心衰中血管活性药物新进展--课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,心衰中的血管活性药物,新进展,新疆医科大学第一附属医院,重症医学科 柴瑞峰,心衰中的血管活性药物新疆医科大学第一附属医院,1,急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,其他因素41%,急性心衰,59%,据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭,急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因中国心血管病研究2008,2,精品资料,精品资料,3,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,心衰中血管活性药物新进展-课件,4,心衰诊断与治疗指南,2012年欧洲心衰指南 2013美国心衰诊断与管理指南,心衰诊断与治疗指南2012年欧洲心衰指南,5,急性心衰治疗的首要目标,ACEP2007,1,与ESC2008,2,指南共同指出：,急性心衰的抢救与治疗首先要达到,改善症状、稳定血液动力学状况,的即刻目标。,Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.,European Heart Journal (2008) 29, 23882442,.,注：ACEP：美国急诊医师学会,ESC：欧洲心脏病学会,急性心衰治疗的首要目标ACEP20071与ESC20082,6,2016,年,ESC,心衰指南发表,201,6,年5月21日24日，欧洲心力衰竭年会（ESC-HF2016）暨第三届世界急性心衰大会在意大利佛罗伦萨召开。本次会议推出了ESC2016：急性与慢性心力衰竭诊治指南,2016年ESC心衰指南发表,7,European Heart Journal (2016) 29, 23882442,ESC2016,心衰指南推荐的急性心衰治疗方案,European Heart Journal (2016),8,心衰中血管活性药物新进展-课件,9,2013年ACA指南中的正性肌力药物,2013年ACA指南中的正性肌力药物,10,传统正性肌力药物,洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等）,强心苷类,拟交感类（多巴胺、多巴酚丁胺）,磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米力农）,非强心苷类,传统正性肌力药物洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等）强心苷类拟交,11,心衰中血管活性药物新进展-课件,12,Ca,2+,内流是症结之所在！,Ca,2+,超载,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,Ca2+内流是症结之所在！Ca2+增加死亡率增加心肌耗氧诱发,13,传统正性肌力药物存在弊端,洋地黄类,多巴胺、,多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小,不能提高远期生存率,不能改善心室舒张功能,急性心衰使用，极易耐受,不能长期用药,易诱发恶性心律失常，,长期应用死亡率增加,抑制Na,+,-k,+,-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,传统正性肌力药物存在弊端洋地黄类多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂安全,14,心肌,cAMP,增加,Ca,2+,通道膜蛋白磷酸化,激活蛋白激酶,膜外,Ca,2+,内流增加,肌浆网电压依赖性钙通道被开放,Ca,2+,大量释放到胞浆,胞浆内,Ca,2+,浓度增加，激活收缩蛋白,心肌收缩力加强（正性肌力效应）,米力农的强心作用,心肌cAMP增加Ca2+通道膜蛋白磷酸化激活蛋白激酶膜外Ca,15,米力农的扩血管作用,平滑肌,cAMP,增加,肌浆网肌凝蛋白轻链激酶磷酸化,激活蛋白激酶,肌浆网,Ca,2+,重吸收增加,胞浆,Ca,2+,浓度下降,动脉、静脉平滑肌弛缓（血管扩张效应）,胞浆,Ca,2+,外流增加,膜,Ca,2+,泵激活,米力农的扩血管作用平滑肌cAMP增加肌浆网肌凝蛋白轻链激酶磷,16,米力农的有益的治疗作用,国外文献证实,加强心肌收缩力，改善心室舒张功能,降低体、肺循环阻力，降低心脏的前、后负荷,抑制血管平滑肌的增殖,支气管舒张作用改善呼吸顺应性,使通气量增加,增加冠状动脉,肾、脑、下肢动脉的血流,抑制免疫细胞产生细胞因子及炎性因子,增加心肌能量代谢减轻心肌细胞抑制,抗血小板聚集抗血栓作用,抗休克，增加组织灌注,米力农的有益的治疗作用国外文献证实加强心肌收缩力，改善心室,17,2016ESC指南中的正性肌力药物,2016ESC指南中的正性肌力药物,18,心衰中血管活性药物新进展-课件,19,正常心肌细胞肌丝结构,粗肌丝：,肌凝蛋白（收缩蛋白）,细肌丝：,肌动蛋白（收缩蛋白）,原肌球蛋白,肌钙蛋白,(,调节蛋白,),：,TN-C:,与钙离子结合，调,节收缩过程,TN-I:,抑制肌动,肌凝蛋白,TN-T:,链接作用,粗肌丝示意图,细肌丝示意图,正常心肌细胞肌丝结构粗肌丝：粗肌丝示意图细肌丝示意图,20,心肌收缩机制动态图示,粗肌丝,细肌丝,Ca,2+,与,TN-C,结合时，,TN-I,的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩,Ca,2+,在肌质网钙,ATP,酶作用下返回肌质网时肌肉舒张,心肌收缩机制动态图示 粗肌丝细肌丝Ca2+与TN-C结合,21,左西孟旦机制,-Ca,2+,增敏作用,左西孟旦属,型钙增敏剂，不增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，而是直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白,C,（,(Tnc,）的氨基酸氨基末端结合，增加,Tnc,与,Ca,2+,复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力,强心,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用左西孟旦属型钙增敏剂，不增,22,冠脉血流增加,45%,冠脉阻力减低,36%,冠脉内径增加,10%-11%,Circulation 2005;111:15041509.,左西孟旦增加冠脉血流,扩血管,冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36%冠脉内径增加10%-11,23,心肌缺血预处理样的保护作用,抑制心肌细胞凋亡,线粒体,K,ATP,通道开放,心肌保护,心肌缺血预处理样的保护作用线粒体KATP通道开放心肌保护,24,左西孟旦作用机制小结,正性肌力作用,血管扩张作用,心肌保护作用,左西孟旦作用机制小结正性肌力作用血管扩张作用 