基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,1/7/2017,#,基于感染危险分层,的,血,液科抗真菌治疗理念及临床实,践,基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践,1,提 纲,为什么分层？,1,怎么,分,层？,2,分层理念的实践应用？,3,提 纲为什么分层？1怎么分层？2分层理念的实践应用？3,2,血液,病是,一组,异质性的疾病，发生,IFD,的风险不尽相同,1.,ONCOLOGY 2001;15(3,):,351-369,疾病,IFI,发生率,骨髓移植,20-30%,急性白血病,20-30%,淋巴瘤,10-20%,实体肿瘤,1-5%,1960s/1970s,研究中,IFI,的发生率,1,注：由于化疗药和支持治疗的巨大进步，上述数据不能反映目前某种疾病发生,IFD,的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生,IFD,的风险。,SEIFEM-2004,研,究中,IFI,的发生,率,2,1999-2003,年在意大利,18,个血液中心进行的回顾性队列研究，共包括,11802,名新诊断的恶性血液病患者。,2.,Haematologica,2006; 91:1068-1075,血液病是一组异质性的疾病，发生IFD的风险不尽相同1. ON,3,中国：,IFD,发生率在不同疾病人群中有所不同,血,液化疗患者,IFI,的发生,率,1,CAESAR,研究：在中国,35,个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选,4192,名患者（,4889,个化疗疗程），平均,40.7,岁,Tumour Biol.,2015;36(2,):,757-,7,67;,移植,患者,IFI,的发生,率,2,2.,Clin Microbiol Infect.,2012;18(10,):,997-1003;,同,胞相合移植,单倍,体移植,北,京大学人民医院进行的单中心研究：,2007-2010,年共入选连续的,1042,名患者，其中,390,名接受同胞相合移植，,652,名接受单倍体移植。,IFD,总体发生率为,5.8%,。,P=0.007,中国：IFD发生率在不同疾病人群中有所不同血液化疗患者IFI,4,血液,病患者中影响,IFD,发生率的其他危险因素,Ann N Y Acad,Sci.,2012;1272:23-30,基础疾病,恶,性血液病,a,llo-HSCT,与基础疾病相关的因素,其他,环,境因素,先,天免疫状态,气候,房屋装修,居,住,条,件,吸,烟或,大,麻,污,染的食物或香料,宠,物、,盆,栽植物及园艺,住,院期间无,HEPA,过滤空气,糖尿病,铁过剩,创伤、烧伤,肾,功,能损伤,代谢,性酸中毒,既,往有呼吸系统疾病,中性粒细,胞减少,癌,症进展,GVHD,化,疗,激,素,T,细胞抑制剂,Toll,样受体,多态,性,C,型凝集素受体多态性,甘露糖结合凝集,素多态性,血纤维蛋白溶酶,原多态性,其,他多态性？,血液病患者中影响IFD发生率的其他危险因素Ann N Y A,5,中国恶性血液病化疗患者中发生,IFI,的高危因素,（,CAESAR,研究，,2015,）,Tumour Biol.,2015;36(2,):,757-,7,67;,CAESAR,研究：在中国,35,个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选,4192,名患者（,4889,个化疗疗程），平均,40.7,岁,性别,粒缺程度,既,往,IFI,史,基,础疾病,化,疗,阶段,留,置静脉导管,白蛋白,真菌预防治疗,中国恶性血液病化疗患者中发生IFI的高危因素（CAESAR,6,由,于基础疾病及其他因素的影响，不同血液病患者发生,IFD,的风险不尽相同。,鉴于,IFD,的临床预后不佳，有必要正确评估血液病患者的,IFD,风险。,对,于血液病患者,IFD,“,高危,因素”的认识：,如何应用？,临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强；,当前，推行基于感染风险的,IFD,分层治疗策略，有利于规范化的对患者进行管理。,由于基础疾病及其他因素的影响，不同血液病患者发生IFD的风险,7,基,于感染危险分层,的血液科抗真菌治疗理念备受关注,Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia.,危,险分层是粒缺伴发热患者临床管理的起点,Br J Haematol. 