化疗相关性呕吐的研究进展ppt课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙医二院 放疗科 魏启春,化疗相关性呕吐的研究进展,C,hemotherapy-,I,nduced,N,aucia and,V,omiting,浙医二院 放疗科 魏启春化疗相关性呕吐的研究进展Chemo,CINV,相关知识,CINV 相关知识,Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death,味觉改变,Sun C et al. Support Care Cancer. 2005,血小板减少症,Median VAS Scores,症状减轻,化疗引起的恶心呕吐,1,级,Current Health,脱发,抑郁,耳毒性,体重增长,性功能障碍,记忆丧失,便秘,下肢痛,疲劳,Flu,周围神经病变,腹泻,排尿困难,化疗引起的恶心呕吐,4,级,化疗引起的恶心呕吐,6,级,化疗引起的恶心呕吐,5,级,死亡,Perfect Health,化疗引起的恶心呕吐,2,级,黏膜炎,化疗引起的恶心呕吐,3,级,粒缺性发热,完全控制,黏膜炎,死亡,中度延迟性恶心,急性和延迟性,CINV,未控,Visual analog scale,20%,需要化疗的患者拒绝化疗的理由,Chemotherapy Experienced Pati,4,CINV,的主要病理生理学,2,条关键途径，,2,种关键神经递质,CINV=,化疗所致恶心和呕吐,.,1. Hesketh PJ et al.,Eur J Cancer,. 2003;39(8):10741080.,Illustration by Kirk Moldoff.,中枢途径,经,P,物质激活,由脑中高度聚集的神经激肽,-1 (NK,1,),受体介导,经,5-,羟色胺刺激,由主要位于肠内的,5-HT,3,受体介导,外周途径,4CINV的主要病理生理学2 条关键途径， 2 种关键神经递,与呕吐相关的其它神经递质与药物,多巴胺 甲氧氯普胺、,氯丙嗪、,组胺 苯海拉明、,异丙嗪,乙酰胆碱,阿片类物质,、,受体,皮质类固醇、苯二氮卓类,？,与呕吐相关的其它神经递质与药物 多巴胺 甲氧氯普,2004,年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立,4,个致吐风险等级先后被,MASCC / NCCN / ASCO,所采用,致吐风险等级,患者呕吐发生风险,HIGH (,高度致吐风险,),90%,MODERATE (,中度致吐风险,),30-90%,LOW (,轻度致吐风险,),10- 30%,MINIMAL (,轻微致吐风险,),90%,MODERATE,中度致吐风险,30-90%,LOW,轻度致吐风险,10-30%,MINIMAL,轻微致吐风险, 1500 mg/m,2,顺铂 ,50 mg/m,2,蒽环类,环磷酰胺,1500 mg/m,2,异环磷酰胺,顺铂, 75 mg/m,2,伊立替康,紫杉醇,多西他赛,(iv &,口服,),白蛋白结合型紫杉醇,吉西他滨,5-Fu,多柔比星脂质体,培美曲塞,VP-16,西妥昔单抗,赫赛汀,(,曲妥珠单抗,),贝伐单抗,吉非替尼,索拉非尼,希罗达,(,卡培他滨,),PRN,推荐,(,口服抗肿瘤药,),MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer),2004年意大利佩鲁贾会议达成共识先后被MASCC / NC,预期性呕吐,Anticipatory,急性呕吐,Acute,迟发性呕吐,Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续,3,天,CINV,类型,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,（根据呕吐时间分类）,预期性呕吐急性呕吐,9,临床试验中报告的恶心和呕吐的定义,1,分级,1,2,3,4,恶心,食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变,口服吸收下降，不伴有体重显著下降、 脱水或营养不良；,IV,补液指征为发病,24,小时,口服热量或液体摄入不足；,IV,补液、 管饲或,TPN,指征为发病,24,小时,危及生命的后果,呕吐,24,小时发作一次,24,小时发作,2-5,次；,IV,补液指征为发病,24,小时,24,小时发作,6,次；,IV,补液或,TPN,指征为发病,24,小时,危及生命的后果,IV=,静脉内,; TPN=,全肠外营养,.,1. NCI,不良事件通用术语标准,v3.0,；,2006. http:/ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf. 2008,年,11,月,3,日访问,9临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级1234恶心食欲缺乏,CINV,的影响因素,药物因素,化疗药物致吐作用的强弱,药物单次剂量和用法，是否联合化疗,既往化疗是否合理有效应用镇吐药,非药物因素,年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者,既往化疗恶心呕吐控制不良者,低酒精摄入量,胃肠道手术治疗者,九月 24,10,预期性,发生于化疗开始前,年轻患者更多,与化疗方案无关，是条件反射所致，,止吐药物治疗无效,急性,化疗,24h,内发生,与,5-HT,有关,迟发性,发生于,24h,后,持续时间长达,1-5,天,对患者生活质量影响大,机制不明,CINV的影响因素药物因素八月 2310预期性发生于化疗开始,第一、二代,5-HT3,受体拮抗剂的结构,及其治疗,CINV,的地位？