电离辐射对造血系统的作用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第六章,电离辐射对造血系统的作用,第六章电离辐射对造血系统的作用,1,第一节,造 血 系 统 正常结构与,功能,第一节造 血 系 统 正常结构与,2,一、造血的发育,来源：胚外中胚层的间充质细胞,1,、卵黄囊造血,迁徙：,卵黄囊（,2W,）肝脏（,6W,），脾（,12W,）骨（,4,月,后）（定居）,卵黄囊造血时期主要是红系造血；粒系和巨核系细,胞很少。,一、造血的发育 来源：胚外中胚层的间充质细胞1、卵黄囊造血,3,2,、肝脏造血,妊娠,40,天以后，卵黄囊造血趋向衰竭，肝脏开始,造血，称第二代造血。,肝脏造血主要以红系为主，粒系次之：,原因：,胚胎需要红细胞运送氧以满足迅速发育的需要,母体可以代为执行免疫功能，胎儿并不亟需粒,系细胞。,2、肝脏造血 妊娠40天以后，卵黄囊造血趋向衰竭，肝脏开,4,3,、脾脏造血,在肝脏造血时期，人胚胎约,12,周开始，脾也开,始造血，生成红系细胞、粒系细胞和淋巴系细,胞等。,生成粒系细胞的功能持续时间短，红系保持到,出生前，淋巴系造血维持终生。,4,、骨髓造血,妊娠,5,周开始，胚胎,4,个月后，肝脾造血功能明,显减弱，骨髓成为体内最主要的造血器官。,3、脾脏造血 在肝脏造血时期，人胚胎约12周开始，脾也开,5,二、造血器官与实质细胞,造血器官,骨髓：红,黄,造血索，内分各细胞系造血区,胸腺：,13,15,岁，最重；,30,岁后萎缩,脾：胚胎,5,月，造血；以后免疫为主,淋巴结：散在分布,二、造血器官与实质细胞 骨髓：红黄造血索，内分各细胞,6,造血实质细胞,1.,造血干细胞,具有高度自我维持或自我更新能力，进一步分化为各系,祖细胞潜能的低分化细胞。,分为：全能、多潜能、多能干细胞等。,特点,1),低分化细胞；主要存在于造血组织，少数在外周血,(1%),；,2,）具有多向分化潜能，在适宜环境下，可向各类成熟血,细胞分化，产生和分化为各种血细胞；,3,）具有自我更新能力，产生与亲代相同的子代造血干细,胞；,4,）,90,以上处于,G,0,期，强劲的增殖潜能。,造血实质细胞1.造血干细胞 具有高度自我维持或自我更新能,7,造血器官中干细胞数量比较,造血组织,红骨髓,肝 脏,脾 脏,胚胎（,4-5,个月）,7.8,10,5,6.0,10,6,6.0,10,5,成体,4.4,10,7,25,1.0,10,6,造血器官中干细胞数量比较造血组织胚胎（4-5个月）成体,8,2.,造血祖细胞,(hemopoietic,progenitor cell),造血干细胞,造血祖细胞,各系幼稚血细胞,分为：红系、粒系、巨核和淋巴系造血祖细胞等,。,分化途径及条件见下图：,2.造血祖细胞(hemopoieticprogenitor,9,三、造血微环境,(hemopoietic inductive microenviroment, HIM),造血组织和器官内：支持造血干细胞定居、增殖,和分化的微小区域；,分细胞性、细胞外以及细胞因子；,不同组织、不同性质者支持不同种类的造血。,三、造血微环境(hemopoietic inductive,10,细胞性基质：,是造血组织中非造血实质细胞的细胞成份。是在,细胞水平调控造血的基础。包括：网状细胞、成,纤维细胞、巨噬细胞、血窦内皮细胞和脂肪细胞,等。,基质干细胞（骨髓间充质干细胞）。,不仅参与构成造血细胞生存、生长的微环境，且,其干细胞在特定条件下和特异因子的诱导下，可,向各类基质细胞、内外中胚层由来组织转化。意,义重大。,造血基质细胞种类繁多、功能复杂。它们既可通,过细胞与细胞间近距离进行诱导影响；又能通过,分泌释放体液因子作用于造血干祖细胞的增殖及,分化。,细胞性基质：是造血组织中非造血实质细胞的细胞成份。是在基质,11,细胞外基质,(extracellular,matrix,，,ECM),：,构成：,糖蛋白、蛋白多糖和胶原等；,胶原：,HIM,主要大分子，供造血细胞黏附；,蛋白多糖：供造血因子黏附等。,功能：细胞外基质主要由糖蛋白、蛋白多糖和胶,原组成。它们积极参与造血细胞生长、分化、粘,附、移动以及增殖的调控过程。甚至有人提出细,胞外基质是造血微环境的核心。,细胞外基质(extracellular matrix，EC,12,造血微环境的功能与特点, 1,、,HIM,的发育是个体发育和种属进化中或造血,组织损伤后重建时造血干细胞种植的前提；, 2,、,HIM,的诱导是影响造血干细胞向不同方向分,化的条件；, 3,、体外复制不同的,HIM,条件，可获得不同系列,的造血祖细胞集落；, 4,、造血系统损伤和恢复过程中都伴有,HIM,结构,和功能的变迁。