2000;110(2):,273-284,Ann N Y Acad,Sci.,2012;1272:23-30,PLoS,One.,2013;8(9,):e75531,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念备受关注Risk s,8,2014 Blood,文章：针对,急性白血病,患者提出基于,IFD,感染危险分层的治疗理念,Blood.2014;124(26):3858-,38,69,Blood,杂志“,How I Treat,”系列（,2014,年,12,月）；,巴西里约热内卢联邦大学医院,Nucci M,教授和美国辛辛那提,大,学血液,/,肿瘤科,Elias Anaissie,教授分享了“急性白血病患者如何,治,疗,IFD,”的临床经验，包括：,急性白血病患者发生,IFD,新的危险分层,；,关于预防、诊断、治疗的,动态策略,；,强调预处理及治疗后,15,天的,早期、个性化干预,；,2014 Blood文章：针对急性白血病患者提出基于IFD感,9,急性白血病患者发生,IFD,的风险,（预处理）,Blood.2014;124(26):3858-,38,69,免疫抑制状态,白血病相关,达,CR,可能性低,AML,：,细胞遗传学,/,基因突变谱不利；,WBC50000/,L,；继发性白血病；,MDS,或既往血液病,6,个月,ALL,：,细胞遗传突变谱差；,WBC 30000/,L,；免疫分型,基线中性粒细胞减少,：,ANC,第一次诱导,巩固,治疗相关,糖皮质激素,：强的松,1mg/kg/d,或等效剂量，,3,周,高度细胞毒性化疗方案,：由于快速循环化疗疗程导致的骨髓毒性累积,宿主相关,年龄：,65,岁（,AML,）或,35,岁（,ALL,）；唐氏综合症,免疫多态性；抗肿瘤药物的药物基因组学,器官功能障碍,高共病得分和高,e-TRM,风险,慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染,一般状态差,ECOG/WHO,评分、生理状态、储备能力、日常活动、行走速度等,高血糖：,血糖,200mg/dL,，,2,周,病原真菌暴露,既往曲霉病,气道曲霉菌定植,房间无,HEPA,过滤,房屋装修,房间无预防性用水,e-TRM,：早期治疗相关的死亡风险,急性白血病患者发生IFD的风险（预处理）Blood.201,10,急性白血病患者发生,IFD,的风险,（,治,疗后,15,天）,Blood.2014;124(26):3858-,38,69,免疫抑制状态,严重且持续的中性粒细胞减少（,ANC10,天）,预期可能存在严重且持续的中性粒细胞减少,AML,：低,CR,可能性、治疗后第,15,天骨髓原始粒细胞,5%,，诱导期结束未达,CR,ALL,：,4,周未达,CR,，,MRD,持续存在,白细胞,/,中性粒细胞计数正常时淋巴细胞持续减少,：,细胞数,3,00/,L,器官功能障碍,口腔粘膜炎：,严重，,3,级，,7,天，特别是累计下消化道,病原真菌暴露,一些同预处理时期的情况,念珠菌多部位定植,中心静脉置管,急性白血病患者发生IFD的风险（治疗后15天）Blood.,11,提 纲,怎么,分,层？,2,提 纲怎么分层？2,12,2000,年提出的血液,病,患,者发生,IFI,的危,险分层,高危,中性粒细胞,3,周；或,5,周,非血缘、或不相合,BMT,GVHD,激素,1mg/kg,伴中性粒细胞,1,周,激素,2mg/kg,，持续,2,周,大剂量阿糖胞苷化疗,氟达拉滨？,高度中危,真菌定植大于一处，同时粒缺0.1-0.5x10,9,/L，持续3-5周,AML,全身放疗,家族异基因供者BMT,低度中危,粒缺0.1-0.5x10,9,/L，持续3周,抗生素+淋巴细胞减少40,岁,2.,高危职业,反复暴露于真菌孢子的职业,3.,吸烟,烟草或大麻,4.,既往有,IMD,病史,4,5.,糖尿病,6.,高剂量激素治疗,住院前,30,天内,0.5mg/kg/,日,7.,基础疾病,AML,、,MDS,或,AA,8.,疾病状态,基础疾病未部分或完全缓解,3,9.,高风险化疗住院,因,AML/MDS,、严重,AA,或,allo-HSCT,化疗,10.,粒缺持续,住院前或化疗后中性粒细胞,10,天,4,11.,淋巴细胞减少或功能受损,CD4,+,计数,50/,L,，或,allo-HSCT,患者接受环孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治疗,2,12.,移植后严重急性,GVHD,13.,入院时严重慢性,GVHD,14.,住院时严重口腔粘膜炎,WHO,标准,3,或,4,级,15.,巨细胞病毒感染,16.,病房无,HEPA,过滤,17.,入住近期装修病房,通过多元回归分析,，,得,到,与,IMD,相关的独立危险因素的加权风险评,分,PLoS,One 