第三章--药物分子设计基本知识课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 药物的基本属性及药物与机体的作用,第三章 药物的基本属性及药物与机体的作用,1,3.1 药物的基本属性,（1）有效性,防治疾病。清除病原体或纠正机体的失衡状态，保证机体的健康状态。,化疗药物：对抗细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染性疾病的药物。其特征是对病原体的选择性毒性。,药效药物：通过调节机体的酶、受体等生物大分子或神经的功能，使其恢复正常状态的药物。,药物的有效性表现为：足够的药效强度、特异性的生理作用和合理的药代动力学性质。,合理的药代动力学性质是产生药效的前提。,3.1 药物的基本属性（1）有效性防治疾病。清除病原体或纠,2,（2）安全性,尽可能少的不良反应。,安全性是相对的：外源性的异物；针对不同疾病的药物安全性要求也不同。,（3）稳定性,化学稳定性、代谢稳定性（不被代谢转化失活、原药状态作用于受体）。,（4）可控性,可控的质量与含量。,（2）安全性,3,3.2 药物与机体的作用过程,机体对药物的作用：对药物的物理、化学处理和代谢过程。,药物对机体的作用：与特定组织、器官的生物大分子作用而产生药效的过程。,3.2 药物与机体的作用过程机体对药物的作用：对药物的物理、,4,作用过程中的三相,成药,剂型崩解,有效成分溶解,蛋白结合药物,游离药物,失活产物,活化产物,吸收,药效部位,产生不良,反应部位,药效,毒副,作用,排泄,药剂相,药代相,药效相,作用过程中的三相成药剂型崩解蛋白结合药物游离药物失活产物活化,5,3.3 药物与受体作用的热力学处理,K,d,=,游离药物,受体,药物-受体复合物,游离药物 + 受体,药物-受体复合物,G = -2.303RT lgK,d,G = -5.85 lgK,d,生理条件下的,简化关系式,G = H- TS,意义：,Kd由作用过程中的焓变和熵变决定,3.3 药物与受体作用的热力学处理Kd=游离药物受体,6,影响焓变的相互作用,离子-离子作用,：在生理条件下的离解或质子化后与受体分子中的羧基或氨基发生作用，一般能量为20-40kj/mol。,离子-偶极作用,：一般能量为4-30kj/mol。,氢键作用：,一般能量为4-20kj/mol。药物与受体结合之前已被水合，所以发生作用时需要去水合。,影响焓变的相互作用离子-离子作用：在生理条件下的离解或质子化,7,影响熵变的过程,疏水作用-有利的熵变,：药物分子和受体分子的疏水基团可以发生固缩作用，获得有利的熵变，促进药物-受体作用。,转动和平动自由度受阻,-不利的熵变,药物分子被受体识别和结合后，被固定于受体的某个部位，失去了三个转动自由度和三个平动自由度，熵损失可从系统的焓变得到补偿，对于弱结合系统熵值损失约为9kj/mol，强结合的熵损失可达到45 kj/mol。,影响熵变的过程疏水作用-有利的熵变：药物分子和受体分子的疏水,8,构象限制,-不利的熵变,柔性药物分子与受体作用时，如果是低能量构象发生作用，损失较小；如果是高能构象，则需要补偿能量。每个单键旋转受阻需要补偿5-6 kJ/mol的能量；,疏水固缩作用,分子在水相中，发生去水合作用引起的构象变化，与在有机溶剂或游离状态下的分子构象有明显区别。,用热力学方法处理药物与受体的作用，是一种宏观的方法，但必然涉及分子力学的范畴。,构象限制-不利的熵变用热力学方法处理药物与受体的作用，是一种,9,3.4 分子力学的简单介绍,原理：通过计算来描述分子的各种物理性质（构象、能量、振动）。,方法：薛定谔方程分解为电子函数和原子核函数的乘积。,假定：原子核位置发生变化时，电荷空间分布保持不变。,E,总,= E,伸缩,+ E,弯曲,+ E,扭曲,+E,范德华,+ E,静电,+ E,交叉项,3.4 分子力学的简单介绍原理：通过计算来描述分子的各种物理,10,3.5 分子动力学,求解每个原子的牛顿力学方程来模拟分子运动。,F= ma = -,V/ r = m,2,r/,t,2,作用力,原子质量,加速度,势能函数,该原子的笛卡尔坐标,模拟药物-受体作用需要考虑受体、药物、溶剂和离子对等作用，总原子数可达到20-30万个。