,第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构,高选择性,5-HT3,受体拮抗剂上市时间,英文名,通用中文名（商品名）,上市时间,生产公司,Ondansetron,恩丹西酮,(,枢复宁,),1990,年,葛兰素史克,Granisetron,格拉司琼,(,凯特瑞,),1994,年,罗氏,Tropisetron,托烷司琼,(,呕必停,),1992,年,诺华公司,Ramosetron,雷莫司琼,(,奈西雅,),1996,年,日本山之内公司,Azasetron,阿扎司琼,(,苏罗同,),1994,年,日本烟草,Dolasetron,多拉司琼,1997,年,安万特公司,Palonosetron,帕洛诺司琼,2003 .7.25,Helsinn Healthcare,高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间 英文名通用中文名（商品,独特分子构型,变构性拮抗剂,帕洛诺司琼,(,欧赛,),既往的“司琼”模拟,5-HT,的吲哚环；,帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；,这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代,5-HT,3,受体拮抗剂不同的药理作用。,第一代,5-HT,3,竞争性拮抗剂,(,Competitive Antagonists,)*,分子结构,5-HT,3,变构性拮抗剂*,（,Allosteric Antagonist,),* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT,3,Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478,独特分子构型变构性拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)既往的“司琼”,经典结合位点,帕洛诺司琼特有新结合位点,28%,19%,5-HT,3,受体,3D,构型,帕洛诺司琼,3D,构型,帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础,22%,诱发,5-HT,3,受体内陷，受体结合位点减少,54%,，从而发挥长效拮抗作用,经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受,第一代短效,5-HT,3,受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。,半衰期,9h,帕洛诺司琼,与,5-HT,3,受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少,54%,，,帕洛诺司琼,既使与,5-HT3,受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。,半衰期,=40h,帕洛诺司琼,变构效应诱发受体内陷,发挥长效止吐效应,第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结,P,物质是诱发迟发性,CINV,的主要因素,0,1,2,3,4,5,时间,(,天,),顺铂,环磷酰胺,/,卡铂,呕吐强度,P物质是诱发迟发性CINV的主要因素012345时间 (天),阿瑞,匹坦,+5-HT3RA+,地塞米松,效果明显优于以往治疗,阿瑞匹坦+5-HT3RA+ 地塞米松,SP(P,物质,): 10,g/kg;,Ondansetron (O): 38 mg/kg;,Granisetron (G): 840,g/kg;,Palonosetron (P): 300,g/kg;,Cisplatin: 5 mg/kg,Rojas,et al. J Pharmacol Exp Ther 2010,335(2): 362-368.,帕洛诺司琼通过,5-HT,3,受体和,NK-1,受体的交联作用影响动物体内,P,物质水平,血液 水平,SP(P物质): 10 g/kg; Rojas,et al,新一代,5-HT3,受体拮抗剂的临床优势？,新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？,Patients on,MEC/HEC,(n = 2969),S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,帕洛诺司琼,vs,第一代,5-HT,3,受体拮抗剂,（,4,个,III,期临床试验的荟萃分析）,A,组,: n=609,帕洛诺司琼,0.25mg iv,C,组,:,n=1178,昂丹司琼,32mg/,多拉司琼,100mg,/,格拉司琼,3mg(40ug/kg),B,组,: n=1182,帕洛诺司琼,0.75mg iv,Analysis of phase III clinical studies for palonosetron, ondansetron, dolasetron, and granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.,注：,MEC:,中度化疗引发的恶性呕吐,HEC,:,重度化疗引发的恶心呕吐,Patients on S. Y. Barbour, etc,研究背景,Study,N,Day 1,地塞米松,MEC,1,欧洲,III,期,(n=570),Palo 0.25 mg,0%,Palo 0.75 mg,Ond 32 mg,2,北美,III,期,(n=569),Palo 0.25 mg,5%,Palo 0.75 mg,Dola 100 mg,HEC,3,北美和欧洲,III,期,(n=673),Palo 0.25 mg+Dex,67%,联合,Dex 16 mg iv d1,Palo 0.75 mg+Dex,Ond 32 mg+Dex,4,日本,III,期,(n=1114),Palo 0.75 mg+Dex,Dex 16 mg iv d1;Dex 8 mg iv d2-3 (,顺铂组,) ;Dex 4 mg po bid (AC / EC,组,),Gran 40ug/kg+Dex,1.Gralla, et al. Annals of Oncology:14:2003;1570-1577,；,2.Eisenberg, et al. Cancer 2003,98(11): 2473-2482.,；,3.Aapro,et al. Ann Oncol 2006,17(9): 1441-1449.,；,4.Saito, et al. Lancet Oncology:10:2009;115-124.,Ond =,昂丹司琼,; Palo =,帕洛诺司琼,; Gran =,格拉司琼；,Dex =,地塞米松,研究背景StudyNDay 1 地塞米松MEC1欧洲III期,(CR,率比较，,无解救用药,),在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论,0.25mg,还是,0.75mg,均较第一代,5HT,3,-RAs,更为有效,OR=0.89,P0.01,OR=0.81,P0.0001,OR=0.81,P,0.0001,S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无,P0.0001,P0.0001,S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,CR,率比较,：,NSCLC/,乳腺癌亚组分析,P0.0001P50 mg/m,2,),引起的呕吐为,1,类证据，其他均为,2A,类证据。