阿法骨化醇治疗骨质疏松课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,骨质疏松的药物治疗,阿法骨化醇的临床应用,骨质疏松的药物治疗阿法骨化醇的临床应用,1,2,主要内容,维生素,D,概述,法能防治骨质疏松的机制,法能治疗骨质疏松症,法能的治疗安全性,2,2主要内容维生素D概述法能防治骨质疏松的机制法能治疗骨质疏松,3,主要内容,维生素,D,概述,法能防治骨质疏松的机制,法能治疗骨质疏松症,法能的治疗安全性,3主要内容维生素D概述法能防治骨质疏松的机制法能治疗骨质疏松,3,防治骨质疏松药物,促进骨钙化药物,防治骨质疏松药物,促进骨形成药物,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,防治骨质疏松药物,双膦酸盐；降钙素；雌激素,氟制剂,PTH,片段,钙剂；,维生素,D,及其代谢物,防治骨质疏松药物促进骨钙化药物防治骨质疏松药物促进骨形成药物,4,活性维生素,D,代谢过程,维生素D：有40多种代谢产物，其中VD,3,发挥生物活性；,维生素D的来源：食物摄入，皮肤合成；,维生素D的活化：肝脏、肾脏的羟化,活性形式：1,25 -(OH),2,D,3,活性维生素D代谢过程维生素D：有40多种代谢产物，其中VD3,5,维生素,D,的代谢,维生素D的代谢,6,维生素,D,的经典作用,钙,血钙,矿化,肠,骨,肾,7,维生素D的经典作用钙血钙 矿化 肠,自身免疫性疾病,多发性硬化病,骨质疏松,Calcitriol,癌症,高血压,糖尿病,（,1,型和,2,型）,感染,结核,银屑病,维生素,D,的非经典作用,心血管病,抑郁症,甲旁亢,肌肉强度降低,脱发？,缺乏,VDR,的小鼠发生高血压,人体内,VD,水平与高血压、肥胖相关,RCT,结果不一致,In vitro,：,VD,刺激细胞分化,缺乏,VDR,的小鼠容易发生恶性肿瘤,人群相关研究：,VDR,水平与癌症发生负相关,VD,抑制,PTH,的合成与分泌,VD,抑制甲状旁腺增生,VD,刺激钙受体，从而抑制,PTH,的产生,已用于肾性甲旁亢的治疗,VD,抑制细胞增殖,VD,诱导细胞分化,VD,抑制新生血管,8,自身免疫性疾病多发性硬化病骨质疏松Calcitriol癌症高,维生素,D,缺乏,在成人，严重的维生素,D,减少会导致骨软化,轻度的缺乏导致骨质疏松,原发性维生素,D,缺乏,维生素,D,摄入较少，导致活性代谢物产物减少,1,25(OH)2D3,生物活性缺乏,肾脏活性降低或者靶器官反应性降低或者维生素,D,抵抗,9,维生素D缺乏在成人，严重的维生素D减少会导致骨软化轻度的缺乏,维生素,D,与骨质疏松症,阿法骨化醇能够预防骨量的丢失，增加骨密度,骨量,维生素,D,水平降低导致肌力下降,年龄相关性跌倒与肌力下降显著相关,跌倒,荟萃分析显示,25(OH)D,水平,75nmol/L,可以使骨折的发生率明显减少,1,骨折,1 Dawson-Hughes B, et al.Vitamin D recommendations for older adults,。,Osteoporosis International 21,1151-1154,2010,维生素D与骨质疏松症阿法骨化醇能够预防骨量的丢失，增加骨密度,10,11,主要内容,11主要内容,11,活性维生素,D,与骨质疏松症发生,肠钙,骨钙,钙结合蛋白,：促进肠钙吸收,活性维生素,D,普通维生素,D,年龄增大,肾脏功能,减退,活性维生素,D,钙结合蛋白 肠钙吸收减少血钙,PTH,骨钙大量释放进入血液,骨钙 骨质疏松,肝,肾脏,转化,血管,活性维生素D与骨质疏松症发生肠钙骨钙钙结合蛋白：促进肠钙吸收,12,骨质疏松治疗误区,骨质疏松患者骨量减少的关键是肠钙吸收的能力下降,钙摄入再多，吸收不增加也没用,决定肠钙吸收的关键是最终的D激素水平,VD,25(OH)VD3,1,25(OH),2,VD3,25,25,1,1,1(OH)VD3,(D3),单纯补钙,维生素,D,骨质疏松患者肾功能减退，,VDD,激素转化的途径不通畅,普通的,VD,补充再多也没用,补充法能才能增加体内,D,激素的水平,13,骨质疏松治疗误区骨质疏松患者骨量减少的关键是肠钙吸收的能力下,盲目补钙有