肺癌靶向治疗进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/9/5,#,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肺癌分子靶向治疗,分子靶向,治疗：在,肺癌细胞分子生物学的基础上,利用肺癌细胞和正常细胞在分子生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肺癌细胞的特定靶点,特异性地抑制肺癌细胞的生长,促使肺癌细胞凋亡,其疗法可达到直接治疗或导向治疗,目的,选择,肺癌细胞特异的靶点,应用针对该靶点的药物进行治疗,从而避免对正常细胞的损害,取得高效低毒副反应的靶向治疗方法,把肺癌的治疗推向一个,新的,阶段,目前常用的靶点有：,EGFR,、,ALK,、,VEGF,肺癌分子靶向治疗分子靶向治疗：在肺癌细胞分子生物学的基础上,1,关键词：,EGFR,、,ALK,、,VEGF,、,PDGF,（,1,）,EGFR,（,epidermal growth factor receptor,，简称为,ErbB-1,或,HER1,）是表皮生长因子受体（,HER,）家族成员之一。该家族包括,HER1,、,HER2,、,HER3,、,HER4,。突变或过表达一般会引发肿瘤,（,2,）,ALK,最早在间变性大细胞淋巴瘤（,ALCL),的一个亚型中发现，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（,anaplasticlymphoma kinase,，,ALK,）。随后，发现在弥漫性大,B,细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤（,IMT,）、非小细胞肺癌中都有多种,ALK,基因重排，至此证明,ALK,是强力致癌驱动基因,（,3,）,VEGF,即血管内皮生长因子（,vascular endothelial growth factor,），是血管内皮细胞,特异性,的肝素结合生长因子可在体内诱导,血管,新生,（,4,）,PDGF,即,血小板衍生因子,，是一种重要的促,有丝分裂,因子,，具有刺激特定细胞群分裂增殖的能力,关键词：EGFR、ALK、VEGF、PDGF,2,内容,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC 7,以,VEGF,、,PDGF,为靶点治疗,NSCLC 1,以,ALK,为靶点治疗,NSCLC 3,多靶点药物治疗,SCLC,1,内容,3,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,以EGFR为靶点治疗NSCLC,4,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,（一）,进,展期非小细胞肺癌患者化疗联合厄洛替尼治疗（,FASTACT-2,）：一项,随机,、,双盲,临床试验,柳叶刀肿瘤分册,2019,年,6,月,17,日在线,先发,以EGFR为靶点治疗NSCLC,5,以,EGFR,为靶点,治疗,NSCLC,目的：,化疗联合厄洛替尼,是否能改善,进,展期非小细胞肺癌,患者,无疾病进展生存期,方法：,化疗加厄洛替尼组,：,n=226,；,化疗加安慰剂组,：,n=225,；比较两组,的无疾病进展,生存期,结果：,EGFR,基因突变阳性患者,（中位,无疾病进展生存期,为,16.8,个,月对,比,6.9,个月，,明显延长,；中,位,总生存期为,31.4,个,月对,比,20.6,个,月，,明显延长,）,，化疗联合厄洛替尼效果明显,结论：,化疗联合厄洛替尼,能改善,进展期非小细胞肺癌,患者,无疾病进展生存期和总生存期,，尤其适用于,EGFR,基因突变阳性患者,（,2019,年肺癌,NCCN,指南）,以EGFR为靶点治疗NSCLC,6,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,（二）,既往治疗过的进展期非小细胞肺癌中埃克替尼与吉非替尼疗效对比（,ICOGEN,）：一项随机,、,双盲,、,3,期,、,非劣效临床试验,柳叶刀肿瘤分册,2019,年,9,月,14,日,在线先发,以EGFR为靶点治疗NSCLC,7,以,EGFR,为靶点,治疗,NSCLC,目的：,非,小细胞肺癌患者中埃克替尼疗效是否不逊于吉非替尼,方法：,埃,克替,尼,组,，,N =199,；吉非替,尼,组,，,N=,196,。,比较两组的无进展生存期,结果：,中位,无进展,生存期为,4.6,个月,对,比,3.4,个月,，,埃,克替尼组不逊于吉非替尼,组,结论：吉非替尼、埃克替尼均可作为进展期非小细胞肺癌的治疗手段,以EGFR为靶点治疗NSCLC,8,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,（三）厄洛,替尼单用或联合贝伐单抗一线治疗进展期,EGFR,突变的非鳞非小细胞肺癌患者（,JO25567,）：一项开放标签、随机多中心、,2,期研究,柳叶刀肿瘤分册,2019,年,8,月,28,日在线先发,以EGFR为靶点治疗NSCLC,9,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,目的：,比较,厄,洛,替,尼单药和,厄,洛,替,尼联合贝伐单抗治疗,EGFR,突变非,鳞,NSCLC,患者疗效,和安全性,方法：厄洛,替,尼,+,贝伐单,抗,组（,A,组）,n=75,；厄洛替尼组（,B,组）,n=77,，比较两组的无疾病进,展生存期,结果：,A,组,和,B,组,的,中位无进展生存期,分别,为,16.0,个,月和,9.7,个,月,，,p=0.0015,，效果明显,结论：厄洛,替尼和贝伐单抗,联合可用于,治疗,EGFR,突变非,鳞,NSCLC,以EGFR为靶点治疗NSCLC,10,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,（四）达可替尼,用于临