第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第23章,肾素血管,紧张,素系统抑制药,Renin-Angiotensin System Inhibitors,第23章,第一节 肾素血管紧张素系统,（renin-angiotensin system,RAS）,肾素-血管紧张素系统,是由,肾素,、,血管紧张素,及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统,的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心,力衰竭等的病理过程中具有重要作用,第一节 肾素血管紧张素系统 （renin-angiote,肾素血管紧张素系统,肾素血管紧张素系统,作用于Renin- Angiotensin System（RAS）的药物分类,1、Renin Antagonists肾素抑制剂,2、Angiotensin Converting Enzyme,Inhibitors（,ACEI,）,3、Angiotensin Receptor Antagonists,血管紧张素受体特异性阻断药,作用于Renin- Angiotensin System（R,Angiotensinogen,Angiotensin ,Angiotensin ,Blood Pressure,Converting,enzyme,Converting enzyme,inhibitors,Angiotensin ,receptor,Renin,Renin antagonists,Angiotensin ,receptor,antagonists,AngiotensinogenAngiotensin A,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,（ACEI）,一、ACEI的,化学结构与分类,1,ACEI的化学结构和构效关系,：,ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含Zn,2+,的是ACEI有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。,第二节 血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin Con,现有的ACE抑制药与Zn,2+,结合的基团有三类：,（1）含有巯基(-SH) ：如卡托普利。,（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。,（3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。,一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与,Zn,2+,结合牢固，故作用也较强、较久。,现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：,2前药与活性药,许多ACEI为前药（prodrug）,如依那普利等含有一COOC,2,H,5,，它必须在体内转化为一COOH，成为,依那普利酸,（ enalaprilat），才能与,Zn,2+,结合起作用 福辛普利（ fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的,福辛普利酸,(fosinoPrilat）才能起作用。,2前药与活性药 许多ACEI为前药（prodrug）,二、药理作用与应用,基本药理作用,阻止Ang 的生成及其作用：,ACEI阻止 Ang 的生成，从而取消 Ang 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用,有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。,二、药理作用与应用,保存缓激肽的活性：,ACEI保存缓激肽 激活激肽B,2,受体 激活磷酯酶C（PLC） 产生IP,3,释放细胞内Ca,2+,激活NO合酶,产生NO,细胞内Ca,2+,增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A,2,（ PLA,2,），,诱生PGI,2,。,NO与PGI,2,都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。,保存缓激肽的活性：,保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：,ACEI有保护血管内皮细胞的作用，,恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用,多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。,抗心肌缺血与心肌保护作用：,此,心肌保护作用可能与激肽B,2,受体、PKC等有关,。,保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：,对胰岛素敏感性的影响：,卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。,阻止心血管病理性重构：,ACEI能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能和缓激肽B,2,受体有关。,对胰岛素敏感性的影响：阻止心血管病理性重构：,临床应用,治疗高血压：,ACEI治疗高血压疗效确切,轻中度高血压病人单用ACEI,加用利尿药增效，比加大ACEI的剂量更有效,肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别,有效,对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。,对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人，ACEI优先考虑。,临床应用,优越性：,适于各型高血压，不伴有反射性心率加快,可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。