合理应用抗生素PKPD课件

,信心之选,美平 -,PK/PD,应用篇,合理应用抗生素,增加疗效，减少耐药,应 用 背 景,来自细菌的挑战耐药不断增加！,产生原因：,1.发达国家无效抗生素的使用,2.发展中国家小剂量的使用抗生素 ,用药指导的意义,经验性用药 临床针对性更强,W H O WARNING,Reuters Health InformationSept.12, 2001,PK/PD,的推广意义,更准确地反映抗菌药物的作用时间过程；,根据,PK/PD,原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果；,减少细菌耐药性的产生。,PK -,主要参数,Cmax,最高血药浓度,（,mg/L ）,M,aximum plasma Concentration）,AUC,药时曲线下面积,(,mg/h/L ),Area Under the plasma Concentration,PD ,主要参数,MIC,最低抑菌浓度,(,mg/L)：,(Minimal Inhibitory Concentration),MIC,50,MIC,90,根据抗菌药物,PK,，,PD,特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物,concentration dependent antimicrobial agents,时间依赖性抗菌药物,time dependent antimicrobial agents,抗菌作用,与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（,MIC,）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。,当血药浓度,致病菌,4-5 MIC,时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,对该类药物应提高,TMIC,这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-,内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，,碳青霉烯类,等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类,评价本类抗菌药物的,PK/PD,相关参数为,timeMIC,即：超过,MIC90,浓度维持时间（,h,）,占给药间隔时间的百分率（,% of dose interval,）用,timeMIC%,表示，,PK / PD,评价参数,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,MIC,与 %,Time above MIC,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC,升高：,时间依赖性抗生素：,TMIC,明显缩短,（g/mL）,MIC,Time above MIC,Time above MIC,%,Time above MIC,-,内酰胺类,:,优化药物暴露时间,不同的,-,内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同,疗效最大化所需要的,%TMIC :, 60%70% for,头孢菌素类, 50% for,青霉素类, 40% for,碳青霉烯类,Drusano GL.,Clin Infect Dis.,2003;36(suppl 1):S42-S50.,根据P,K/PD,理论提高预测美平临床有效性有効性的指标,Time above MIC,最大化,3“D”,原则,Drug,1,、PD 优异的抗菌活性,(MIC90値,低的药物,),2,、PK 具有充分的用药量,(安全性,高的药物,),Dose,3,、增加每天的用药次数,4,、增加每次的使用剂量,Duration,5,、延长每次用药的持续时间,增加每次给药量,通过增加每次给药量可增加%,TMIC,从效果费用比上，并不是首先推荐的方法。,但是治疗重症感染有绿脓高危感染因素的，需给予足够的剂量,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%,TMIC,最大化的方法。,给药方案：每日,3,次,0.5,g q,8,h，,分别点滴1小时，2小时，3小时,TMIC,MIC,值 1小时 2小时 3小时,4 39.8,48.3 57.8,2 55.5 64.8 75.3,1 72.3 81.8 92.6,0.5 88.9 98.7 100,美平每日剂量：,1.5g,给药方案：每日2次,1,g, q12h,分别点滴1小时，2小时，3小时,美平每日剂量：2,g,TMIC,MIC,值 1小时 2小时 3小时,2 35.9,40.6 45.8,1 44.3 49.1 54.3,0.5 52.7 57.4 62.8,C,延长点滴时间或持续给药,100.0,10.0,1.0,MIC,g,/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC,增加30,Dandekar, P.K., et