,造血微环境的功能与特点 1、HIM的发育是个体发育和种属,13,造血微环境的调节,血细胞生成的早期阶段，即造血干细胞阶段，造,血微环境主要在细胞水平给以调节。,中间阶段：即造血祖细胞和稍后阶段，主要在分,子水平进行造血微环境调节。,晚期阶段：即成熟血细胞贮存、释放阶段，造血,微环境主要在组织水平参与调控。,造血微环境的调节 血细胞生成的早期阶段，即造血干细胞阶段,14,细胞因子,是,HIM,的重要造成；,体内存在着正、负调控因子的调节网络；,分类：,1.,集落刺激因子,(coloby,stimulating factor,CSF),凡能够刺激某种细胞集落生长者，包括,M-CSF,、,G-CSF,、,EPO,等；,细胞因子是HIM的重要造成；体内存在着正、负调控因子的调,15,2.,趋化因子,(chemotactic,factor, CF),具有趋化特殊类型细胞并参与免疫及变态反应的细胞,因子超家族。对多种细胞具趋化作用且对造血细胞具,有调控作用。,3.,血管内皮细胞刺激因子,(vascular endothelial,cell stimulating factor),部分对早期,HSC,有调控作用：诱导早期造血细胞向内,皮细胞分化、与造血生长因子协同、动员内皮细胞与,骨髓造血干细胞进入血循环并参与外周血管形成以及,抑制造血细胞凋亡等。,2.趋化因子(chemotactic factor, C,16,4.,干细胞生长因子,(stem cell growth,factor,SCGF),协同其他造血因子刺激造血细胞增殖，在早期,HSC,发,育中起重要作用。,5.,基质细胞衍生因子,(stromal cell derived,factor, SDF),对,HSC,的黏附和迁移性能，特别是对,HSC,的归巢具非,常重要作用；同时，对造血细胞的增殖具刺激作,用；还可以和多种细胞因子对造血细胞起协同作用。,4.干细胞生长因子(stem cell growthfa,17,造血因子的结构和功能特性, 1,、多为低分子量的糖蛋白家族，分子量多介于,10,80KD,；, 2,、信息含量丰富，构象特征明显，一个氨基酸残基的改,变即导致功能改变；, 3,、主要作用方式为旁分泌和自分泌；, 4,、作用灵敏，有效浓度为,10,-12,Mol/L,；, 5,、通过靶细胞表面受体，影响细胞的增殖分化；, 6,、作用有相对的系专一系和阶段性, 7,、刺激因子间有协同作用；, 8,、同一细胞因子的多源性、多能性、多靶性和不同细胞,因子的同源性、同功性和同靶性并存；, 9,、形成反馈系统和调控网络。,造血因子的结构和功能特性 1、多为低分子量的糖蛋白,18,四、血细胞的更新系统,(blood renewal system),粒系细胞：,祖细胞原粒早幼粒中幼粒晚幼粒 杆状核,多叶核成熟,红系细胞：,祖细胞原红早幼红中幼红晚幼红网织红,成熟,巨核系：,祖细胞原巨核幼巨核颗粒型,(,成熟型,),血小,板,四、血细胞的更新系统 粒系细胞：祖细胞原粒早幼粒中,19,血细胞生成动力学,根据各类细胞的功能特征、将血细胞生成的动力,学过程归纳成分裂增殖池、成熟贮存池和功能细,胞池三池。,1,、分裂增殖池：中幼粒、中幼红、幼巨核以前的发,育阶段。,(,可细分为造血干细胞分裂池、造血祖细,胞分裂池和骨髓分裂细胞池）；,2,、成熟贮存池：分裂增殖池其后发育阶段细胞亚群,不再分裂增殖，只能不断成熟释入血循环；,3,、机能池：各类成熟细胞。,血细胞生成动力学 根据各类细胞的功能特征、将血细胞生成,20,1.,中性粒细胞更新系统,由,HSC,到晚幼粒约,140h,、到成熟粒细胞并出现在外周血约,236,284h,干细胞池,4,6d,增殖池,3.5,5.5d,0.4d,原、早、中晚、幼,粒,成熟储存池,晚幼粒、杆状、分,叶,功能池,1.中性粒细胞更新系统由HSC到晚幼粒约140h、到成熟粒细,21,2.,红系细胞更新系统,干细胞池,祖细胞来源于,HSC,增殖分化池,原,/,早,/,中晚幼红,140,功能池,成熟，,40h,3.,血小板更新系统,干、祖细胞池,有丝分裂，,受,SCF,等调节,分化池,分裂形成巨核细胞,2.5d,机能池,成熟,4.,淋巴细胞更新系统,干、祖细胞池,T:,自胸腺,/,淋巴结和脾脏,再循环池,胸腺 血循环 胸腺,转化池,遇抗原时：,B:,骨髓,成熟的小淋巴细胞,T:,免疫淋巴,B:,浆细胞,2.红系细胞更新系统干细胞池增殖分化池功能池3.