2013,Sep 26;8(9):e75531,第一步：入选的17个指标及定义第二步：单因素分析IMD危险,16,以,6,为评分切点可有效区分,IMD,低风险,(5%),患者,PLoS,One 2013,Sep 26;8(9):e75531,IMD,发生率（,%,）,P10%),中性粒细胞,3,周；或,5,周,非血缘、不相合或脐带血,HSCT,GVHD,激素,1mg/kg,伴中性粒细胞,1,周,激素,2mg/kg,，持续,2,周,大剂量阿糖胞苷化疗,在高度难治性,CLL,或低度淋巴瘤患者中使用氟达拉滨,在高度难治性,CLL,或淋巴瘤患者中使用阿伦单抗,ALL,AML,诱导缓解或再次诱导的急性白血病或,MDS,严重,GVHD,：激素依赖，或难治；或,Grade 3,或,4,慢性广泛型,GVHD,Allo-HSCT (,预期粒缺,14,天,),中危,(IFD,风险,10%),中性粒细胞,0.1-0.5*10,9,/L,，持续,3-5,周,中性粒细胞,0.1-0.5*10,9,/L,，持续,3,周，伴淋巴细胞减少,(0.5*10,9,/L),某些自体造血干细胞移植,Allo-HSCT (,预期粒缺,6,个月,ALL,：细胞遗传突变谱差；,WBC,30000/,L,；免疫分型,白血病状态,达,CR,可能性低,中性粒细胞减少,ANC,500/uL,，,持,续,7,天；,MDS,相关的吞噬功能缺乏,难治,/,复发、初发诱导,慢性阻塞性肺病、吸烟,、呼吸道,病毒感染,既往曲霉,病,气,道曲霉,菌定,植,器官功能障碍,预处理期间,病,原,真菌暴露,治疗,后,ANC10,天,年龄,65,岁,(AML),、,35,岁,(ALL),宿主因素,Blood,.,2014;124(26,):,3858-,38,69,2014 Blood杂志：明确指出急性白血病患者中发生IF,22,综上所述,近年,来，基于,IFD,感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视；,操作上各种分层方法尽管有所不同，但总体来说，下列是血液科常见的,IFD,高危患者：,急,性白血病,初发诱导,急,性白血病,难,治,/,复发,重,症,MDS,a,llo-HSCT,既往曲霉感染史,粒缺持续时间长,3,周,；,or 5,周,器官功能障碍,COPD,、吸烟、呼吸道病毒感染,综上所述近年来，基于IFD感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念,23,提 纲,分层理念的实践应用？,3,提 纲分层理念的实践应用？3,24,2000,年提出的,不同危险分层患者的抗真菌治疗策略,危险分层,预防,抢先治疗,经验性治疗,目标治疗,低 危,-,Yes,？,Yes,低度中危,-,Yes,？,Yes,高度中危,Yes,NR,Yes,Yes,高 危,Yes,NR,Yes,Yes,NR,（,not-related,）：不相关；,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,随着早期诊断技术的发展，治疗策略会右移，举例：高,/,中危，如,AML,，未来可能不需要预防,2000年提出的不同危险分层患者的抗真菌治疗策略危险分层预,25,2009,年法国,PREVERT,研究：,比,较,了不同危险分层血液病患者的治疗策略,Clinical,Infectious,Diseases. 2009,;,48:1042,10,51,研究对象,法国,13,个教学医院,(2003.4-2006.2),入选,293,例接受化疗或自体造血干细胞移植的血液恶性病患者；,预期粒缺时间,10d,，既往无明确,IFD,病史；,患,者随机分组；,分,层,诱导,vs,巩固,vs,干细胞移植,是,否有抗真菌预防治疗,经验,性治疗组,：,发热驱动,*,(N=150),前瞻,性、随机、开放标签、非劣效研究：,诊断驱动治疗组,：,诊断,驱动,#,(N=143),*,广谱抗菌药物治疗下持续粒缺伴发热,4,天以上；,#,粒缺伴发热外，还包括多种临床、影像学和实验室标准，如存在临床和影像学证实的肺炎或鼻窦炎，出现休克症状，皮肤病灶提示真菌感染，不明原因的中枢神经系统症状，腹膜炎，肝脏或脾脏脓肿，严重腹泻，每周,2,次监测,GM,试验阳性,主要终点：粒缺恢复后,14d,的总生存率,(OS),2009年法国PREVERT研究：比较了不同危险分层血液病,26,PREVERT,研究,结果,1. Clinical,Infectious,Diseases. 