al.,Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,美平500,mg,点滴30分钟或3小时时的血药浓度,美平,1000mg,每隔,8,小时用,0.5,、,1,、,2,或,3,小时点滴给药时的,40%TMIC,达标概率,%,（,TA%,）,达到,TMIC,的概率,%,（,TA%,）,点滴时间（小时）,0.5,1.0,2.0,3.0,甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌,（,MSSA,）,96.2,96.8,97.8,98.4,肺炎克雷白氏杆菌,98.3,98.8,99.4,99.6,阴沟肠杆菌,98.2,98.7,99.5,99.7,粘质沙雷菌,97.3,98.0,98.5,99.3,鲍氏不动杆菌,83.1,85.8,89.9,93.7,铜绿假单胞菌,82.5,85.1,89.1,93.4,Drusano G. Unpublished.,经许可使用,获得美平,%T,MIC,达到,40%,的,TA%,1g, q8h, 0.5,、,1,、,2,或,3,小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（,MSSA,）,肺炎克雷白氏杆菌,阴沟肠杆菌,粘质沙雷菌,鲍氏不动杆菌,铜绿假单胞菌,各点滴时间均同等,3,小时点滴给药有显著性优势,对铜绿假单胞菌美平,1g,，,点滴,0.5,或,3,小时给药时的,TA%,分别为,82.5%,和,93.4%,，这中间,10%,的差异意味着实际中临床有效率的差异。,美平的稳定性及延长点滴时间的给药方法,25,C,时，,美平与生理盐水配伍后，可保持,24,小时效价在,90,以上。,延长点滴时间，美平的给药方法：,连续,24,小时静脉点滴,先给与负荷量，,然后再把,24,小时的量应用静脉泵连续输入,。,延长点滴时间,同样的剂量和给药间隔，用,100-250ml,的液体，点滴时间延长至,3,小时,美平的优势,对比亚胺培南等其他抗生素，对革兰性阴性菌美平的,MIC,值优势突出。,对比亚胺培南，美平的剂量更加灵活，安全性方面的差异导致剂量范围的差异。,根据不同的,MIC,值，提供直观的用药方案,对临床予以指导！,静脉给予美平或亚胺培南1,g,后血浆浓度与重要革兰阴性菌,MIC,的关系,S. Rangar Norrby, et al.,世界医学杂志,. 1998; 2(7): 59-62.,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌,阴沟肠杆菌,阴沟肠杆菌,流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌,流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌,大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌,大肠杆菌,肺炎克雷白杆菌,美平,亚胺培南,小时,小时,浓度,浓度,g/ml,g/ml,最大剂量的差异导致临床用药量灵活度的差异,FDA:,每日最大剂量,美平 6,g &,泰能 4,g,1.,剂量幅度大， 评价时间依赖性抗生素的%,Time above MIC,的数值就高，效果更好！,2. 剂量的增大，意味着副作用的显现，泰能中枢、肾脏等安全性方面的弱势进一步暴露！,美平对常见细菌的,MIC,值,大肠杆菌,（含产,ESBL,菌,）,0.064,肺炎克雷伯菌,（含产,ESBL,菌）,0.064,阴沟肠杆菌 0.25,绿脓杆菌 8,鲍曼不动杆菌 4,细菌,MIC90,中华检验医学杂志2005年12月第28期第12卷,如有本医院或本科室的,MIC,值最佳,美平的给药策略,美平,VS,亚胺培南,对于碳青霉烯,TMIC,的要求,TMIC,到达,40,以上，可以得到满意的临床疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清除的速率也明显加快。,%TMIC = ln(,Dose,*,f,/,Vd,*,MIC,)*(Vd/,CL,)*(100/,DI,),Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43, 1116-1123, 2003,计算%TMIC 的公式,单次给药剂量,游离的药物比率,表观分布容积,单次给药剂量,给药间隔,肠杆菌科细菌的对比,MIC mg/l,（,n=1180,株）,碳青霉烯类对所有肠杆菌科细菌有极高的活性（敏感性,99%),，,美平比亚胺培南的,MIC,低,4,16,倍,美平,的,抗菌活性优于亚胺培南,对肠杆菌科细菌,MIC90,值对比（,2003,年）,MIC mg/l,CMSS, Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,对非发酵糖细菌,MIC90,值：美平的抗菌活性优于亚胺培南,美平,VS,亚胺培南,CMSS, Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,对244株绿脓杆菌的MIC分布,美平,VS,亚胺培南,亚胺培南,美平,圈中的菌株,已对亚胺培,南中介和耐,药，而对美,平仍然敏感,用药情况分类,经验性治疗,目标性治疗,%TMIC = ln(,Dose,*,f,/,Vd,*,MIC,)*(Vd/,CL,)*(100/,DI,),Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43, 1116-1123, 2003,计算%TMIC 的公式,概率如何计算？