误区,美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：,单纯补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率,相反骨质疏松患者,高钙补充,后髋部,骨折的发生率上升了50%,盲目补钙可能会导致结石、血管硬化、高血压等疾病,单纯补钙,维生素,D,盲目补钙有误区美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发,14,500mg/,日钙治疗,3,年，,骨密度下降,7.8%,安慰剂,+ 500 mg Ca,N=42,骨化醇,0.25,g x 2 + 500 mg Ca,N=24,Menczel J, Foldes J, Steinberg R, Leichter I, Shalita B, Bdolah-Abram T, Kadosh S, Mazor Z, Ladkani D. Alfacalcidol (alpha D3) and calcium in osteoporosis. Clin Orthop 1994 Mar;(300):241-7,*,* P0.05,与治疗前相比；, P0.05,组间比较,绝经后骨质疏松妇女,平均年龄,67,岁,治疗,3,年,单纯补钙,维生素,D,500mg/日钙治疗3年，骨密度下降7.8%安慰剂 + 50,15,纠正盲目补钙的误区,人体内的钙平衡可通过低剂量的活性维生素D补充而保持,骨质疏松时活性维生素D的缺乏比钙的不足更为重要,钙剂只有在活性维生素D的作用下方可被骨骼有效的利用,活性维生素D可以消除高钙补充的副作用,单纯补钙,维生素,D,纠正盲目补钙的误区人体内的钙平衡可通过低剂量的活性维生素D补,16,普通维生素,D,不能增加肠钙吸收,普通维生素,D,不能抑制,PTH,分泌,单纯补钙,维生素,D,*,*,*,结论：对于患骨折性骨质疏松老年妇女,-,维生素,D,的肠钙吸收没有刺激作用，也不抑制骨吸收,-,骨化醇既显著增加钙吸收，又明显抑制骨吸收,036,月,肠钙吸收,血浆,PTH(pmol/L),普通维生素,D,500-1000IU/,日,骨化醇, 0.5g/,日,*,P0.05,与治疗前比较,脊椎骨折骨质疏松老年妇女,(n=46,均龄,69,岁,),，治疗,6,个月，随机对照多中心研究,普通维生素D不能增加肠钙吸收普通维生素D不能抑制PTH分泌,17,提醒：假如您只服用钙或维生素,D,Ca,+,骨 量,骨 量,骨 量,再多的钙也会流失！,18,提醒：假如您只服用钙或维生素DCa+骨 量骨 量骨 量再多,维生素,D,药物分类,普通维生素,D,维生素,D,活性维生素,D,单羟基,:,阿法骨化醇,双羟基,:,骨化三醇,单羟基,:,骨化二醇,维生素D药物分类 普通维生素D 维生素D 活性维生素D,19,维生素,D,的代谢过程,普通,VD,25(OH)VD,3,1,25(OH),2,VD,3,摄入,阳光,血液浓度：,100,生物活性：“,1,”,孟迅吾，活性维生素,D,和原发性骨质疏松症,血液浓度：,1000,生物活性：,3,血液浓度：“,1”,生物活性：,500,装配,25,号腿,装配,1,号腿,25,25,1,(,. .,增加钙结合蛋白,促进肠钙吸收,20,维生素D的代谢过程普通VD25(OH)VD31,25(OH),1,1(OH)VD,3,法能的代谢过程,VD,3,25(OH)VD,3,1,25(OH),2,VD,3,摄入,阳光,装配,25,号腿,装配,1,号腿,25,25,1,(D3,骨化醇，法能,),(,骨化三醇,),(,. .,北方冬春季阳光,肝脏的羟化能力十分强,骨中也有,25,位羟化酶的表达,充分利用人体自主调控能力,11(OH)VD3法能的代谢过程VD325(OH)VD31,21,小时,08,00,12,00,16,00,20,00,24,00,04,00,08,00,12,00,服用骨化三醇,脉冲式,高钙血症风险高,服用法能,平稳式,安全且持续时间长,血浆,D,激素水平,药代动力学比较,Ogata E. Bone and Mineral,1990;9:229-232.,与骨化三醇相比，法能（阿法骨化醇）血药浓度平稳，避免了高钙,血症发生，更加安全,小时 080012001600200024000400080,22,法能与骨化三醇的比较,法能,骨化三醇,1,25(OH),2,D,3,无需在体内转化即可发挥作用,骨化三醇,法能,1 (OH)D,3,通过肝脏或者成骨细胞的,25-,羟化酶作用转化成为,1,25(OH),2,D,3,半衰期为,17.6h,，,不易引起高钙血症、高磷血症等,1,。