,长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍,优越性：,治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：,能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，,其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步,能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。,治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：,治疗糖尿病性肾病和其他肾病：,对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。,对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。,但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI能加重肾功能损伤（详见不良反应）。,治疗糖尿病性肾病和其他肾病：,三、不良反应,ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下：,1首剂低血压,与药物吸收快慢，生物利用度的高低有关,2咳嗽,无痰干咳是 ACEI较常见的不良反应。西方报道发生率为 6 12。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因,三、不良反应,3高血钾,ACEI减少,Ang生成，使依赖Ang的醛固酮减少，因此血钾升高,4低血糖,能增强对胰岛素的敏感性,，降低血糖,在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。,5肾功能损伤,在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤,3高血钾,6妊娠与哺乳,可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。,7血管神经性水肿,多发生于口腔和面部，发生的机制与缓激肽及代谢产物有关,8含一SH化学结构的ACEI的不良反应：,含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等,6妊娠与哺乳,四、常用ACEI的特点,卡托普利（captopril）,是第一个口服有效的,含巯基ACEI。,【药理作用特点】,降压作用起效快，口服后,30min开始降压，,1h 达高峰。降压效果与患者,的,RAS,活动状态有关。,含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。,四、常用ACEI的特点卡托普利（captopril）,【临床应用】,1高血压,2充血性心力衰竭,3心肌梗死,4糖尿病性肾病,是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI,卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者,【临床应用】,第三节 血管紧张素受体（AT,1,受体）拮抗药,一、,基本药理作用与应用,AT,1,受体,拮,抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT,1,受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点,第三节 血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药,AT,1,受体被阻滞后，Ang,收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用,同时，AT,1,受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素23倍，导致血浆Ang,浓度升高，激活,AT,2,受体,，进而激活缓激肽一NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，,有益于高血压与心力衰竭的治疗。,AT1受体被阻滞后，Ang 收缩血管与刺激肾上腺释放醛固,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,血管紧张素II受体阻断药,代表药物,氯沙坦,（losartan）,缬沙坦（valsartan）,厄贝沙坦（irbesartan）,坎替沙坦（candesartan）,依普沙坦（eprosartan）,替米沙坦（telmisartan）,特点,对AT,1,受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。,血管紧张素II受体阻断药代表药物,氯沙坦 Losartan,药理作用,1.降血压,选择性阻断AT,1,受体，阻滞血管紧张素介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。,2.促进尿酸排泄,抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。,氯沙坦 Losartan 药理作用,临床应用,1.高血压,降压特点,1）口服起效快,2）作用维持久：24 h平稳降压，,3,6周后达最大效应,3）不良反应较ACEI少,较少引起干咳及血管神经性水肿；,但仍可致低血压及高血钾。,禁用于妊娠患者。,氯沙坦 Losartan,临床应用氯沙坦 Losartan,临床应用,2.改善左心室肥厚,3.治疗充血性心力衰竭,4.治疗心肌梗死,5.防治血管成形术后再狭窄,6.肾脏保护作用,氯沙坦 Losartan,临床应用氯沙坦 Losartan,第24章 利尿药和脱水药,第24章 利尿药和脱水药,第一节 利尿药,概述,:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,产生利尿作用的药物。主要用于治疗,水肿,。也可用于,高血压、尿崩症、高钙血症,的治疗。