血小板更新系,22,干细胞池,增殖池,成熟贮存池,机能池,中性粒,C,骨髓,骨髓,骨髓血液,外周血,保持干细胞数,量恒定,继续分裂,杆状核分叶,核,根据需要而变,化,保证血液中足,够的细胞量,红细胞,骨髓,骨髓,无,外周血,输送后代细胞,将细胞培养成,网织红,成熟为红细胞,血小板,骨髓,骨髓,无,外周血,多能干转化为巨,核细胞,巨核细胞分化,产生血小板,形成终末血小,板,淋巴,C,胸腺、淋巴结、,同左,无,同左,脾等,增殖分化为小淋,巴细胞,发挥免疫监视,和防御,发挥免疫功能,干细胞池增殖池成熟贮存池机能池中性粒C骨髓骨髓骨髓血液外周,23,第二节,急性全身照射对造血系统的影响,第二节急性全身照射对造血系统的影响,24,电离辐射对血液系统的损伤效应倍受重视：,1,、造血组织是辐射高度敏感组织。受照后，血液系统很快,就有十分明显的数量、形态、功能及特性的变化；,2,、诊断：临床分类诊断的依据；,3,、治疗：减轻造血系统损伤和促进造血重建是临床治疗的,关键措施之一；,4,、病程和预后,:,在时相和程度上与血液变化密切相关；,5,、辐射远后效应,:,血液系统异常,(,贫血、白血病等）为辐射,的远后效应之一。,电离辐射对血液系统的损伤效应倍受重视：1、造血组织是辐射高,25,血液系统辐射损伤特点,1,、受照后其损伤早、重且恢复慢。,其辐射损伤的修复能力相对较弱，其剂量存活曲线的“肩”较,窄。损伤后需数周甚至数月方能恢复,而造血组织承担机体,适应防御及维持正常生命活动的重要功能，故功能受损，后,果严重。,2,、造血干、祖细胞损伤使造血细胞增殖能力丧失或,抑制,造血干细胞和造血祖细胞是机体赖以生成血细胞、维持稳态,造血、保障生命活动正常进行的关键细胞，他们都具有较高,的辐射敏感性。因此，造血干、祖细胞遭受辐射损伤、增殖,分裂功能减弱或丧失及其以后能否恢复对骨髓型急性放射病,的发生和发展以及结局起十分重要的作用。,血液系统辐射损伤特点1、受照后其损伤早、重且恢复慢。,26,血液系统辐射损伤特点,3,、损伤程度与照射剂量关系密切,根据一定时间的损伤程度可以大致估计受照剂量，据此课,制定初步的治疗方案、措施。,4,、,损伤有时相性，因此可作为临床病程病情和,预后判断指标,外周血象尤其是白细胞数的变化有明显的时相性，且与临,床分期的时间一致，其变化程度与病情轻重相平行。,5,、并发症,损伤后造血功能低下甚至衰竭，血细胞减少，诱发感染、,贫血、出血等并发症，他们相互影响、彼此加重，从而形,成恶性循环。,血液系统辐射损伤特点3、损伤程度与照射剂量关系密切 根,27,一、造血组织的辐射损伤,急性辐射损伤,慢性辐射损伤,(,略,),一、造血组织的辐射损伤急性辐射损伤慢性辐射损伤(略),28,造血组织的病理变化特点：照射后出现机能、代,谢、形态变化。,形态上出现三方面的基本变化：,细胞和组织的退行性变,，包括变性和坏死。一方面射线,的直接作用，另一方面神经体液的调节障碍，表现细胞核,固缩、核碎裂、核溶解、核及胞浆空泡样变以及组织结构,的坏死。,循环障碍，包括血管及血窦充血、出血、组织水肿等。,代偿适应性反应,包括炎症性反应,(,乏细胞炎症为特征,),吞,噬清除反应异常。, 造血组织的病理变化特点：照射后出现机能、代谢、形态变化。,29,1,、骨髓的辐射损伤,(,早、快、敏感。,0.5min,即有荧光标记的坏死灶,),时间,变化,有核细胞总数,有丝分裂指数,初期阶段,2,72 hr,骨髓中各系造血,C,的辐射敏感性顺序：淋,巴,C,红系,C(,原红、早幼）,粒系（原粒、,早幼粒、中幼粒）,单核,C,巨核,C,极期,4d,15d,造血细胞基本消失，只有巨噬,C,和网,状,C,，造血功能接近停止,恢复期,16d,20d,造血干,C,分裂增殖逐渐恢复。经,14,21d,后骨髓组织可充满髓腔，是外周血回升,的前提,1、骨髓的辐射损伤时间变化有核细胞总数,有丝分裂指数,30,2,、淋巴结、脾及胸腺的辐射损伤,初期阶段,14d,内，小、幼淋巴细胞,极期,高度萎缩，,恢复期,形成小生发中,淋巴结,脾,胸腺,核肿大、固缩、碎裂，巨,噬细胞吞噬碎片；小出血,灶；淋巴小结消失,同上,同上，,但碎片清除较慢,出血水肿,，小结可,见再生细胞,同上,少见细胞再生,心，循环障碍,消失,恢复晚、慢,2、淋巴结、脾及胸腺的辐射损伤初期阶段极期恢复期淋巴结,31,二、造血细胞的辐射损伤,造血细胞对辐射敏感性一般规律：幼稚阶段的,细胞分裂活动强则敏感；成熟者敏感性低，是,因为成熟细胞不再分裂之故。,对于淋巴细胞，与其它系统胞不同，从幼稚到,成熟各发育阶段都敏感。,淋巴细胞,幼红细胞,幼单细胞,幼粒细胞,巨核,细胞,各系成熟血细胞,网状细胞与脂肪细胞等。,二、造血细胞的辐射损伤 造血细胞对辐射敏感性一般规律：幼,32,电离辐射对造血系统的作用课件,33, 造血干细胞的辐射损伤, 造血干细胞的辐射损伤,34,脾结节形成单位或脾集落形成,（,colony forming unit-spleen,CFU-S,）：,给致死剂量射线照射小鼠尾静脉内注入一定,数量的正常同系小鼠的骨髓细胞后，受体小,鼠脾表面出现肉眼可见的圆形结节，即脾结,节，每一个脾结节称为一个,CFU-S,。