心肌保护作,25,左西孟旦-,指南推荐等级最高正性肌力药物,2008,、,2013,、,2016,年ESC急性心衰指南建议:,左西孟旦注射液可以增加,急性失代偿心力衰竭,患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗,慢性失代偿性心力衰竭,(a类建议，B级证据),201,4,年中国急性心衰诊疗指南：,左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率,(a类建议，B级证据),左西孟旦-指南推荐等级最高正性肌力药物2008、2013、,26,左西孟旦,的,临床研究,国外研究,国内研究,左西孟旦,RUSSLAN,REVIVE-1,LIDO,CASINO,PORTLAND,REVIVE-2,SURVIVE,.,左西孟旦的临床研究国外研究国内研究左西孟旦RUSSLANRE,27,国外研究-LIDO 研究,研究目的：,比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响,研究性质,随机、双盲、平行组对照研究,用药方法：,左西孟旦：10min24,g/Kg负荷量+0.1,g/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10,g/Kg/min,研究终点,一级终点：24小时血流动力学改善,Lancet,2002; 360: 196202,国外研究-LIDO 研究研究目的：Lancet 2002;,28,LIDO 研究：,左西孟旦改善血流动力学,28%,15%,血流动力学达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组,(n=103),多巴酚丁胺组,(n=100),Lancet,2002; 360: 196202,左西孟旦组24H血流动力学达标率,1,显著高于多巴酚丁胺组,P,= 0022,注释1：,血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%,LIDO 研究：左西孟旦改善血流动力学28%15%血流,29,LIDO研究,左西孟旦提高患者长期生存率,Lancet,2002; 360: 196202,两组用药6个月后死亡率比较,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组,(n=103),多巴酚丁胺组,(n=100),降低,31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P,=0.029,LIDO研究左西孟旦提高患者长期生存率Lancet 2,30,LIDO研究：,左西孟旦安全性良好,Lancet,2002; 360: 196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,左西孟旦组（n=103）,多巴酚丁胺组（n=100）,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组,LIDO研究：左西孟旦安全性良好Lancet 2002,31,正性肌力药的作用,就像一个小鞭子，不得已而用之,慢性心功能不全急性发作，手术导致的心功能不全。,用的快，撤得快。,掌握好适应症。,做好监护：发现心律失常及时处理。,就会有较好的临床效果,正性肌力药的作用就像一个小鞭子，不得已而用之,32,血管扩张药,血管扩张药,33,BNP,的产生,Pre-Pro-BNP,1-134,（前脑利钠肽）,26-,氨基信号序列,Pro-BNP,1-108,（脑利钠肽原）,N,T-proBNP,1-76,BNP,77-108,室壁张力增加,有生理活性,无生理活性,脑利钠肽（,BNP,）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。,BNP的产生Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）,心功能不全与BNP,病理状态下：,BNP,爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；,心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放,BNP,；,BNP,可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，制衡过度应激反应，保护心脏。,缩血管-抗利钠,系统,扩血管-利尿钠,系统,BNP,利钠肽,去甲肾上腺素,心功能代偿期,心功能不全与BNP病理状态下：缩血管-抗利钠扩血管-利尿钠B,35,心力衰竭失代偿期-BNP相对/绝对不足,病理状态下：,BNP,分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态；,心衰状态下，,SNS/RAAS,过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度正相关。,BNP,利钠肽,缩血管-抗利钠,系统,扩血管-利尿钠,系统,心功能失代偿,血管紧张素 II,醛固酮,内皮素,加压素,去甲肾上腺素,心力衰竭失代偿期-BNP相对/绝对不足病理状态下：BNP缩血,36,迅速纠正血流动力学紊乱,利尿排钠而不影响,K,+,及,Scr,清除率,抑制神经,-,内分泌系统（,RAAS,及,SNS,等）的过度激活,天然抗心脏重塑,重组人利钠肽的四大药理作用,迅速纠正血流动力学紊乱利尿排钠而不影响K+及Scr清除率抑制,37,资料来源：,Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.,体循环,冠脉循环,肺循环,0,5,10,15,20,25,循环阻力降低比例（）,25.0,23.0,6.0,(n=10),rhBNP,：选择性血管扩张,rh,BNP,可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。,资料来源： Michaels AD et al. J Car,38,重组人BNP,新指南：推荐用于急性心衰的治疗（a类，,B级）,主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。实际上该药并非单纯血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统。,与利尿剂合用可增加肾血流量，改善利尿效果和肾功能，提高肾灌注(IIb类,，B)。,重组人BNP新指南：推荐用于急性心衰的治疗（a类， B级）,39,心衰药物治疗的革命,Paradigm Shifts in Heart-Failure Therapy-A Timeline,心衰药物治疗的革命Paradigm Shifts in He,40,谢 谢,谢 谢,41,