,3.5 分子动力学 求解每个原子的牛顿力学方程来模拟分子,11,3.6 受体的基本类型及作用方式,受体：,与药物分子发生有益结合作用从而发生药效的生物大分子的总称，酶、蛋白质（包括离子通道）、核酸。,配体：药物,3.6 受体的基本类型及作用方式受体：,12,3.6.1 酶,氧化还原酶：环氧合酶（COX,抑制剂-抗炎镇痛药）、细胞色素P450氧化酶（抑制剂为保肝药）、醛糖还原酶（抑制剂糖尿病药）、二氢叶酸还原酶（抑制剂抗肿瘤药、抗菌药）,水解酶：脂水解酶（抑制剂为减肥药）磷脂酶A2（抗疟药）、乙酰胆碱酯酶（抗老年痴呆药）。,裂解酶、异构酶、转移酶等。,3.6.1 酶氧化还原酶：环氧合酶（COX,抑制剂-抗炎镇,13,酶抑制剂的作用方式,A,B,E,抑制剂,可逆性抑制剂：,非共价键的弱结合作用。稀释法或凝胶过滤可除去抑制剂，恢复酶的活性。过程快，强度与浓度相关。,竞争性可逆抑制剂：,与底物作用于同一位点；,非竞争性可逆抑制剂：,与底物作用于不同位点。结合后另一种结合可以发生，但不再分解出产物。,产生病理,A,抑制剂,酶抑制剂的作用方式ABE抑制剂可逆性抑制剂：竞争性可逆抑制剂,14,抑制级联反应中的一个酶,A,B,C,D,代谢产物,E1,E2,E3,E4,抑制剂,代谢产物,是病原体生长必须物,限速步骤,抑制级联反应中的一个酶ABCD代谢产物E1E2E3E4抑制剂,15,A,B,C,D,代谢产物,E1,E2,E3,E4,抑制剂1,抑制级联反应中的二个酶,抑制剂2,联合用药,ABCD代谢产物E1E2E3E4抑制剂1抑制级联反应中的二个,16,3.6.2 作用于蛋白,大多数受体是蛋白质（膜蛋白、核蛋白）提取膜蛋白往往失去原来的构象。,依据受体的功能分类四大家族（结构和功能类似，只是特定的氨基酸变异或胞内外长度变化这就是亚族，亚族的名称一般根据内源性配体的结构划分，如胆碱能受体、肾上腺能受体）。,3.6.2 作用于蛋白大多数受体是蛋白质（膜蛋白、核蛋白）,17,受体的分类,四大家族：,I型：门控离子通道受体药物的作用在于开启或关闭离 子通道。,II型：G蛋白偶联受体,III型：与酶活性相关的受体,IV型：核蛋白受体,受体的分类四大家族：,18,I型受体-,配体门控的离子通道受体,配体门控的离子通道受体-膜蛋白，N端和C端均在细胞外液中，通常4-5个跨膜亚结构，构成通道。每个跨膜片段由20-25个氨基酸残基组成 螺旋。,大部分有多个亚基，通常需要2个配体分子激活并开启通道。例如，烟碱样胆碱能受体的孔道有5个亚基组成，即2个亚基和亚基，当2个乙酰胆碱分子结合于2个亚基时，离子通道开启。,I型受体-配体门控的离子通道受体配体门控的离子通道受体-膜蛋,19,离子通道（ion channels of biomembrane）,生物膜对离子的通透性与多种生命活动过程密切相关。例如，感受器电位的发生，神经兴奋与传导和中枢神经系统的调控功能，心脏搏动，平滑肌蠕动，骨骼肌收缩，激素分泌，光合作用和氧化磷酸化过程中跨膜质子梯度的形成等。,是各种无机离子跨膜被动运输的通路。生物膜对无机离子的跨膜运输有被动运输（顺离子浓度梯度）和主动运输（逆离子浓度梯度）两种方式。,被动运输的通路称离子通道，主动运输的离子载体称为离子泵。,离子通道（ion channels of biomembra,20,电压门控通道：钠离子通道,配体门控通道：又称离子受体，乙酰胆碱受体，GABA受体,机械门控通道,因什么而导致门的开启和关闭来进行区分,体内存在能感受机械性刺激并引致细胞功能改变的细胞。如内耳毛细胞顶部的听毛在受到切和力的作用产生弯曲时，毛细胞会出现暂短的感受器电位，这也是一种跨膜信号转换，即外来机械性信号通过某种结构内的过程，引起细胞的跨膜电位变化。,电压门控通道：钠离子通道因什么而导致门的开启和关闭来进行区分,21,按离子类型不同的分类及常见的离子通道调节剂,钙通道拮抗剂：降血压、抗心衰药物，如非洛地平、尼索地平；,钙通道调节剂：抗老年痴呆药物，如艾地苯醌；,钠通道拮抗剂：抗癫痫、心律失常、帕金森症.,钠通道激活剂：抗心衰药物,氯通道阻断剂：治疗镰刀细胞贫血药和男性避孕药；,钾通道阻断剂：抗心律失常和心绞痛药物；,钾通道激活剂：高血压和心衰药物。