，,密度,得适中。,水溶性：适用于非水溶性基质的滴丸。,水、不同浓度的乙醇,油性：,二甲硅油、液体石蜡、液体石蜡、植物油、,5. 冷凝液,29,6. 滴丸的制备：滴丸机,7. 质量检查,大小均匀、色泽一致，无黏连现象；,应除去滴丸表面的冷凝介质；,重量差异限度,溶散时限,：照“崩解时限检查法”。按片剂的装置，但不锈钢丝网的筛孔内径应为0.425mm；除另有规定外，取供试品6粒，按上述方法检查，应在,30分钟,内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。如有1粒不能完全溶散，应另取6粒复试，均应符合规定。 以明胶为基质的滴丸，可该在人工胃液中进行检查。,6. 滴丸的制备：滴丸机,30,第三节 包合物,一、概述,1. 含义,包合物：inclusion compound, 药物分子被,全部或部分包入,另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的,非键型络合物（复合物）,。（,分子胶囊、分子胶束、分子包衣,）,主分子：包合材料，具包合作用的外层分子；具,空穴,客分子：,包和过程是,物理过程，不存在离子键、共价键或配位键等化学键；,第三节 包合物一、概述,31,包合物作为“,中间体,”，可,进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂等。,（1）,增加药物的溶解度,（2）,增加药物的稳定性,易氧化的或水解,的药物,2. 包合的意义（目的、优点）,包合物作为“中间体”，可进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂等。2,32,（3）,液体药物粉末化,（4）,防止挥发性成分挥发,（5）,减少剌激,降低毒副作用,（6）,遮盖药物的臭味,（3） 液体药物粉末化,33,二、包合材料,1.,环糊精（CD）,淀粉经酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。,葡萄糖分子通过,-1，4苷键连接,而成；,6（或,7,、8）个分别称为-CD、,-CD,、-CD。,立体结构为,上宽下窄、两端开口环状中空圆筒形；,空洞内部疏水,二、包合材料1. 环糊精（CD）,34,-CD的结构,-CD的结构,35,环糊精包封药物的立体结构,伯羟基,仲羟基,环糊精包封药物的立体结构 伯羟基仲羟基,36,固体分散体的类型课件,37,可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。,-CD空洞大小合适，水中溶解度为18.5g/L（限制其应用），最易从水中析出结晶，且随着温度升高溶解度增大。可吸收，无毒,可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。,38,各种环糊精的性质,各种环糊精的性质,39,-CD在不同温度的水中溶解度,温度（）,20,40,60,80,100,溶解度,（g/L）,18,37,80,183,256,-CD在不同温度的水中溶解度2040608010018,40,2. 环糊精衍生物,-CD空穴合适，但溶解度太小，需对其“改造”,水溶性,环糊精衍生物：,M-CD、HP-CD 、葡萄糖基-CD,增加难溶性药物溶解度,疏水性环糊精衍生物：,E-CD,用作水溶性药物的包合材料，降低溶解度，达到,缓释,。,2. 环糊精衍生物-CD空穴合适，但溶解度太小，需对其“改,41,三、包合方法,药物与CD共混于溶液，除去溶剂即可。药物可先溶于有机溶剂。,1. 饱和水溶液法（共沉淀法、重结晶法）,2. 研磨法（捏合法）,3.,超声波法,4. 冷冻干燥法,5.,喷雾干燥法,三、包合方法 药物与CD共混于溶液，除去溶剂即可。药物,42,四、包合物验证,相溶解度法,测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成。,X射线衍射法,热分析法：DTA 、 DSC,IR,NMR,荧光光谱法,四、包合物验证相溶解度法,43,第四节 微粒,一 概述,1. 含义,微型包囊技术,：,微囊化,；,药库型,微球,：若使药物,溶解或分散在高分子材料,中，形成,骨架型,的微小球状实体。,基质型,微球(microspheres)和微囊(microcapsules)大小介于1250m，统称为,微粒(microparticles),。,第四节 微粒一 概述,44,2. 