每一个,脾结节来源于单个细胞。,截止目前为止还是据此来判断造血干细胞的,数量。因为尚无直接观察,HSC,的方法。,脾结节形成单位或脾集落形成（colony forming,35,脾结节形成有两种方法,内源性脾结节（,CFU-S,）：,利用自身的造血细胞形,成的脾结节。即小鼠部分造血组织用铅屏蔽，如：股,骨、胫骨，其余部分进行致死剂量照射，存活的少量,造血干细胞在脾脏中增殖和分化，最后生成一定数量,大小的脾结节，称为内源性脾结节。,外源性脾结节（,CFU-S,）：,小鼠受到致死性剂量照,射，然后将正常小鼠造血干细胞（骨髓或外周血）输,入小鼠体内，使其在脾内增殖、分化、逐渐形成造血,细胞集落，表面突起，成为肉眼可见的结节，称为脾,结节或脾集落。,脾结节形成有两种方法内源性脾结节（CFU-S）：利用自身的造,36,1.,造血干细胞的放射敏感性,体内、外,CFU-S,的放射敏感性：,体内,CFU-S,的,D0=0.95Gy,n=1.5,体外,CFU-S,的,D0=1.05Gy,n=2.5,不同发育阶段及不同周龄小鼠的,CFU-S,的放射敏,感性：胎肝,CFU-S,抗辐射能力是 骨髓,CFU-S,的,1.3,1.5,倍。,不同细胞周期中的放射敏感性：,CFU-S,在,M,和,G2,期放射性较高，,S,较低,。,1.造血干细胞的放射敏感性体内、外CFU-S的放射敏感性：,37, 不同能量及,LET,射线照射时,CFU-S,放射敏感性,的影响,:,在射线不同、能量不同时，在一定范,围内，随能量增大,RBE,也会增加，但是超过一,定剂量，相对生物效应随之减少。,低剂量照射时的放射敏感性：不均一。,亚致死剂量照射时的放射敏感性：变化不大。, 不同能量及LET射线照射时CFU-S放射敏感性低剂量照,38,造血干细胞增殖与分化特点,a,）造血干细胞数轻度减少时，可通过增殖和分化两种,进行修复其中分化增殖,b,）当干细胞遭到严重损伤时，数量急剧下降，此时干,细胞的增殖速率分化,c,）当干细胞池继续缩小到一定程度时，以自身更新为,主。,d,）造血干细胞向各系分化是不均等的，向红系分化,粒系，与数量有关。,造血干细胞增殖与分化特点 a）造血干细胞数轻度减少时，可,39,对造血干细胞的辐射敏感性的认识：,剂量存活曲线一般呈,S,形，,体内、外放射敏感性相近，,D,0,介于,0.6,1.3Gy,，平均,0.9Gy,；,骨髓,CFU-S,的,n,值介于,1,2.5,，脾接近,1,；, D,0,值和,n,值随射线能量的增加而降低，中子偶有,例外；,不同发育阶段及不同细胞周期敏感性不同。,对造血干细胞的辐射敏感性的认识： 剂量存活曲线一般呈S形,40,2.,造血干细胞的放射损伤与修复,损伤, 1,）即刻效应：照射后造血干细胞因坏死和凋亡而数量迅,速死亡；, 2,）辐射后效应：大剂量电离辐射照射后，干细胞损伤或,死亡致数量减少，残存者增殖分裂能力的抑制在射线作,用停止后，其数量仍进一步减少，下降程度与照射剂量,有关，剂量越大，下降越明显；,辐射后效应与剂量有关，但比例关系不明确。,2.造血干细胞的放射损伤与修复损伤 1）即刻效应：照射,41,修复, 1,、照后干细胞池中的造血干细胞可分为两部分：一,部分遭致死性损伤，在分裂过程中死亡；一部分仍,具增殖潜能，是损失后恢复的基础。, 2,、干细胞的增殖和分化互相制约处于相对稳定状,态，维持干细胞池的大小的动态平衡。, 3,、大剂量，自我更新,分化，干,C,； 小剂量，,分化,增殖，干,C,数恢复,修复 1、照后干细胞池中的造血干细胞可分为两部分：一,42,（二）造血祖细胞的辐射损伤,（二）造血祖细胞的辐射损伤,43,1,、组成,不均一的细胞群体，有系列、年龄,结构的不同,CFU-GM,体外培养可见致密型、松散型及混合型三类,形态不同的细胞集落；,红系随时间和形态的不同，亦有三型,CFU-E,、,preBFU-E,、,BFU-E,；,巨核系的集落亦有细胞数量和核部比等的差别。,1、组成不均一的细胞群体，有系列、年龄结构的不同 CF,44,2,、辐射敏感性,CFU-GM,剂量存活曲线形状与,CFU-S,的颇相似，其影,响因素也相似；辐射敏感性略低于,CFU-S,；不同的亚,群之间辐射敏感性有异；,红系祖细胞有早、晚之分，,BFU-E,与,CFU-GM,所处分,化阶段接近；,CFU-MK,辐射敏感性略低,2、辐射敏感性 CFU-GM剂量存活曲线形状与CFU-,45,3,、祖细胞的辐射损伤和恢复,CFU-GM,集落的变化趋势特点：, 1,）照后即刻三类集落数均明显减少，但程度不同。