,服药,2h,后即可达到作用高峰，血浆半衰期为,4-6h,。,有发生高钙血症和高尿钙的风险,1,。,徐苓，骨质疏松症。,2011,年,11,月第,1,版,法能与骨化三醇的比较法能骨化三醇骨化三醇 法能服药2h后即可,23,钙过量吸收，导致高钙血症，不容忽视,3,高钙血症组,（,N=149,）,正常血钙组,（,N=298,）,25,年内，高钙血症组患者的死亡率显著高于正常血钙组（,P,=0.015,）,钙过量吸收，导致高钙血症，不容忽视3高钙血症组（N=14,24,阿法骨化醇安全性好,2579,名受试者接受,3,个月阿法骨化醇（,1,g/d,）与阿伦膦酸盐联用口服, 85,人发生,178,次不良事件：食欲不振、恶心、呕吐及皮肤搔痒感，未见高钙血症发生。不良事件发生率为,3.3%,1,。,1159,名肾性骨病（,3-5,期）继发性甲旁亢患者接受,12,个月阿法骨化醇（,0.25,g/d- 1,g/d,）口服，仅出现,4,例不良事件：,3,人出现胃肠道不适，仅,1,人出现高钙血症,2,。,日本,JOINT,研究：,2164,名绝经后老年骨质疏松妇女接受阿伦膦酸盐与阿法骨化醇（,1,g/d,）联合治疗的对照研究，仅有,1,例发生高钙血症,3,。,1Schacht E, et al. Risk reduction of falls and fractures, reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a prospective study. Arzneimittelforschung. 2011;61(1):40-54.,2 Reichel H. Low-dose alfacalcidol controls secondary hyperparathyroidism in predialysis chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2010;114(4):c268-76.,3 Orimo H, et al. Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis patients with a high risk of fracture: the Japanese Osteoporosis Intervention Trial (JOINT) - 02. Curr Med Res Opin. 2011 Jun;27(6):1273-84.,25,阿法骨化醇安全性好2579名受试者接受3个月阿法骨化醇（1,指,南,各种骨质疏松治疗方案均须以,钙和,维生素,D,及其衍生物,的充足摄入为基础措施,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.,The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.,中国原发性骨疏松诊治指南,(2011),维生素,D,与骨质疏松,指各种骨质疏松治疗方案均须以NIH Consensus. J,26,R. Nuti.G. Bianchi.M.L. Brandi.R. Caudarella et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int (2006) 26: 445453,148,名绝经后的骨质疏松女性（血液维生素,D,正常）,分组：,1.,ALF+ALN,880IU,普通维生素,D+1000 mg,钙剂,2.,PLC+ALN,1 g,阿法骨化醇,+1000 