,联合用药,1,类推荐,高致吐化疗止吐治疗,化疗前给药注：预防顺铂(50 mg/m2)引起的呕吐为1类,2009,年,NCCN,指南给予,2B,级推荐,2010,NCCN,指南给予,2A,级推荐,2012,至,2013,NCCN,指南给予,1,级优先,推荐,NCCN,指南提示,PAL,学术地位在逐年提高,从,2B,级推荐至,1,级优先,推荐,2009年NCCN指南给予2B级推荐2010NCCN指南给,止吐治疗,-ASCO,指南,1.AC,方案患者推荐,5-HTRA,、地塞米松、阿瑞匹坦三药联合止吐，除,AC,方案外其他中度止吐方案患者推荐,5-HT3RA,与地塞米松两药联合。,2.AC,方案患者第,2,、,3,日推荐单用阿瑞匹坦，单用地塞米松或者单用,5-HT3RA,预防第,2,、,3,天呕吐,2006,至,2011,主要区别,1.,中度致吐化疗方案推荐,PAL,第一天联合地塞米松与第,2,、,3,天单用地米。,2.,如果没有,PAL,可用第一代,5-HT3RA,代替。,3.,有限的临床证据支持中度致吐化疗方案患者在使用任何,5-HT3RA,时联用阿瑞匹坦。,止吐治疗-ASCO指南1.AC方案患者推荐5-HTRA,5HT3,DEX,APR,5HT3,DEX,APR,PALO,DEX,DEX,+,+,+,+,+,5HT3 =,serotonin receptor,antagonist,DEX =,DEXAMETHASONE,APR =,APREPITANT,PALO =,PALONOSETRON,MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2011,(,ACUTE NAUSEA AND VOMITING),EMETIC RISK GROUP,ANTIEMETICS,High,+ +,Anthracycline + Cyclophosphamide (AC),+ +,Moderate (other than AC),+,Low,o,r or,Minimal,No routine prophylaxis,5HT,3,DEX,APR,5HT,3,DEX,APR,PALO,DEX,DEX,* NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy,palonosetron is thepreferred 5-HT3 receptor antagonist.,DRA,DRA =,dopamine receptor,antagonist,5HT,3,5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX,Guideline for patients receiving,multiple-day cisplatin:,Patients receiving multiple-day cisplatin should receive a 5-HT,3,receptor antagonist plus dexamethasone for acute nausea and vomiting and dexamethasone for delayed nausea and vomiting.,Level of confidence:,High,Level of consensus:,High,No guideline was felt to be appropriate for rescue antiemesis or high-dose (,i.e,. transplant) chemotherapy.,5-HT,3,receptor antagonists should be dosed day 1-5, except for palonosetron that should be dosed on days 1, 3 and 5 only.,Note:,MASCC / ESMO Antiemetic Guideline 2011,MASCC:,肿瘤支持多国协作组织,多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（,0.25mg iv d1,3,5,）,+,地塞米松,Guideline for patients receivi,1.,止若,单药,止若,止吐治疗策略,（缺乏,NK-1,抑制剂）,2,止若,单药,+DEX,3,止若,隔日给药,+DEX,4,止若,+DEX+,其他止吐药,(,胃复安,/,苯海拉明,),或抗焦虑抑郁药,5.,仍然呕吐？,考虑非化疗催吐性因素或换药,部分或完全性肠梗阻,前庭功能障碍，脑转移,电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症,尿毒症,其他用药包括阿片类药,肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹,1.止若单药止若止吐治疗策略（缺乏NK-1抑制剂）2止若单药,帕洛诺司琼临床优势汇总,帕洛诺司琼已经被,MASCC,、,ASCO,、,NCCN,、,ESMO,列入止吐标准治疗方案；,半衰期达,40,小时，有效期维持,3-5,天，是唯一预防延迟性呕吐的,5-HTRA,；,预防和治疗迟发性,CINV,效果显著优于其他同类,5-HTRA,；,2009,年,NCCN,等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药；,可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐,1,、,3,、,5,用药,帕洛诺司琼临床优势汇总帕洛诺司琼已经被MASCC 、ASC,谢谢！,谢谢！,