,按离子类型不同的分类及常见的离子通道调节剂钙通道拮抗剂：降血,22,II型受体,G-蛋白偶联受体,通常含有400-500个氨基酸残基，长度随不同亚型而变化。在细胞膜上跨越7次，每个跨膜亚基含20-25个氨基酸残基，呈螺旋，7个跨膜单元围成一个疏水性腔穴，其中存在配体的结合位点。跨膜蛋白N端在细胞外液中，常被糖基化，C端在胞浆中，与蛋白链的3个环套共同参与G-蛋白受体偶联反应。,受体未被激活时，其亚基与鸟苷二磷酸（GDP）结合。当配体与受体结合后，C端及环套构象改变，G蛋白功能随之改变，使得GTP与亚基结合，同时解离出GDP。 亚基被活化与膜内效应器发生作用，发生级联反应。可为效应器的有磷脂酶A2、Ca、Na和K离子通道及一些转运蛋白。,II型受体G-蛋白偶联受体通常含有400-500个氨基酸残,23,III型家族,与酶活性相关的受体，是具有酶活性的单链跨膜蛋白。当与配体结合后，可直接激活细胞内的酶活性。,目前发现两类：络氨酸激酶活性受体、鸟苷酸环化酶受体。络氨酸激酶活性受体所结合的配体是激素样激动剂，如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮细胞生长因子等。受体的胞浆内区段具有络氨酸激酶活性和自磷酸化部位，络氨酸残基的自磷酸化促使其它氨基酸残基的磷酸化。这类受体激活后可刺激癌基因的转录和表达，产生癌基因蛋白，因此该激酶是抗癌药物的重要靶标。,III型家族与酶活性相关的受体，是具有酶活性的单链跨膜蛋白。,24,IV型家族,核受体,含有400-1000个氨基酸残基，核蛋白中间部位有两个环套，大约15个残基，每个环套有4个半胱氨酸，可与锌离子配位，为锌指结合区。核受体的配体可以是雌激素、雄激素、孕激素、皮质激素，甲状腺素、维生素甲酸和维生素D。,目前发现150个成员，履行核酸转录的功能，它们具有共同的结构域和功能特征，例如配体结合域、DNA结合域，转录激活域等。,IV型家族核受体含有400-1000个氨基酸残基，核蛋白中,25,A/B,可变转录区,C,锌指区,D,铰链区,E,配体结合区,F,可变区,C端,N端,受体的二聚化区段,控制基因转录,核受体与配体结合后，构象发生改变，本来隐蔽的结合区段暴露，使受体蛋白与DNA结合，这使RNA聚合酶活性增高，产生特异性的mRNA，后者调控特异性蛋白的产生引发细胞效应，这个过程可持续数小时到数天。,A/BCDEFC端N端受体的二聚化区段控制基因转录核受体与配,26,3.6.3 核酸,DNA的作用：在细胞中与蛋白质结合，定位于细胞核的染色体上。DNA分子在细胞分裂中严格准确的复制自身，并将遗传信息全部传递给子代细胞。,DNA是两个独立分子链，构成双螺旋结构，每条链以磷酸二糖脂为骨架，连有嘌呤和嘧啶碱基。双螺旋由碱基对间形成的氢键维持。,DNA作为靶标的特质：在溶液中不断的伸长或缩短，处于波浪型的运动之中，氢键则交替的打开和形成，被称为呼吸。使得其碱基容易暴露，而被药物分子攻击。,3.6.3 核酸DNA的作用：在细胞中与蛋白质结合，定位于细,27,基于核酸碱基的互补性原理，以DNA和信使RNA为靶标，进行基因治疗和设计反义寡核苷酸是新药研究重要领域之一。,许多疾病的缺陷是基因的缺陷或在转录或翻译过程中的失常引起。,反义寡核苷酸是从遗传信息的复制、转录或翻译的根本环节上干预疾病过程，是理论上的治本的药物。迄今，完全清楚与DNA改变相关联的疾病是癌症和病毒性疾病（肝炎、艾滋病）。,核酸作为靶标的优点是将基因的表达阻止在早期阶段，而且核酸的结构比蛋白质的结构更为清楚，现今已有多种含有15-20个碱基的硫代寡核苷酸用于艾滋病临床研究。,基于核酸碱基的互补性原理，以DNA和信使RNA为靶标，进行基,28,常见的核酸药物,生物烷化剂：抗肿瘤药物，如苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、丝裂霉素等；,DNA,嵌入剂：抗肿瘤药物，如多柔比星、柔红霉素、普卡霉素等；,反义寡核苷酸：Afovirsen（抗病毒）；Trecovrsen（抗HIV-1）；alicaforsen（抗关节炎、牛皮癣）,常见的核酸药物生物烷化剂：抗肿瘤药物，如苯丁酸氮芥、异环磷酰,29,3.7 受体结合试验,一般过程：,（1）放射性标记配体与含有受体的细胞温孵饱和性试验。