mg,钙剂,/,天,阿法骨化醇联合钙剂,12,个月、,18,个月显著增加骨密度；,普通维生素,D,联合钙剂,12,个月、,18,个月不能,增加,骨密度；,联合治疗原发性骨质疏松,R. Nuti.G. Bianchi.M.L. Brandi,27,D. Felsenberg, O. Bock1, H. Borst,et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass, J Musculoskelet Neuronal Interact 2011; 11(1):34-45,279,名绝经后骨质疏松或骨量减少,分组：,ALF+ALN,70 mg,阿仑膦酸盐,/,周,+500 mg,钙剂,+1 g,阿法骨化醇,/,天,PLC+ALN,70 mg,阿仑膦酸盐,/,周,+500 mg,钙剂,+,安慰剂,/,天,阿法骨化醇与阿仑膦酸盐联用显著增加骨质疏松患者的骨密度,不同时间点（,12m/24m/36m,）的改善作用都显著优于阿仑膦酸盐单用,联合治疗原发性骨质疏松,D. Felsenberg, O. Bock1, H. B,28,慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常,慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常,29,慢性肾脏病人普遍存在矿物质与骨代谢紊乱,在慢性肾脏病人（CKD）的早期就开始，已有一半患者出现肾性骨病；,当进入CKD终末期时，几乎所有的患者出现肾性骨病。,慢性肾脏病人普遍存在矿物质与骨代谢紊乱在慢性肾脏病人（CK,30,肾性骨病发病机制,肾排泄功能下降,肾内分泌功能下降,慢性肾功能衰竭,（,GFR,减少至,30,50ml/min,）,肠钙吸收下降，低钙血症,1,25(OH)2D3,合成减少,1,羟化酶抑制,甲状旁腺激素分泌增加,高磷血症,骨外钙化,继发性甲旁亢,骨吸收增加,肾性骨病,肾性骨病发病机制 肾排泄功能下降 肾内分泌功能下降慢性肾功能,31,年龄,：,14.5 4.0,岁；,group 1,：对照组 ；,group 2,： 口服阿法骨化醇,每日0.25g,；,治疗时间：,12,个月,结论：阿法骨化醇治疗儿童肾性骨病有效，切安全性良好,。,临床疗效确切,中国血液净化,2005,年,6,月第,4,卷第,6,期,年龄：14.5 4.0 岁；临床疗效确切中国血液净化20,32,四期研究结果,Low-Dose Alfacalcidol Controls Secondary Hyperparathyroidism in Predialysis Chronic Kidney Disease, Helmut Reichel, Nephrological Center, Villingen-Schwenningen , Germany, Nephron Clin Pract 2010;114:c268c276,观察了,1159,名患有,CKD,及,sHPT,患者，入选的标准是,CKD 35,病人。受试病人来自于,241,家德国的治疗中心。治疗初期阿法骨化醇摄入的平均剂量是,0.28ug,，,61.8%,患者每日阿法骨化醇剂量是,0.34ug,。,P,0.01,P,0.001,P,0.001,PTH 20 pmol/L,亚组,所有治疗病人,所有治疗病人,四期研究结果Low-Dose Alfacalcidol Co,33,法能与骨化三醇疗效相当,Kiattisunthorn K et al. Randomized trial comparing pulse calcitriol and alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton). 