致,密型,混合型,松散型；, 2,）开始恢复时间不同。松散型（,2d,）,致密型（,3d,）,混合型,(7d,）；, 3,）恢复速率不同。致密型（,15d,）松散型慢的多,其他二系报道较少，但规律与,CFU-GM,相似，经历了减,少回升恢复的过程。,3、祖细胞的辐射损伤和恢复混合型(7d）； 3）恢,46,（三）血细胞的辐射损伤,（三）血细胞的辐射损伤,47,外周血各类血细胞数量的变化,1,、白细胞的变化, 1,）延缓期：粒细胞数早期升高至明显减少，,一般为,7,9d, 2,）首次下降期：延缓期后，粒细胞继续下降，,至,9d,左右达最低值, 3,）暂时回升期：,10d,左右开始，最高值,15d, 4,）第二次下降期：, 5,）恢复期,外周血各类血细胞数量的变化1、白细胞的变化 1）延缓期：,48,2,、,淋巴细胞数的变化,(1),淋巴细胞最敏感，照射后淋巴细胞的数量迅速,下降、持续减少,(2),极期时淋巴细胞数量最少，降至正常值的,10,以下。,(3),早期淋巴细胞下降过快，并迅速消失，则反映,剂量过大，预后不良。,2、 淋巴细胞数的变化(1)淋巴细胞最敏感，照射后淋巴,49,3,、红细胞的变化,照射后，红细胞数量减少一直很轻。早期可有一时增,多；,40,天左右才出现贫血；,贫血原因：干细胞和增殖池细胞来源一时断绝；血管,破坏出血；红细胞损伤及衰老。,3、红细胞的变化 照射后，红细胞数量减少一直很轻。早期可,50,4,、血小板数的变化,(1),骨髓巨核细胞的敏感性较淋巴、幼红、幼粒为低，血小,板数量下降要与巨核细胞相似，晚于淋巴、粒系。,(2),血小板的寿命为,9-10,天，成熟的巨核细胞在照射后的早,期仍产生血小板，当巨核细胞减少，又无来源时血小板数,量严重不足，发生出血。,(3),骨髓巨核细胞开始再生,1-3,天后，血小板也开始回升。,血小板的变化动态与白细胞的时相大致类似，但下降起始,较晚，恢复较慢。,剂量越大血小板进行性减少越早、越快亦越明显。,4、血小板数的变化 (1)骨髓巨核细胞的敏感性较淋巴、幼,51,外周血中各类血细胞形态的变化,1.,中性粒细胞： 核左移，分叶过多，胞浆中有毒性颗粒,(,毒性物质使胞浆蛋白凝固而形成的碱性颗粒,),，核固缩、,核碎裂、核溶解、胞浆和核内有空泡。, 2.,嗜酸、嗜碱性粒细胞：可出现核溶解、细胞溶解等变化。, 3.,红细胞：初期有异型和多染型红细胞，贫血时见浓染和,有核红细胞。,4.,网织红细胞：照射后网织红细胞减少、右移，反映红细,胞生成受抑制；晚期则数多、左移，再生增强。,5.,淋巴细胞：核固缩、核碎裂、核溶解、细胞溶解、双核,和多核淋巴。另可见非典型淋巴细胞。, 6.,单核细胞：胞质及核的溶解；核及胞浆的浓缩。, 7.,血小板：照射后血小板伪足消失、致密体,(5-HT),减少，,透明区和颗粒区界线不清。,外周血中各类血细胞形态的变化 1.中性粒细胞： 核左移，,52,外周血细胞的变化与造血器官功能的关系,骨髓和淋巴组织的病变或造血功能状态，可以在外周,血得到反映；,据外周血细胞的变化可判定造血器官的功能状态，但,需结合患者的代偿能力、各类造血细胞的放射敏感性,和细胞周期、各类血细胞的功能池寿命和造血功能调,节规律；,注意骨髓型急性放射病各期均有不同程度、不同形式,的组织和体液反应（多有利于造血器官和机体的恢,复）。,外周血细胞的变化与造血器官功能的关系 骨髓和淋巴组织的病,53,(,四,),造血微环境的辐射损伤,(四)造血微环境的辐射损伤,54,造血微血管系统的辐射损伤,微血管的损伤是导致急性放射病出血综合症的重要,原因之一；,形态结构：血管的充血和通透性增高、周围细胞浸,润、血窦破坏，等；,微血管损伤是造血细胞二次损伤的基础。,造血功能的恢复，不仅取决于造血细胞的再生，也,有赖于骨髓微循环的修复。,造血微血管系统的辐射损伤 微血管的损伤是导致急性放射病出,55,造血基质细胞的辐射损伤,造血基质细胞更新慢，辐射敏感性高；, CFU-F:,辐射敏感性较造血干,/,祖细胞为低；,损伤与受照剂量相关。,造血基质细胞的辐射损伤 造血基质细胞更新慢，辐射敏感性,56,造血细胞因子的辐射效应,(,略,),造血细胞因子的辐射效应(略),57,(,五,),造血系统辐射损伤效应,(,略,),(五) 造血系统辐射损伤效应(略),58,第三节,造血系统重建, 第三节造血系统重建,59,骨髓移植,(Bone Marrow Transplatation,BMT),：,人们,认为供体和受体之间主要组织相容性复合物,(Major,Histocompatibility Complex, MHC),和人的白细胞抗原,(Human,Leucocyte Antigen,HLA),相同是骨髓移植成功的重要条件。