,常用的同位素为3H、125I。条件优化（pH、细胞浓度、离子强度、温度等）、离解常数Kd和最大结合量Bmax的测定。,测定方法：温孵达到平衡状态，离心过滤分离出游离配体。,（2）置换试验,固定细胞受体量和放射性配体浓度下，加入不同置换物，经温孵发生竞争，分析被置换游离配体浓度，计算置换物的结合常数。,3.7 受体结合试验一般过程：,30,K,d,与B,max,的关系,一配基一受点模型,D + R,k1,k2,DR,Kd =,D R,DR,B,max, = R + DR,DR,被结合配体浓度,D,游离配体浓度,=,B,max,- DR,Kd,donor,receptor,配体结合部位的最大饱和浓度,Kd与Bmax的关系一配基一受点模型D + Rk1,31,Scatchad作图法,一配基一受体类,置换物A,DR,DR/D,放射性配体,置换物B,斜率=-1/Kd,Bmax,？,？,Scatchad作图法一配基一受体类置换物ADRDR,32,置换曲线抑制曲线,100,50,放射性配体结合率,Lg置换物,IC,50,若为竞争性结合,Ki=IC50/（1+L/Kd）。,若为非竞争性结合，IC,50,=Ki（抑制常数）,置换曲线抑制曲线10050放射性配体结合率Lg置换物I,33,一配基两独立受点的Scatchard作图,设DR=B,B,D,游离配体浓度,=,B1,B2,+,D,=,(-B,1,/K,D1,+B,max1,/K,D1,),+,(-B,1,/K,D1,+B,max1,/K,D1,),一配基两独立受点的Scatchard作图设DR=BB,34,一配基两受点的作图,DR,DR/D,B,max2,B,max1,B,max1,/K,D1,B,max2,/K,D2,一配基两受点的作图DRDR/DBmax2Bmax,35,内在效应学说结合与效应的关联,D + R,k1,k2,DR,k3,E,药理效应,E=,k3,E,max,D,Kd +,D,K3=1, 所有复合物都产生效应，完全激动剂。,0K31,部分复合物都产生效应，部分激动剂。,K3=0, 所有复合物都不产生效应或产生拮抗，拮抗剂或无效物,内在效应学说结合与效应的关联D + Rk1k2DR,36,3.8 受体与配体作用的基本学说,锁钥学说（lock-and-key hypothesis） ：,关于,酶,作用的,专一性,的假说之一。早在1894年,费歇尔,（E.Fischer）提出了该假说。,3.8 受体与配体作用的基本学说锁钥学说（lock-and-,37,诱导契合学说（induced fit theory）,锁钥学说无法解释：,（1）当底物与酶结合时,酶分子上的某些基团常常发生明显的变化；,（2）酶常常能够催化同一个生化反应中正逆两个方向的反应。,1958年D.E.Koshland提出：如同一只手伸进手套之后,才诱导手套的形状发生变化一样。底物一旦结合上去,就能诱导酶蛋图白的构像发生相应的变化,从而使酶和底物契合而形成酶-底物络合物，这就是 “诱导契合学说”,科学家对羧肽酶等进行的X射线衍射研究 有力地支持了这个学说,诱导契合学说（induced fit theory）锁钥学说,38,3.9 研制新药的工作环节,1）靶标的确定,明确作用的环节和靶标是创制新药的出发点。,化学驱动向生物学驱动转变。,尤其是新靶标的确立意味着新的作用机理，这样研制出的新药往往具有很强的市场竞争力。,靶标的确定是新药研究的推动力之一。但发现可能的靶标离靶标的确证以及新药研制上市还很远，,转基因技术、基因敲除技术、动物与人类基因对比有助于靶标确证。,3.9 研制新药的工作环节1）靶标的确定靶标的确定是新药研究,39,现有药物靶标分布,32.4%,酶抑制剂,16%,转运蛋白,抑制剂,19%,受体激动,或拮抗剂,9%,离子通道,其它约20%,3.5%,生物药物,现有药物靶标分布32.4%16%19%9%其它约20%3.5,40,2）模型建立,（1）活性强度K,i,（与受体结合后的离解常数）或IC50（半数抑制浓度），应该认识到与受体的亲和力并不能代表化合物的药效。,（2）剂量效应评价。,（3）代谢稳定性评价,用微粒体、肝细胞、P450（细胞色素氧化酶）等体外方法进行，可以预测首过效应、代谢失活或活化等。