2011 Mar;16(3):277-84.,透析患者继发性甲旁亢，使用骨化三醇或者阿法骨化醇,24,周后，,比较疗效：,无差异,法能与骨化三醇疗效相当Kiattisunthorn K et,34,活性维生素,D,在肾性骨病中的合理应用,活性维生素,D,应用中国专家共识,活性维生素D在肾性骨病中的合理应用活性维生素D应用中国专家共,35,GIOP(,糖皮质激素骨质疏松）的机理,Bone. 2001;29(6):498-505,Bone. 2001;29(6):498-505,糖皮质激素,性激素合成和分泌,钙重吸收,PTH,PTH,敏感性,钙吸收,吞噬,代谢,增殖,增殖,骨吸收,骨质疏松,GIOP(糖皮质激素骨质疏松）的机理 Bone. 2001;,36,激素治疗的常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,37,激素治疗的常见并发症Ann Rheum Dis. 2002,激素与骨质疏松,徐胜前等，临床内科杂志 ，,2004,，,21,，,11.,2.0%,0.3%,1.3%,0.1%,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,非脊椎,脊椎,骨折发生率,糖皮质激素治疗组,对照组,n=244,235,n=244,235,54%,200%,J Bone and Miner Res,2000;15(6):993,1000,激素与骨质疏松徐胜前等，临床内科杂志 ，2004，21， 1,38,骨折发生率与激素用量相关性,0.99,1.55,1.77,2.59,2.27,5.18,0,1,2,3,4,5,6,髋骨,椎骨,骨折危险系数,2.5mg/,日,2.5-7.5mg/,日,7.5mg/,日,J Bone and Miner Res,2000;15(6):993,1000,骨折发生率与激素用量相关性0.991.551.772,39,联合治疗,P. Lakatos et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alfacalcidol.Z Rheumatol 59:Suppl 1,肌肉状况良好指数,TUG 10 s (sec),CRT 8 steps).,1.,阿法骨化醇显著提高骨钙素、型前胶原羧基端前肽的表达,2. .,阿法骨化醇显著提高骨密度,40,名长期接受激素治疗风湿病患者,随机分组：,0.5-1 g,阿法骨化醇,500mg,钙剂,联合治疗P. Lakatos et al. Preventi,40,J. D. et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol Int (2004) 24: 6370,204,名长期接受激素治疗患者,随机分组：,1.,阿法骨化醇,+,钙剂,1 g,阿法骨化醇,+1000 mg,钙,/,天,2.,普通维生素,D+,钙剂,1000IU,普通维生素,D+500 mg,钙,/,天,阿法骨化醇联合钙剂显著改善骨密度，减少骨折的发生。,对照试验,41,J. D. et al. Superiority of al,总 结,1、只有活性维生素D才能帮助钙吸收。老年人或者肾功能不全的患者必须补充活性维生素D，防治骨质疏松。,2、阿法骨化醇需要经过肝脏羟化一次转化为活性维生素D，使血钙更加平稳，不引起高钙血症，有效更安全。,42,总 结1、只有活性维生素D才能帮助钙吸收。老年人或者肾功能不,法能,阿法骨化醇,推荐用量,骨质疏松症,成人治疗剂量每次,0.5,g,每日,1,次；维持剂量每次,0.25-0.5g ,每日,1,次, 或遵医嘱,儿童遵医嘱,肾性骨病,常规疗法每次,0.5,g,每日,1,次,冲击疗法,2.0-4.0g,，每周,2,-,3,次,甲状旁腺功能低下以及其他维生素,D,代谢异常引起的疾病,成人每次,1.0-4.0g,每日,1,次,或遵医嘱,43,法能阿法骨化醇推荐用量骨质疏松症43,起效时间多少？疗程多少？,是否可以长期或终生服用？,疼痛缓解短则服药后两周，长则服药后一个月,骨量的增加至少要半年,一般推荐一个疗程为三个月,法能,可长期服用,，除非发生严重的不良反应如恶心、呕吐、皮疹或顽固性高钙血症,起效时间多少？疗程多少？是否可以长期或终生服用？疼痛缓解短,44,（法能,）阿法骨化醇，预防和治疗双重作用,-3SD -2SD -1SD M +1SD +2SD +3SD,正常,骨量减少,骨质疏松症,骨质疏松症预防,阿法骨化醇,骨质疏松症治疗,阿法骨化醇,骨化三醇,（法能 ）阿法骨化醇，预防和治疗双重作用-3SD,45,法能,阿法骨化醇无缝胶丸,活性维生素,D,服用的最佳剂型,46,法能阿法骨化醇无缝胶丸活性维生素D服用的最佳剂型46,谢 谢！,谢 谢！,47,