微囊的意义,(1) 掩盖药物的不良气味及口味,(2) 提高药物的稳定性：,易氧化、对水敏感、易挥发,(3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性,(4) 使液态药物固态化,2. 微囊的意义 (1) 掩盖药物的不良气味及口味,45,(5) 减少复方药物的配伍变化,(6) 控制药物释放速率,(7) 使药物浓集于,靶区,抗癌药,微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等,微球一般制成混悬剂供口服、皮下植入或关节腔内注射，主要目的是缓释长效。另外，实现靶向,(5) 减少复方药物的配伍变化,46,国内上市产品：,全氟丙烷人血白蛋白微球注射液,注射用利培酮微球,注射用醋酸奥曲肽微球,注射用醋酸亮丙瑞林微球,国内上市产品：,47,二、囊芯物和囊材（载体）,1. 囊芯,固体、液体,附加剂：稀释剂、阻滞剂、增塑剂等,二、囊芯物和囊材（载体）1. 囊芯,48,囊材,(1) 天然高分子材料,常用,，无毒、成膜性好,明胶,可生物降解，无抗原性；生物相容；,(酸）、B（碱）型,用量为20100g/L。,囊材 可生物降解，无抗原性；生物相容；,49,阿拉伯胶,常与明胶等量配合使用，,作囊材的用量为,20100g/L,海藻酸盐,可与甲壳素做复合囊材,壳聚糖,优良的生物相容性和生物降解性,蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等,阿拉伯胶,常与明胶等量配合使用，,作囊材的用量为,20100g/L,海藻酸盐,可与甲壳素做复合囊材,壳聚糖,优良的生物相容性和生物降解性,蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等,阿拉伯胶,常与明胶等量配合使用，,作囊材的用量为,20100g/L,海藻酸盐,可与甲壳素做复合囊材,壳聚糖,优良的生物相容性和生物降解性,蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等,阿拉伯胶常与明胶等量配合使用， 阿拉伯胶常与明胶等量配合使,50,（2）半合成高分子材料,毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，易水解、不宜高温处理，临用现配。,CMC-Na,CAP,EC、MC、HPMC,（2）半合成高分子材料 毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，易,51,（3）合成高分子材料,生物不降解和,生物可降解,生物可降解：,无毒，成膜好，可用于注射；,有聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（,PLA,）、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（,PLGA,）、聚乳酸-聚乙二醇酸嵌段共聚物（PLA-PEG）等,PLA、PLGA（FDA已经批准）,（3）合成高分子材料 生物不降解和生物可降解 无毒，成膜好，,52,三、制备方法,1.,物理化学法（相分离法）,原理：液相中进行的，在一定条件下，囊材（包裹着囊心物）,形成一个新相,从液相中析出。,微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步。,三、制备方法1. 物理化学法（相分离法）,53,相分离法中的微囊化步骤示意图 a 囊心物分散在液体介质中 b 加入囊材 c 囊材的凝聚沉积 d 囊材的固化,相分离法中的微囊化步骤示意图 a 囊心物分散,54,（1）单凝聚法,高分子囊材（如明胶、CAP、CMC）溶液,中，加入,凝聚剂,以降低囊材溶解度，使之凝聚成囊。,药物,分散,在高分子溶液中，成,乳剂或混悬,；（药物应难溶于水）,凝聚剂：,强亲水电解质，硫酸钠、硫酸铵水溶液（盐析）；强亲水性非电解质，乙醇、丙酮（脱水剂）,凝聚是,可逆的；,条件改变（如加水稀释），可恢复；,需固化（硬化）,（1）单凝聚法高分子囊材（如明胶、CAP、CMC）溶液中，加,55,注：此处明胶为,A型明胶,，加,醋酸,，调pH，可得到更小的球形囊，若调到碱性，则不能成囊，而析出大量粘稠块状物。,B型明胶，不调pH，也能成囊,。,注：此处明胶为A型明胶，加醋酸，调pH，可得到更小的球形囊，,56,成囊影响因素,明胶溶液浓度,过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；,温度,过高不能胶凝，降低温度可加速胶凝。