,骨髓移植嵌合体,(Bone,Marrow Transplata,tion,Cnimera,BMTC),：,指把正常机体的骨髓细胞移植到受致死剂,量照射的同系或同种受体，使其受体的造血组织和免疫组织全,部被供体细胞所代替。这样的个体即为“骨髓移植嵌合体”，“辐,射嵌合体”，“骨髓嵌合体”，“淋巴造血系统嵌合体”等。,嵌合体机体内的淋巴组织对供体和受体,MHC,具有双重,的免疫耐受性。, 骨髓移植(Bone Marrow Transplat,60,一、细胞来源,1.,骨髓造血干细胞,自身骨髓造血干细胞,同种骨髓造血干细胞,a.,同基因移植：如同卵孪生兄妹；,b.HLA,（,human leukocyte A system,）相合：即主要组织相,容性相合，无血缘关系者比例小于,0.01%,；,c.HLA,不全相合（部分位点）及,HLA,单倍体相合（有一个单倍,体相合，父母与子女均为、同胞间有,50%,）；,d.HLA,表现型相合：各位点相合，但在染色体上的分布不一,致。效果次于,HLA,相合，优于,HLA,单倍体相合或不全相合,者；,e.HLA,不相合：易致严重的,GVHD,。,一、细胞来源1.骨髓造血干细胞a.同基因移植：如同卵孪生兄妹,61,从,19501956,年间，由,Jacobson,和,Lorenz,分别证,实，屏蔽脾脏和骨髓或注入同系骨髓细胞可使致,死剂量照射小鼠免于死亡。,第一时期：,19501970,大量动物实验，发现移植,后,710,天，外周血白细胞开始回升，,20,天可达照,前的,50%,，,50,天接近正常。,第二时期：发现人的主要组织相容性抗原（,HLA,人白细胞抗原）, 从19501956年间，由Jacobson和Lore,62,2.,胎肝造血干细胞,胎肝,CFU-S,骨髓,CFU-S,红、粒、巨核,系脾结节比例,辐射敏感性,增殖能力,植入率,多,抗性,强,弱,少,敏感,较强,强,2. 胎肝造血干细胞胎肝CFU-S骨髓CFU-S红、粒、,63, 1958,年动物实验发现输入胎肝可明显促进受致死剂量照射,后小鼠造血功能的恢复。,照射剂量过大或合并症严重的放射病病人作胎肝移植的疗,效不佳，中等偏重或重度急性骨髓型放射病人较为适宜；,胎肝移植不易长久植活，重建长久性造血；但短期重建造,血和对免疫系统的刺激作用有利于平安度过极期，有益于,机体恢复；,移植后除个别发生畏寒低热外，未见严重毒副作用，亦无,严重,GVHR,。,我国第一例放射事故病人，受,5.2Gy,照射，照后,5,天输注一,个,4.5,个月胎肝悬液。由于病人较轻,无明显不良反应，因,胎儿性别与病人同为男性，无法以染色体查得胎肝造血干,细胞是否成功植入的直接证据。, 1958年动物实验发现输入胎肝可明显促进受致死剂量照射,64,3.,外周血造血干细胞,优点,可避免骨髓癌细胞的污染,采集方便，可多次采集,重建造血功能和免疫功能比较快,缺点,干细胞数量低，需要用动员剂,有时可被某些癌细胞污染,避免不了,GVHR,的危险,3. 外周血造血干细胞优点 可避免骨髓癌细胞的污染,65,4.,脐带血造血干细胞,移植性能近似骨髓、优于外周血,HSC,；, CD38,亚群明显高于骨髓和外周血（,占,4%,高于骨髓,的,1%,），,CD34,细胞（一种高度糖基化的,型跨膜糖,蛋白，可选择性地表达人类造血干细胞和祖细胞）及其,亚群的增值、分化能力也明显高于骨髓和外周血，示可,形成更多各系造血细胞集落和维持更久的造血活动。,量少：体外扩增。,4. 脐带血造血干细胞 移植性能近似骨髓、优于外周血H,66,上海“,6.25”,钴源事故，有两名分别受到,12Gy,及,11Gy,照射，临床诊断为极重度骨髓,型放射病，照后,11d,和,7d,做骨髓移植，,12Gy,者移植失败，照后,25d,死于败血症。,第二例,11Gy,照射的病人移植成功，全身状,况良好，造血功能恢复，而后随,GVHR,的发,展，于照后,90,天即骨髓移植后,83,天因间质,性肺炎，感染并发症而死亡。, 上海“6.25”钴源事故，有两名分别受到12Gy及11G,67,二、造血重建机制,造血重建：供体,HSC,在受体造血组织内定居，继而增,值、分化，使造血恢复并可以取代受体造血的过程。,必备条件：,1.,受体造血免疫系统功能完全缺陷：不排斥为外,来,HSC,提供定居、增值与分化场所；,2.,重建形成的免疫活性细胞对供体、受体的细胞和组,织的,MHC,均具有免疫耐受性。,时机,：,偏重的极重度骨髓型放射病；轻度肠型放射病（,8Gy,以上）；,动物实验多在照后数小时至,1,天内移植；人的病程较,动物慢，可在照后,510,天内进行，不宜过迟，一般,输入细胞量以,35X10,78,/Kg,总数不应少于,1.5X10,9,。