一般认为如果受试化合物的Ki值在10,-8,mol/L以下，而对P450的IC,50,为10,-5,mol/L ；两者相差1000倍则认为是代谢稳定的。,综合评价化合物的药效、安全性、药代并加以优选是必要的。,离体试验, 以酶或其它受体；离体器官；活体（动物）试验；以上细胞、器官或者活体都可以克隆获得。,模型有不同评价目标：,模型有不同层次：,2）模型建立（1）活性强度Ki（与受体结合后的离解常数）或I,41,3)先导物的发现,先导物:对特定靶标和模型呈现明确生理活性的化合物,合成药物,天然产物,先导物,现有的抗癌和抗感染药物大约有60来自于天然产物。,随机合成,基于知识的,虚拟化合物,先导物与药物没有严格的界限：从发现过程来看，一个药物可以是另一个药物的先导物。,3)先导物的发现 先导物:对特定靶标和模型呈现明确生理活性的,42,天然活性化合物,次级代谢产物，生物利用本身的酶系统，由不同的化学原料或称为模块（building block），合成不同的化合物，并通过自身的“筛选”，,选择并固定了自身所需的功能性化合物。,动物、植物、微生物和海洋生物体内往往含有结构新颖、药理独特的物质。例：吗啡、紫杉醇、大环内酯、石杉碱类抗生素。一些是为了保护自己：散发不愉快气味。一些植物产生萜类物质模拟昆虫激素，吸引昆虫帮助授粉。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与其共生的细菌。热带雨林中的植物往往含有抗真菌拆分，因而可在湿热情况下生存。,天然活性化合物次级代谢产物，生物利用本身的酶系统，由不同的化,43,天然产物结构具有多样性，但分子结构的多样性不表示生物活性的多样性：,结构迥异的化合物也可以有相似的生理活性（氯霉素与克林霉素均结合于细菌的转肽酶靶标）；,具有相似结构的天然产物未必有相同或相近的生理活性（含戊烯酸内酯化合物的结构与活性，P60）。,天然产物结构具有多样性，但分子结构的多样性不表示生物活性的多,44,海洋生物来源,世界海洋面积占地表面积的71%，海洋矿物资源和生物资源都非常丰富，因此有21世纪为海洋世纪之称。由于受样品采集、提取、分离和结构鉴别等条件限制，对海洋生物进行有组织的研究开展较晚。20世纪60年代以来的研究表明，海洋生物中所含化学成分结构新颖、复杂，常具有较强的生物活性。如海绵Hyrtios altum所含的细胞毒活性成分Altohyrtins A,B,C和5-desacetylaltohyrtin A对KB细胞的IC50为0.010.3ng/ml；显示了较强的细胞毒活性。,海洋是生物资源的宝库，对海洋生物进行系统的活性成分研究和新药开发，有着广阔前景。,从海洋生物中寻找先导化合物，再经分子改造发现新药，也是具有我国新药研究的特色，符合中国国情的来源。,海洋生物来源世界海洋面积占地表面积的71%，海洋矿物资源和生,45,微生物来源,天然产物的微生物代谢研究可以达到两个目的：通过微生物代谢，改变天然产物结构，提高天然产物的活性，降低副作用，达到临床使用的目的。采用基因工程的手段，改变微生物的代谢途径，达到生产天然药物的目的。,天然活性成分一般含量较低，而且成分复杂，分离困难，生产成本高，很难满足临床需要，同时也造成植（动）物资源的大量破坏，采用基因工程的手段改变微生物的代谢途径，使之大量产生需要的活性成分，即可使生产成本降低，又保护了资源。如目前美国的科学家采用真菌发酵生产紫杉醇，已取得了较大的进展。,微生物来源天然产物的微生物代谢研究可以达到两个目的：通过微,46,细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边生长的物质，是各种抗生素的来源。,从20世纪40年代发现青霉素开始，其后以结构改造为代表的半合成抗生素发展异常迅速，现临床应用的抗生素已有100种左右。如氯霉素类、-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素等重要的抗感染药物。,细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边生长的物质，是各种抗,47,目前，人们关注从微生物次生代谢物上寻找酶抑制剂、免疫调节剂等。