,第一节 利尿药概述:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,产生,利尿药作用的生理学基础：,肾脏:,由肾单位组成,肾单位生成的尿液:,肾小球滤过,肾小管和集合管的重吸收,肾小管的分泌：H,+,，K,+,，NH,3,利尿药作用的生理学基础：,肾小球的滤过,除,血细胞、蛋白质及与蛋白质结合的成分,都可滤过,每天滤过180升，但只排出1-2升尿液,一般难通过增加肾小球滤过率实现利尿,肾小球的滤过,肾小管和集合管的重吸收,（一）近曲小管：,重吸收原尿中60-65%的Na,+,H,2,O+CO,2,H,2,CO,3,H,+,+HCO,3,-,Na,+,被转运至上皮细胞 Na,+,-K,+,-ATP酶,碳酸酐酶,乙酰唑胺,（-）,肾小管和集合管的重吸收碳酸酐酶乙酰唑胺（-）,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,（二）髓袢降支细段：,存在水通道，仅对水通透，对Na,+,和尿素不通透,管腔内渗透压逐渐升高,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部,重吸收原尿中的30-35%的Na,+,，不伴水的重吸收,肾调节尿液稀释和浓缩功能的重要部位,对Na,+,的重吸收机制：,Na,+,-K,+,-2Cl,-,同向转运蛋白, 高效利尿药的重要作用部位,（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,（四）远曲小管近端：,重吸收原尿中的5-10%的Na,+,，,对水几无通透性,，尿液进一步稀释。,Na,+,-Cl,-,同向转运蛋白,甲状旁腺激素（PTH） 钙通道 Na,+,-Ca,2+,交换系统 Ca,2+,的重吸收, 中效利尿药的重要作用部位,（四）远曲小管近端：,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,（五）,集合管,再吸收5% Na,+,重吸收方式：,Na,+,- H,+,交换,Na,+,- K,+,交换,醛固酮,调节,水的重吸收受抗利尿激素（加压素）的调节,（五）集合管,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,第23-24章-肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件,利尿药分类：,碳酸酐酶抑制剂，如,乙酰唑胺,；,袢利尿药,，又称高效能利尿药，主要作用于髓袢升支粗段，如,呋噻米,；,噻嗪类,，又称中效能利尿药或Na+Cl-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如氢氯噻嗪,；,保钾利尿药,，,又称低效能利尿药，,作用于远曲小管远端和集合管，拮抗醛固酮作用，减少K+排出，如,螺内酯；,渗透性利尿药，又称脱水药，主要作用于髓袢和肾小管，如甘露醇。,利尿药分类：碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺；,高效能利尿药（,High efficacy diuretics）,呋塞米furosemide (速尿),药理作用:,1.使肾小管对Na,+,的重吸收由原来的99.4%下降为7080，利尿作用强大,2.袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学。,扩张全身静脉,增加心力衰竭患者全身静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。,扩张肾血管，增加肾血流量（促进PGs的合成有关),高效能利尿药（High efficacy diur,利尿作用机制,:,抑制髓袢升支,Na,+,/K,+,/2CI,-,Cotransporter,Na,+,、K,+,、 CI,-,重吸收减少,髓质间液 NaCl减少,渗透压降低,集合管重吸收水减少。尿排 Na,+,、 K,+,、 CI,-,、水、*Ca,2+,、*Mg,2+,增加。,* K,+,重吸收减少,，,管腔液正电位下降,，,Ca,2+,、Mg,2+,重吸收,减少。,利尿作用机制 :,1、吸收：口服吸收迅速，iv.5min起效,2、分布：血浆蛋白结合率大,3、与,吲哚美辛,和,丙磺舒,竞争近曲小管有机酸分泌途径,体内过程,1、吸收：口服吸收迅速，iv.5min起效体内过程,临床应用,：,1.,急性肺水肿和脑水肿,2. 其他各类严重水肿（心、肝、肾性）,3. 急慢性肾功能不全,4. 加速毒物排泄,5. 急性高血钙,临床应用：,不良反应,1. 水与电解质紊乱。,2. 耳毒性，并用氨基糖苷类易发生，且可致永久性耳聋。,3. 高尿酸血症,4.,其它，高血糖、高血脂、胃肠道反应、过敏反应等,本类其他药物：,依他尼酸（ethacrynic acid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）,不良反应1. 水与电解质紊乱。,药物相互作用,1 氨基糖苷类 耳毒性,2 第一、二代头孢 肾毒性,3 阿司匹林、华法令 出血,4 糖皮质激素 低血钾,药物相互作用,中效能利尿药,噻嗪类thiazide,本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。,氢氯噻嗪,(hydrochlorothiazide)是本类药物的代表药，常用的噻嗪类尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。,其他如吲哒帕胺（indapamide）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，其利尿作用与噻嗪类相似。,中效能利尿药 噻嗪类thiazide,中效能利尿药,Moderate efficacy diuretics,噻嗪类,：,氯噻嗪 chlorothiazide,氢氯噻嗪,hydrochlorothiazide,氢氟噻嗪 hydroflumethiazide,卞氟噻嗪 bendroflumethiazide,环戊噻嗪 cyclopenthiazide,氯噻酮 chlortalidone,吲哒帕胺,indapamide,美托拉宗 metolazone,中效能利尿药Moderate efficacy diuret,1.利尿作用,diuresis,增加NaCl和水的排出，,温和持久,。,作用机制,：,抑制远曲小管近端Na,+,-Cl,-,共转运子，抑制NaCl再吸收,。,a. 促进K,+,-Na,+,交换排出Na,+,、K,+,、Cl,-,；,b. 轻度抑制碳酸酐酶HCO,3,-,排出略；,c. 促进基质膜Na,+,-Ca,2+,交换尿Ca,2+,；,d.促肾脏PG合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用,（二）中效能利尿药,Moderate efficacy diuretics,药理作用,1.利尿作用diuresis （二）中效能利尿药M,（二）中效能利尿药,2. 抗利尿作用,明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状。