,二、造血重建机制 造血重建：供体HSC在受体造血组织内定,68,三、骨髓移植的主要并发症,1.,移植物抗宿主病,(,反应,),（,graft,versus host,disease(reaction),，,GVHD(R),）：,骨髓移植后，由于骨髓供受体之间存在免疫遗传学差异，注入受体内,的骨髓细胞中的免疫活性细胞（,T,细胞）被受体组织不相容性抗原所,致敏，在受体内增殖到一定程度时，攻击受体靶细胞而发生的受体免,疫反应。,发生需要的特定条件,：移植物中必需含有足够数量能识别宿主移植抗原的免,疫活性细胞,(,主要是,T,细胞,),；,：宿主处于免疫无能或免疫功能缺陷而无法清除植入的,细胞；,：宿主与移植物间组织相容性不同。,三、骨髓移植的主要并发症1.移植物抗宿主病(反应)（gra,69,主要表现：,植入的供者免疫活性细胞主要攻击受者的淋巴组织系,统、造血系统、单核吞噬细胞系统、皮肤、肝脏及消,化道上皮细胞。,皮肤：最常见、最早出现。红斑、斑丘疹等，耳后、,手足心、面部和前胸等处常见；,肝脏：肝区肿大和疼痛，黄疸及肝功能损害等；,肠道：多见于急性,GVHD,。移植后症状好转后再度出,现胃肠道症状时应予以考虑。,其它：消瘦、脱毛和贫血等,主要表现： 植入的供者免疫活性细胞主要攻击受者的淋巴组织,70,防止,GVHR,采取的措施,A.,组织配型：,MHC,及,HLA,相合。,B.T,细胞分离：,T,细胞是引起,GVHR,的主要效应细胞，去,除,T,细胞，减少,GVHR,发生。,C.T,细胞灭活：用抗血清封闭或破坏骨髓细胞及外周,血细胞中的表面受体，再输入到宿主体内，使造血功,能重建。,D.,免疫抑制剂：大量免疫抑制剂的应 用，可提高防,治效果。, 防止GVHR采取的措施 A.组织配型：MHC及HLA,71,2.,宿主抗移植物反应（,host,versus graft,reaction ,HVGR,）：即排斥反应。指临床,上进行器官、组织移植时，受体排斥移植,物的免疫反应。,发生,HVGR,的条件,供体的,MHC,与受体的不相合；,受体本身仍具有一定的免疫能力；,感染。,2.宿主抗移植物反应（host versus graft发生,72,宿主抗移植物反应,(,排斥反应,):,临床上进行器官或组织移,植时,受体排斥移植物的免疫反应。,这是临床上遇到的重大难题。例如皮肤移植时的排斥反应,:,一般皮肤移植后,6,7,天出现淋巴细胞,巨噬细胞浸润,皮片,内血管变形扩张,血流缓慢,血管内皮损伤并有血栓形成,导致局部缺血,15,天皮片坏死脱落。,辐照（,250 Gy,）皮肤后，可延长时间。,排斥反应的类型, ,超急性排斥反应：指受体与供体在数分钟或数小时产,生抗原抗体反应。, ,急性排斥反应：一般在移植后,6,10,天出现。, ,慢性排斥反应：数月或数年出现。, 宿主抗移植物反应(排斥反应):临床上进行器官或组织移植,73,3.,放射性间质性肺炎,为早期的一种严重并发症；,发生率,30%,左右；,是影响移植效果、导致患者死亡的主要原因之一；,病因及发病机制不详：受照剂量过大；巨细胞病毒；,其它如免疫抑制过强、发生,GVHD,等。,临床表现：中等程度干咳、呼吸急促或进行性呼吸困,难、发热、发绀等。,50%,死亡率。多发生于骨髓移植后的第,2,3,个月内，,重者更早。,治疗目前尚无良法。,3.放射性间质性肺炎为早期的一种严重并发症；是影响移,74,四、基因治疗,广义：在基因水平进行活细胞遗传物质的改造以,达到治疗某疾病目的。,1.,造血干细胞,以造血干细胞作为靶细胞的优点：,目的基因产物可经血循环达靶器官，利于所携外源基因发,挥作用；,目的基因能长期表达造血干细胞的自我更新能力；,凡与造血有关的疾病都可以试用；,技术的进步为该法的应用逐渐铺平了道路。,四、基因治疗 广义：在基因水平进行活细胞遗传物质的改造以,75,2.,基质细胞,输入骨髓基质细胞可避免发生,GVHD,；,在再生障碍性贫血等血液病及某些由微循,环障碍性白血病的治疗上可能有前景。,2.基质细胞 输入骨髓基质细胞可避免发生GVHD；,76,第四节,电离辐射所致出血综合症, 第四节电离辐射所致出血综合症,77,一、出血综合症的一般特征,出血程度,严重程度与受照剂量密切相关；,四程度：,1.,实验室变化，创伤时可出血；,2.,散在粘膜出,血；,3.,体表散在出血点或斑片状出血；,4.,体表、体内严重,出血。,发生时间,极期到来前，后渐加重；至恢复期前渐轻、消退。早期出,血由于微血管的结构和功能障碍所致，严重者可致死。,部位及范围,皮肤及黏膜为好发部位。