,通过计算机模拟计算，计算每次,TMIC,的数值，最后统计达到,40,TMIC,的机会，即为“达标概率”“治疗成功率”,通常,90,以上，被认为是理想的达标概率,OPTAMA: An Aid to Clinicians,针对绿脓杆菌，美平的不同给药方案的效果,Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan. 2005, p.461-463,MIC,通过以下方法相应,MIC,达成标概率,1g q8h,（,3h,）,1g q8h,（,1h,）,500mg q8h,（,1h,）,0.008,100,100,99.95,0.016,100,100,99.8,0.125,100,99.99,99.45,0.25,100,99.97,98.65,0.5,100,99.82,95.4,1,100,99.28,89.65,2,100,96.21,65.45,4,99.1,81.08,31.9,8,79.6,23.12,4.4,16,14.2,0,0,32,0,0,0,达标概率,86.4,79.5,67.5,文章小结,基于模拟的结果：对于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，美平,0.5g q8h,无法达到满意的疗效，推荐美平,1g q8h,点滴,3,小时将会有更优异的疗效,Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan. 2005, p.461-463,美平对于常见革兰阴性菌的治疗成功率高,给药方案,Bactericidal CFR (%),治疗成功率,大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,鲍曼不动,绿脓杆菌,亚胺培南,0.5g q6h,97.9,100.0,78.2,59.6,美 平,0.5g q6h,99.3,100.0,84.1,74.1,亚胺培南,1g q8h,98.1,99.8,78.8,61.0,美 平,1g q8h,99.3,100.0,84.9,82.1,美平,1g, q8h,的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过,80,以上，所以我们推荐美平,1g, q8h,作为经验性治疗的给药剂量。,而亚胺培南在中国的常用剂量,0.5g q6h,，对绿脓杆菌的成功率不足,60,，易导致耐药。,OPTAMA North-China,，,2006,，待发表,用药情况分类,经验性治疗,目标性治疗,目标性治疗剂量策略,对于敏感的细菌，推荐美平0.5g q8h 或q6h,点滴,1,小时，,2,小时，,3,小时,TMIC,MIC,值,1,小时,2,小时,3,小时,4 29.6 35.8,42.6,2 41.5 48.3 55.9,1 54.0 61.0 68.8,0.5 66.5 73.7 81.6,0.25 79.0 86.3 94.3,0.125 91.5 98.8 100,0.0625 100 100 100,0.0313 100 100 100,美平,给药方案：,0.5g q8h,红色是,TMIC%,达到,40,以上,分别点滴,1,小时，,2,小时，,3,小时,TMIC,MIC,值,1,小时,2,小时,3,小时,4 39.8,48.3 57.8,2 55.5 64.8 75.3,1 72.3 81.8 92.6,0.5 88.9 98.7 100,0.25 100 100 100,0.125 100 100 100,0.0625 100 100 100,0.0313 100 100 100,美平,给药方案,0.5g q6h,红色是,TMIC%,达到,40,以上,对于,MIC,4g/ml,的致病菌,如细菌室报告,S,，即意味着致病菌对碳青霉烯的,MIC,值,4g/ml,美平的使用剂量与亚胺培南相当,美平与亚胺培南均为,0.5g q6h,亚胺培南数据来自,MSD,依据,CMSS,的结果，美平的,MIC,值比亚胺培南低,4-16,倍，美平有更大的机会获得更多的,%TMIC,以某个菌株对亚胺培南的,MIC=4,，对美平的,MIC=1,为例,用药方法：两药均为,0.5g q6h,亚胺培南数据来源于,MSD,对碳青霉烯中介或耐药的细菌如何治疗？,药敏报告,I,或,R,，即,MIC4,，此时推荐美平加大剂量更延长点滴时间，最大可达,6g/,日，有望克服耐药的限制，同时不增加不良反应。,MIC=8,美平,1g q8h,点滴,3,小时,%TMIC= 42.6%,美平,1g q8h,点滴,2,小时,%TMIC= 48.3 %,点滴,3,小时,%TMIC= 57.8%,MIC=16,美平,2g q8h,点滴,3,小时,%TMIC= 42.6%,亚胺培南,0.5g q6h,能否有效治疗耐药菌株？,泰能,0.5g q6h,泰能,1g q6h,美平的安全性,中枢,肾脏,消化道,中枢安全性,在美国美平的适应症包括中枢神经系统感染，其惊厥、发生率也只有,0.7%,，比没有该适应症的亚胺培南,仅高,0.3%!,抗菌素的临床疗效与,PD,和,PK,有关。,PK/PD,参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程；,根据,PK/PD,原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；,一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是有效的最小剂量,小 结,危重病人最昂贵的抗感染治疗，是使用那些无效的抗菌药物，而不是合理的使用有效广谱抗生素。,