,抗利尿作用机制不明，降低口渴感主要因为排钠,使血浆渗透压降低,3. 降压作用,常用降压药，早期通过利尿、血容量减少而降压，,长期用药通过扩张外周血管降压,（二）中效能利尿药2. 抗利尿作用,1.,各种原因引起的轻、中度水肿,2. 高血压,3. 尿崩症,4. 特发性高尿钙伴有尿结石者 (,促进PTH调节的远曲小管Ca,2+,的重吸收 抑制尿钙的排出)。,临床应用,1. 各种原因引起的轻、中度水肿临床应用,1. 电解质紊乱:,低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等。,2. 高尿酸血症:,痛风者慎用。,3. 高血糖,：降低糖耐量，糖尿病者慎用；,高血脂,：增加血清胆固醇和 LDL-cho，并伴有HDL的减少。,4. 过敏反应,皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、 血小板减少、坏死性胰腺炎,。,（二）中效能利尿药,不良反应,1. 电解质紊乱:低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等。（,（三）低效能利尿药,Low efficacy diuretics,作用弱，少单用，一般不作首选。,保钾利尿药：,螺内酯,碳酸酐酶抑制药：,乙酰唑胺,。,螺内酯,spironolactone，（,安体舒通,antisterone）,化学结构与醛固酮相似,是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的 K,+,-Na,+,交换过程，使Na,+,、Cl,-,排出增多，K,+,的排出减少,保钾利尿药。,特点,：,仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力低，作用弱、显效慢、持续长。,（三）低效能保钾利尿药,Low efficacy diuretics,药理作用,螺内酯 spironolactone，（安体舒通 a,1. 治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿；,2. 充血性心力衰竭。,（三）低效能利尿药-螺内酯,临床应用,（三）低效能利尿药-螺内酯 临床应用,不良反应,高血钾症,，对肾功能不良及高血钾者禁用,胃肠道反应：溃疡患者禁用,中枢神经系统反应,性激素样作用,口渴、皮疹等,不良反应,乙酰唑胺,acetazolamide (diamox),本药是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物。又名,醋唑磺胺 diamox,作用和作用机制,抑制CA,H,+,和 H,+,-Na,+,交换管内Na,+, Na,+,-,K,+,交换 Na,+,、水、 HCO,3,-,和,K,+,排出 利尿，很弱。,抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的CA，减少房水和脑脊液的生成及脑组织pH值,乙酰唑胺 acetazolamide (diamo,1.治疗青光眼：,是,应用最广的适应症,2. 预防急性高山病：,减少脑脊液生成和降低脑脊液和脑组织的pH 值，减轻症状。,3. 碱化尿液：,初期应用，促进尿酸排泄,4. 纠正代谢性碱中毒：,用于心衰病人使用过多利尿剂造成的代碱；迅速纠正呼酸继发的代碱。,5. 其他：,癫痫的辅助治疗，伴低血钾的周期性麻痹，严重的高磷酸盐血症。,（三）低效能利尿药-乙酰唑胺,应用,（三）低效能利尿药-乙酰唑胺 应用,1.,过敏反应,2.,代谢性酸中毒,：体内HCO3-减少可导致高氯 性酸中毒,3.,尿结石,： HCO,3,-,减少可导致磷酸盐尿和高钙尿,4.,失钾,：补充KCL,5.,其他,：嗜睡，感觉异常；肾衰者CNS毒性,（三）低效能利尿药-乙酰唑胺,不良反应,（三）低效能利尿药-乙酰唑胺 不良反应,利尿药的临床应用原则,1) 心性水肿：,轻、中度,：噻嗪类+钾盐或留钾利尿药；,重度,：高效类+留钾利尿药,2) 肾性水肿：,原发性和继发性肾小球疾病,：噻嗪类,急性肾衰早期,：高效类,急性肾衰少尿期,：噻嗪类,严重肾衰,（无尿期）：禁用高效类,利尿药的临床应用原则 1) 心性水肿：,3) 肝性水肿：,先选用,螺内酯和氨苯蝶啶,，无效时选用噻嗪类或高效类,4) 急性肺水肿：,静注高效利尿药。但,禁用,于急性肺水肿伴有心源性休克患者,5) 脑水肿：,与,甘露醇,合用。,3) 肝性水肿：,呋塞米,静注时速度不宜过快,肝病患者,注意观察神志、监测血钾，避免肝昏迷的发生。,脱水药注意,防止,体液丢失过多，出现口渴、尿少应立即停药。,脱水易引起血栓,，注意观察患者意识、神经反射、肢体活动及瞳孔变化。,利尿药应用的注意事项,呋塞米静注时速度不宜过快利尿药应用的注意事项,第二节 脱水药,又称渗透性利尿药，代表药有,甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖,等。具备如下特点：,静脉注射后不易通过毛细血管进入组织,容易经肾小球滤过；,不易被肾小管再吸收；,在体内不被代谢。,第二节 脱水药又称渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、高,甘露醇 mannitol,（20%高渗液）,1. 脱水作用,迅速提高血浆渗透压组织间水分移向血浆,2. 利尿作用,组织脱水血容量及肾小球滤过率,在肾小管中几乎不吸收原尿渗透压 使近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收,抑制髓袢升支再吸收Na,+,髓质高渗区的渗透压,抑制集合管对水的再吸收。,脱水药,药理作用,甘露醇 mannitol（20%高渗液）脱水药 药理作,（二）临床应用,1 脑水肿及青光眼：,脑水肿首选药,2 预防急性肾功能衰竭：,维持足够的尿流量,肾小管内有害物质被稀释,改善早期的血流动力学变化,（二）临床应用,（三）不良反应,1 注射太快： 一过性头痛、头晕、视力模糊。,2 禁用： 心功能不全、活动性颅内出血,3 静脉注射时切勿漏出血管外。,（三）不良反应,山梨醇,是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。,价格便宜,故常被选用。,高渗葡萄糖,可部分地从血管弥散进入组织中，并,易被代谢利用,，故作用弱而不持久，与甘露醇合用，用于脑水肿或青光眼。,山梨醇 是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。,思考题,试述利尿药的分类和作用部位，各类的代表药。,简述脱水药的临床应用及不良反应。,思考题试述利尿药的分类和作用部位，各类的代表药。,