皮肤：胸、颈、背、肩和躯干,等；黏膜：齿龈、颚、颊、舌等；脏器：胃肠、肺、心内,膜等。,范围：多位点状或斑状。可有大面积甚至整个骨髓出血。,可有衄血、咯血、便血等。,一、出血综合症的一般特征出血程度 严重程度与受照剂量密切,78,二、出血综合症的发病机制,.,血凝障碍,1.,血凝、抗凝和纤溶系统,血凝：血浆成分、血液和组织等多方参与下而实现的复杂,酶促反应。凝血因子,p207,。级联酶促反应,p208,。,抗凝：血液流动、血浆中的抗凝物质如抗凝血酶,、肝,素、蛋白,C,及蛋白,S,，等。,纤维蛋白溶解：多酶促反应。清除多余纤维蛋白凝块、血,栓以保持血流通畅。该系统,4,种成分：纤溶酶原、纤溶酶、,激活物、抑制物。,二、出血综合症的发病机制.血凝障碍1.血凝、抗凝和纤溶系统,79,.,血凝障碍,2.,急性放射病时的凝血障碍,凝血时间在照后先缩短后延长且持续时间长；,随受照剂量增大而延长；,凝血各阶段都有严重障碍：,.,凝血前阶段障碍：细胞坏死分解产物致血小板功能不全：,黏附性和聚集力降低，最终使止血启动过程失常；,.,第一阶段（凝血酶原激活）障碍：必要条件血小板第三,因子在初期即显著缺乏血小板数目降低，导致末期凝,血酶原激活物形成明显减少。抗凝力增加也可能发挥作,用；,.血凝障碍2. 急性放射病时的凝血障碍凝血时间在照后,80,.,第二阶段,(,凝血酶原转变为凝血酶,),障碍,:,凝血酶原激活物活,性降低抗凝剂增高血浆抗凝血酶物质增高、聚集；,.,第三阶段,(,纤维蛋白原转变为纤维蛋白,),障碍：纤维蛋白原,量高质变（结构变化）致黏度增加；,.,血块退缩异常：时间延迟，剂量加大则不可逆。与血小板,量、质变纤维蛋白原结构改变；,.,纤溶系统障碍：纤溶因子和抗纤溶因子平衡破坏。活性变,化所致。另外，纤维蛋白原降解产物、纤维蛋白降解产物,既阻碍凝血酶与纤维蛋白原相互作用，也抑制纤维蛋白单,体的聚合过程，同时还对血小板功能有不利影响，最终阻,碍血管壁损伤处血栓形成及阻止终血栓的形成。,.第二阶段(凝血酶原转变为凝血酶)障碍:凝血酶原激活物活,81,.,血小板变化在辐射出血综合症发病中的作用,血小板参与凝血过程：本身提供,10,余种凝血因子、表,面可吸附许多凝血因子。数减少、形态变、功能降，,致凝血障碍和血管壁功能障碍，是急性放射病时出血,综合症发病的主要环节。,.,血小板数量的变化：巨核细胞再生抑制。降至,(3,至,5),10,10,时，出血加重。,.,血小板形态的变化：早于数量的变化。初始幼稚增,加，,5d,后成熟衰老型增加，可有巨型血小板出现。,. 血小板变化在辐射出血综合症发病中的作用 血小板参与,82,.,血小板生化的变化：凝血酶原、细胞色素氧化酶、糖,原、巯基和类脂质含量剧减；活化增强；,vWF,释放增强。,.,血小板黏附和聚集功能的变化：早期其黏附性增高，,10,20d,后显著下降；聚集功能变化类似早期合成与,释放,TXA,2,增加及血管内皮细胞合成能力降低。,.,血小板对血管壁保护作用的变化：其数量和质量是维,持血管完整性和正常功能的重要因素之一。受照后携带,5-HT,能力降低，使其保护血管壁作用减弱。只有功能正,常、形态完整的血小板才能纠正血管壁损伤和凝血障碍。,.血小板生化的变化：凝血酶原、细胞色素氧化酶、糖 .血小,83,.,血管变化在辐射出血综合症发病中的作用,.,血管组织学变化：广泛发生、程度不仅取决于剂量且随,病程推移加重；早期与晚期改变性质不同：早期功能变化,内皮破坏，晚期退行性变；皮肤微血管变化有一定剂量,阈；管壁变化常以局灶形式发生。,.,血管舒缩功能的变化：照后迅速收缩，,30min,至数小时后,紧张性降低。可能与血管壁,、,受体改变改变有关，同,时平滑肌收缩功能降低。,.,血管通透性和脆性的变化：微血管组织学变化毛细血管,内压增加。照后数小时至,1d,通透性明显增高，后波动；极,期前增高明显并伴脆性增加。, .血管变化在辐射出血综合症发病中的作用.血管组织学变化,84,复习与思考,了解,电离辐射所致出血综合征,熟悉,造血系统正常结构与功能,掌握,造血系统的电离辐射损伤,造血系统重建,复习与思考 了解 电离辐射所致出血综合征 熟悉,85,一、术语解释,CFU-S, CSF , HVGR, GVHR,、放射出血综合征，骨髓,移植嵌合体，造血重建。,二、思考题,1.,骨髓内各系幼稚造血细胞放射敏感性的顺序。,2.,以中度骨髓型急性放射病为例，试述出血综合征的发,病机制和外周血各类血细胞数变化的特点。,3.,急性放射病骨髓移植成功的原因和主要障碍是什么？,措施如何？,4.,造血组织、造血细胞及造血微环境的急性辐射损伤。,一、术语解释CFU-S, CSF , HVGR, GVHR、,86,