,固化剂,（交联剂）,必须加入交联剂，才能得到,不可逆,的微囊。,交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联起来；,使用,甲醛作交联剂的最佳pH范围是89,。否则用戊二醛；,交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆性太大。,成囊影响因素,57,固体分散体的类型课件,58,固体分散体的类型课件,59,固体分散体的类型课件,60,（2）复凝聚法,指使用两种带,相反电荷的高分子材料,作为复合囊材，在一定条件下交联包裹囊心物凝聚成囊的方法,将溶液pH值调至明胶的等电点以下(如pH 4.04.5)使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。,组合,：,明胶-阿拉伯胶,、海藻酸盐-聚赖氨酸、海藻酸盐-壳聚糖、白蛋白-阿拉伯胶,（2）复凝聚法指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，,61,二者均带负电,二者均带负电,调节pH，此时，明胶带正电，阿拉伯胶带负电,二者均带负电二者均带负电调节pH，此时，明胶带正电，阿拉伯胶,62,（3）溶剂-非溶剂法,囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），药物,混悬或乳化于囊材溶液,中，然后加入一种,对囊材不溶的溶剂,（非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离。,药物对溶剂和非溶剂均不溶解,（3）溶剂-非溶剂法囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），药物混悬或,63,（4）改变温度法,不需加入凝聚剂,通过控制温度成囊；,常用EC作囊材，高温溶解，降低温度，溶解度降低，成囊；,使用聚异丁烯(PIB)作稳定剂可减少微囊间的粘连。,（4）改变温度法不需加入凝聚剂,64,（5）液中干燥法,也称有机溶剂挥发法，将药物均匀混悬或乳化于溶有囊材的有机溶剂中，然后将混合液加热挥散有机溶剂，囊材沉积而形成微囊。,（5）液中干燥法也称有机溶剂挥发法，将药物均匀混悬或乳化于溶,65,2. 物理机械法,喷雾干燥法：囊芯物分散在囊材溶液中，将此混合液喷雾，瞬间干燥,流化床包衣法：囊心物流化，囊材溶液经喷嘴喷出,喷雾冻凝法：囊芯物分散于熔融的囊材中，喷于冷气流中凝聚成囊。,2. 物理机械法喷雾干燥法：囊芯物分散在囊材溶液中，将此混合,66,3. 化学法,利用溶液中单体或高分子,通过聚合反应或缩合反应,，产生囊膜而制成微囊。,不加凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应或用射线辐照交联。,包括界面缩聚法和辐射化学法。,3. 化学法利用溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产,67,固体分散体的类型课件,68,四、微囊的质量评价,（1）形态、粒径及其分布：照片,圆整球形、椭圆的封闭囊状物,（2）载药量或包封率,载药量,：微粒中所含药物的重量百分率,=(微囊内的药量/微囊的总重量),100%,四、微囊的质量评价（1）形态、粒径及其分布：照片,69,若得到的是分散在液体介质中的微粒，应通过适当方法（如凝胶柱色谱法、离心法或透析法）进行分离后测定，计算包封率,分别测定介质中与微粒内的药量,包封率=系统中包封的药量/系统中包封与未包封的总药量,=（系统中包封与未包封的总药量-液体介质中未包封的药量）/系统中包封与未包封的总药量,包封率不得低于80%,包封产率,= 微囊内的药量/ 投药量),100%,若得到的是分散在液体介质中的微粒，应通过适当方法,70,（3）药物的释放速率（ 突释效应、渗漏率的检查）,开始,0.5小时内,的释放量要求,40%,若微粒分散在液体介质中贮藏，应检查渗漏率。,渗漏率,=产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量/产品在贮藏前包封的药量,（3）药物的释放速率（ 突释效应、渗漏率的检查）,71,（4）体内分布试验,给药部位微粒残余药量的测定；,血药浓度的测定,（5）稳定性考察,（6）有机溶剂残留量,（7）表面特性,（8）生物相容性和生物降解性,（4）体内分布试验,72,End,End,73,