,如从土曲霉素菌发酵液中分离得到洛伐他汀（Lovastatin），经结构改造，得到半合成辛伐他汀（Sivastatin）。它们均为催化胆固醇合成的限速酶羟甲戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，口服后，很快水解成有活性的-羟基酸代谢物，从而抑制胆固醇的合成，为常用的新一代降血脂药物。临床用于降胆固醇，治疗高脂蛋白血症。,目前，人们关注从微生物次生代谢物上寻找酶抑制剂、免疫调节剂等,48,新上市的胆囊收缩素拮抗剂Devazepide，其先导化合物是从蒜曲霉菌（Aspergillus Alliaceus）的代谢产物中发现的CCK-A和CCK-B受体的特异性非肽类拮抗剂Asperlicin（15-3）。,新上市的胆囊收缩素拮抗剂Devazepide，其先导化合物是,49,以此化合物为先导物进行结构改造得到的衍生物Devazepid的活性比天然的Asperlicin强1万倍。,从微生物的发酵液中，至少可得到成百上千个类似Asperlicini的化合物，是新型的受体拮抗剂药物的丰富来源。,Asperlicin,Devazepide,以此化合物为先导物进行结构改造得到的衍生物Devazepid,50,动物毒素,被动物用作自身保护或麻醉对手的一些动物毒素，其生理活性极高。,如从蛇毒中得到的-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合；从蜂毒中得到的Apamis可阻断钙离子通道而激活钾离子通道等。,这些毒素均可成为受体、离子通道和酶抑制剂研究的起始物，成为药物研究的重要先导化合物。,动物毒素 被动物用作自身保护或麻醉对手的一些动物毒素，其生理,51,基于临床毒副作用发现先导,1942年磺胺异丙噻二唑被专门用于治疗伤寒病，但却发现当使用大剂量时，会造成死亡。死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久的血糖降低，然而没有引起人们注意。,1955年，临床上发现氨磺丁脲（Carbutamide）的降血糖作用强于磺胺异丙噻二唑，开始用于治疗糖尿病。以后以磺酰脲为先导物合成大约1万个化合物。如甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、格列吡嗪、格列波脲（Glibomuride）、格列齐特（Gliclazide）等，除具有降血糖作用外，还可阻止血小板聚集而阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。,磺胺异丙噻二唑,氨磺丁脲,基于临床毒副作用发现先导1942年磺胺异丙噻二唑被专门用于治,52,此外，以体内微量生物活性物质（即内源性活性物质，如脑啡肽Enkephalin、血管紧张素、A、降钙素Calcitonin、胰泌素Secretin、神经降压素Neurotensin等）为先导物寻找新药是目前又一新兴领域。它们本身成为小分子药物（模拟物）的重要模型，它们的受体成为研制新药的靶标。,内源性物质往往是柔性化合物，具有多种生理功能，不同的构象展示不同的药效团分布，可与不同受体或其亚型结合结合，产生副作用的可能性较大。,口服内源性物质生物利用度低，胃肠道具有不稳定性。,此外，以体内微量生物活性物质（即内源性活性物质，如脑啡肽En,53,基于知识的化合物库,基于受体结构的化合物库搜寻：受体对机体的功能发生抑制或激动的作用，在电子性质、空间结构上与之匹配的药物（配体）对受体发生特异性的作用（分子识别），以改变影响这种功能，达到治疗疾病的目的，这是这种设计方法的生理学基础和根本思想所在。,二维核磁共振技术、晶体衍射技术的发展为解析受体三维结构提供了坚实的基础。,虚拟化合物库的筛选：考虑各种决定成药的要素，结合受体的结构设计结构上多样性的化合物库进行各种虚拟筛选。,基于知识的化合物库基于受体结构的化合物库搜寻：受体对机体的功,54,基于药物代谢产物发现先导化合物,药物经生物转化的后果是失活或活化。活化后的代谢产物可以成为新药研制的先导物或直接作为药物使用。,基于药物代谢产物发现先导化合物药物经生物转化的后果是失活或活,55,4）先导物的优化,先导物,多样性,设计、合成,药效团,相似性比较,化合物库,再优化,高活性物,再优化,活性评价,优化的方法：针对三相过程皆可,优化的目标：提高药效、提高生物利用度、降低毒副作用。