2009,;,48:1042,10,51; 2. Adapted from ECIL-3 2009 Slides,9.1%,2.7%,总生存,(OS,),率,：经验性治疗组为,97.3%,，诊断驱动治疗组为,95.1%,，差异无统计学意义；,IFD,发生率：,诊断驱动治疗组明显高于经验性治疗组（,9.1% vs. 2.7%, P0.02,），特别是粒缺,15,天后两组明显分开；,PREVERT研究结果1. Clinical Infecti,27,1.,Clinical,Infectious Diseases 2009;,48:1042,10,51;,2.,中,华内科杂,志,2015,年,54,卷,03,期,228-231,页,P0.01,P5,天；,3.,临,床症状或体征提示,IFI,；,4.,肺部新的结节浸润或窦骨质破坏性改变；,5.,培,养或镜检提示霉菌；,胸部,HRCT,如,果临床高度怀疑，且有结节浸润，启动抗霉菌治疗；,如,果,CT,观察到浸润，进行,BAL GM,检查；,阳 性,a,抗霉菌治疗,如无反应，考虑重复,HRCTBAL,或其他侵入性诊断检查,如无反应，考虑重复,HRCTBAL,或其他侵入性诊断检查,抗霉菌治疗,阴,性，但临床高度怀疑,b,继续观察,阴,性，临床怀疑度低,c,a.,微生物学和,/,或组织病理学检查阳性；伴有结节浸润，特别是离散结节、,Halo,征或空洞；或任何浸润伴,BAL GM,或其他霉菌生物学指标阳性；,b.,无结节浸润，但有浸润伴,BAL,或血清,GM,阳性；呼吸道霉菌培养阳性；或其他霉菌生物标志物阳性；,c.,弥漫浸润或无浸润，同时生物标志物阴性,恶性血液病和移植患者IFI诊断策略（JNCCN 2013;,38,美,国西奈山医院诊疗流程（,1,）,美国西奈山医院诊疗流程（1）,39,美国西奈山医院诊疗流程,（,2,）,美国西奈山医院诊疗流程（2）,40,中低危患者,： 依据诊断发现选择抗真菌药物,诊,断手段,症,状,体,征,胸部,CT,血清,GM,培,养,镜检,BAL-GM,皮,肤病变,呼吸,道症状,药物选择：抗霉菌,/,肺部高浓度,(,因为：肺部真菌感染曲霉为主,),特征,性,/,非特征性,CT,改变,药物选择：肺部高,浓,度,/,抗,霉,菌,(,因为：肺部真菌感染曲霉为主,),药物选择：抗霉菌,/,肺部高浓度,(,因为：曲霉感染主要在肺部,),药物选择：肺部高,浓,度,/,抗,霉,菌,(,因为：肺部真菌感染曲霉为主,),药物选择：依据检查结果,Blood.2014;124(26):3858-,38,69,中低危患者： 依据诊断发现选择抗真菌药物诊断手段症状体征胸部,41,小,结：,基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗临床实践,1.,中,华内科杂志,2013,年,第,52,卷第,8,期第,704-709,页；,2.,Blood.2014;124(26):3858-,38,69,高 危,中低危,早期,经验性治疗,诊,断驱动,治疗,积,极寻找真菌感染客观证据,尽,早启动抗真菌治疗,+,参考客观证据，启动抗真菌治疗,第,步,.,参考,危险因素进行危险分层,积,极寻找真菌感染客观证据,第,步,.,根,据危险分层选择治疗策略,第,步,.,选择治疗药物及诊断手段,小结：基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗临床实践1. 中华,42,最后，值得思考的一个问题：,为什么,基,于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视？,(,澳洲指南,/Blood,综述等）,https:/www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Slidebank/AAIDcourse2014/Pages/AAIDcourse2014.aspx,EBMT 2014,辩论话题的启示,真菌感染经验性治疗是否已过时？,经验性治疗,诊,断驱动,治疗,最后，值得思考的一个问题：为什么基于感染危险分层的血液科抗真,43,基于感染危险分层的血液科抗真菌治,疗理念,-,提供了解决上述问题的现实方案,各司其职,Together for Better,！,基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念-提供了解决上,44,THANKS,THANKS,45,