,4）先导物的优化先导物多样性药效团相似性比较化合物库再优化高,56,改变结构调节药物代谢,药物经体内酶的作用可代谢为活性的或无活性的代谢产物，药物结构中受酶发生代谢的部位称为,易变部位,：如,酯键、-内酰胺环、偶氮键和肽键,等是易受代谢进攻部位。,如在其邻近位置引入烷基或体积较大的基团，可因立体障碍而免受或少受酶解。,如果在药物分子中引入易变部分结构，可使化合物易被代谢分解，生物半衰期缩短；,如果将原有易变基团通过结构修饰予以保护或稳定化，则可延长药物的生物半衰期。,改变结构调节药物代谢药物经体内酶的作用可代谢为活性的或无活性,57,改变结构调节药物转运,转运也影响其生物利用度和药效。药物分子中引入限制转运的部分，常能降低毒性和促使作用的局部化。,调节药物在体内转运的方法有：改变亲水性和亲脂性；引入或除去阳离子或阴离子部分；改变酸碱度；引入烃基与其他适当的稳定或易变结构部分等。,改变结构调节药物转运转运也影响其生物利用度和药效。药物分子中,58,引入限制转运的结构部分,控制药物分布、降低毒性,分子中引入高度离子化基团后，由于高度离子化的化合物唯以透过细胞膜，在消化道吸收差。即使小部分被吸收，仍有主要部分停留在细胞外的体液中。经转运很易从肾中滤过排泄，常不在肾小管中再吸收，所以这类化合物排泄迅速，很难甚至不能透过各种生物膜的脂质屏障，于是体内分布受到一定限制。肝和肾中具有能使各种强酸、强碱类化合物迅速排泄的系统，所以，含有高度离子化的基团的化合物，一般来说是以原型被排泄，这样可避免被肝脏中混合功能氧化酶的代谢，因为混合功能氧化酶常常包括有毒性代谢物的形成。例如抗胆碱药和抗组胺药，经季铵化形成高度离子化的季铵盐后，并不失去其原来的药效，但可局限于周围器官而不能通过血脑屏障进入中枢。,引入限制转运的结构部分控制药物分布、降低毒性,59,引入限制转运部分结构以获得局部作用的药物,对肠道用磺胺类药物的要求是：药物在肠道中有足够的浓度，对这类药物的结构要求是不要被消化道吸收。,如果在磺胺药的基本结构与二羧酸结合形成单酰胺，使有一个羧酸保持为游离羧酸，由于它呈酸性，离子化程度较高，在肠道中难以被吸收。单酰胺键经肠内酶作用缓慢水解释放出原来的磺胺药物而发挥抗菌作用。例如琥珀磺胺噻唑酞磺胺噻唑等。,琥珀磺胺噻唑,酞磺胺噻唑,引入限制转运部分结构以获得局部作用的药物对肠道用磺胺类药物的,60,引入限制转运的部分结构获得选择性局部作用的药物,内脏器官的造影，如肾盂、胆囊、支气管等造影剂常用有机碘化合物。,排泄快，溶解度大，可在分子中引入强电离性基团实现，常见的为羧酸。对肾盂造影来讲，希望造影剂能通过肾脏排泄，这样药物在肾盂的浓度就可提高。对胆囊造影来讲，希望药物能通过胆道排泄，可调节造影剂的脂溶性的大小来实现。例如，X线造影剂二碘吡啶类的Diodone的衍生物和碘代苯类化合物结构中，随着限制基团烃基R的碳原子个数的增多，其脂溶性也随之增大，这样就逐渐减少在尿中排泄，增大在胆汁中排泄，由肾盂造影剂转而成为胆囊造影剂。,Diodone,碘代苯类,引入限制转运的部分结构获得选择性局部作用的药物内脏器官的造影,61,分子中引入促进转运部分结构,提高药物分子的脂溶性 引入促进转运部分结构，使具有适宜的lgP值，则能增进吸收和分布。例如青霉素的羧基在肠中几乎全部离子化而难于吸收，引入亲脂性基团转变成酯后，大大增进了在肠中的吸收。如匹氨西林（15-31），口服吸收的效果比氨苄西林（15-32）好得多。,分子中引入促进转运部分结构提高药物分子的脂溶性 引入促进转运,62,药效团分子相似性,概念：化合物呈现特定生物活性所必须的原子或功能基及其在空间的分布。药物与受体的作用并非依赖分子中的全部原子和基团，而是有限的几个重要的原子或基团参与作用。,药效团分子相似性概念：化合物呈现特定生物活性所必须的原子或,63,例：可卡因成瘾药物的发现,多巴胺由脑内分泌，可影响一个人的情绪。 Arvid Carlsson确定多巴胺为脑内信息传递者的角色使他赢得了2000年诺贝尔医学奖。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲、感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。爱情其实就是脑里产生大量多巴胺作用的结果。所以，吸烟和吸毒都可以增加多巴胺的分泌，使上瘾者感到开心及兴奋。根据研究所得，多巴胺能够治疗抑郁症；而多巴胺不足则会令人失去控制肌肉的能力，严重会令病人的手脚不自主地震动或导致帕金森氏症。最近，有科学家研究出多巴胺可以有助进一步医治帕金森症。治疗方法在于恢复脑内多巴胺的水准及控制病情。,例：可卡因成瘾药物的发现多巴胺由脑内分泌，可影响一个人的情绪,64,Cocaine是通过与多巴胺转运蛋白（DAT）结合、阻止了Dopamine的合成，继而使人体形成强大的依赖性。由于DAT的三维结构尚不清楚，为寻找可卡因拮抗剂，以治疗成瘾作用。以可卡因及其类似物为模板分子，以可卡因的晶体结构作为起始构象，用QUANTA程序构建可卡因及其类似物2的构象，分析出药效团；基于该模型用ChemX程序筛选含有20万个化合物的三维数据库，结果获得苗头化合物4094个（2）；再对其氮原子的可质子化、分子的可修饰性考察，选出385个化合物；筛选实验，13个化合物的IC50低于10molL-1被选出；以其中之一化合物为先导物（2，Ki 492 nmol/L;IC50 360 nmol/L），优化得到化合物（3, Ki 51 nmol/L;IC50 11 nmol/L）。,Cocaine是通过与多巴胺转运蛋白（DAT）结合、阻止了D,65,例：钠通道阻滞剂的药效团,钠通道阻滞剂：电压门控的钠通道阻滞剂用于治疗中枢神经系统疾患，如癫痫。研究了几种抗癫痫药物发现，其分子中至少含有一个疏水中心Ar，电子供给基团D和氢键给体和受体HAD。,卡马西平,苯妥英,拉莫三嗪,药效团配置,例：钠通道阻滞剂的药效团钠通道阻滞剂：电压门控的钠通道阻滞剂,66,药效团的结构特征,1）氢键给体和接受体,方向性、距离性赋予结合的特异性，超出一定的方向和距离则不能发生）。,给体：OH、RNH，SH，CH2CN、CCH；接受体：含N，O，F，S元素的官能团。,Cl，Br，I不是接受体。,药效团的结构特征1）氢键给体和接受体方向性、距离性赋予结合的,67,2）药物与受体蛋白在生理条件pH7.4下，均可产生正电荷中心或负电荷中心。季铵盐、磺酸盐、磷酸（酯）盐的离解或羧基、唑、呱基等，有机芳胺在生理条件下难以质子化不能算作电荷中心）。,3）疏水中心（药物与受体均含有疏水基团，而发生疏水疏水作用。不含有电荷或杂原子的基团：烃基、苯基等）。权重因子,375页,4）芳环中心（药物与受体的分子中都有芳环，可以发生作用以及正电荷作用）,2）药物与受体蛋白在生理条件pH7.4下，均可产生正电荷中心,68,3.10 新药设计中分子的类药原则,类药原则：,1）不含有易发生化学反应的基团细胞毒作用药物除外：,2）适度的刚性,分子的柔性可用柔性指数来表征，柔性指数用可旋转键数、构象数来计算。类药化合物的柔性指数不宜超过8。,3.10 新药设计中分子的类药原则类药原则：,69,合适的药代动力学性质,3）相对分子质量：一半不超过500。分子量过大，会降低水溶解性，难以吸收。,4）熔点：不超过200C。高熔点意味着大的晶格能和低的水溶性，预测水溶性可用专家系统进行。,5）氢键数目：给体数目不超过5个，接受体数目不超过10个，形成氢键数目过多，与之缔合的水分子也越多，穿越细胞膜时需要更多的能量，不易过膜。,6）合适的脂水分配系数：lgP5，脂水分配系数的对数大于5的，意味着脂溶性过大，容易为肝细胞色素P450代谢，会呈现首过效应和代谢失活。,合适的药代动力学性质 3）相对分子质量：一半不超过500。分,70,安全性,7）毒性：基于已有化合物的毒性和二维结构特征，经过线性判别分析和多重回归分析，可以获得化合物结构与毒性关系的模型用来预测化合物的毒性。可用专家系统来预测毒性。,安全性7）毒性：基于已有化合物的毒性和二维结构特征，经过线性,71,专利状况,8）设计化合物库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。,专利状况 8）设计化合物库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵,72,