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗：一项多中心，开放标签，,2,期临床试验,柳叶刀肿瘤分册,2019,年,11,月,5,日在线先,发,以EGFR为靶点治疗NSCLC,11,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,目的：,达可替尼是否可,用于,临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,方法：,临床上或者,分子类型上对,EGFR,抑制剂,敏感,，,口服,达可替尼,30-45mg/,日直至,疾病,进展,，,主要终点：,中位无进展生存期,为,4,个月，零假设,中,无进展生存期,为,4,个月的患者不超过,50,结果：,EGFR,突变人群,中,无进展生存期,为,4,个月的占,95.5,结论：,达可替尼或可,作为,临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,以EGFR为靶点治疗NSCLC,12,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,（五）,阿法替尼对比顺铂为基础的化疗对于,EGFR,突变阳性的肺腺癌（,LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6,）：来自于两个随机、,3,期临床试验的总生存期数据分析,柳叶刀肿瘤分册,2019,年,1,月,11,日在线先发,以EGFR为靶点治疗NSCLC,13,以,EGFR,为靶点,治疗,NSCLC,目的：,通过来自于两个开放性标签、随机、,3,期临床试验的数据分析来,评估,EGFR,突变阳性的肺,腺,癌,患者阿法替尼,在,总生存期,上,的,疗效,方法：,两项试验中,19,号外显子缺失阳性的患者总,生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长,：,在,LUX-Lung,3,试验,，阿法替尼组,与,单纯,化疗组中位总,生存期,为,33.3,个,月对比,21.1,个,月,；,在,LUX-Lung,6,试验，阿法替尼,组,与,单纯,化疗,组,中位总,生存期,为,31.4,个,月对比,18.4,个,月,结论：阿法替尼是,EGFR,和,HER2,酪氨酸激酶的双重不可逆抑制剂，尤其适用于,19,外显子缺失阳,性的,EGFR,突变肺腺癌,，并可作为厄洛替尼失败的后续治疗（指南）,以EGFR为靶点治疗NSCLC,14,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,（六）,AZD9291,在,EGFR,抑制剂抵抗的非小细胞肺癌中的应用,新英格兰医学杂志,2019,年,4,月,30,日在线先发,以EGFR为靶点治疗NSCLC,15,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,目的：,评估,AZD9291,的,安全性,、药代,动力学和,有效性,方法：,253,例,，分为,剂量,递增和剂量,扩张,两组，均,测定,EGFR T790M,状态,结果：,EGFR T790M-,阳性的,中,位,无进展生存期,是,9.6,个,月,，,EGFR,T790M-,阴性是,2.8,个,月,结论：,EGFR,激酶抑制剂在,EGFR,突变肺癌中耐药，最常见的机制是,EGFR T790M,的突变,，,AZD9291,可作为,EGFR T790M,突变,、,EGFR,激酶抑制剂,耐药的,NSCLC,新的治疗手段,以EGFR为靶点治疗NSCLC,16,以,EGFR,为靶点治疗,NSCLC,（七）,Rociletinib,（,CO-1686,）,作用于,EGFR,突变的非小细胞肺癌的,疗效,评估,新英格兰医学杂志,2019,年,4,月,30,日在线先发,以EGFR为靶点治疗NSCLC,17,以,EGFR,为靶点,治疗,NSCLC,目的：,评估,rociletinib,的,安全,、,副作用,、,药,代,动力学,及抗,肿瘤活性,方法：,游离,碱,形式,组，,n=57,，,溴化,氢盐（氢溴酸,）形式,组，,n=73,；,结果：,46,例,T790M,阳性,可,评估,率为,59%,，,17,例,T790M,阴性可评估,率为,29,结论：,Rociletinib,（,CO-1686,）,或可作为,T790M,耐药突变,、,EGFR,突变,、,非小细胞肺癌患,者,一种新的治疗方法,以EGFR为靶点治疗NSCLC,18,以,ALK,为靶点治疗,NSCLC,以ALK为靶点治疗NSCLC,19,以,ALK,为靶点,治疗,NSCLC,（一）,进展期,ALK,阳性肺癌中克唑替尼与化疗的比较,新英格兰医学杂志,2019,年,6,月,1,日,在线,先发,以ALK为靶点治疗NSCLC,20,以,ALK,为靶点,治疗,NSCLC,目的：,进展期,ALK,阳性,的,肺癌克,唑替,尼是否,优于标准化疗,方法：,治疗,组,：,每日,2,次口服克唑替尼（,250mg,）,；,化疗组,：,培,美曲塞（,500mg/m2,）,或多西,他赛,（,75mg/m2,）每周一,次,；,比较两组的无疾病进展生存期,结果：,克唑替尼,组,与,化疗组中位,无,进展生存期,为,7.7,个,月,对比,3.0,个,月,，明显延长；,克,唑替,尼,组与,化疗组治疗,反应,率（,RR,）为,65%,对比,20%,，明显提高,结论：对于,既往治疗过、,ALK,基因重排、进展期非小细胞肺癌，,可首选,克唑替尼,（指南）,以ALK为靶点治疗NSCLC,21,以,ALK,为靶点,治疗,NSCLC,（二）,Ceritinib,（色瑞替尼）,在,ALK,重排的非小细胞肺癌中的应用,新英格兰医学杂志,2019,年,3,月,27,日在线先发,以ALK为靶点治疗NSCLC,22,以,ALK,为靶点,治疗,NSCLC,目的：评价色瑞替尼,在,ALK,重排的非小细胞,肺癌,的安全性、药代动力学及抗肿瘤疗效,方法：,1,期研究中,，口服,ceritinib,，,QD,，,50,到,750mg,。在,克唑替尼治疗期间已有疾病进展,的,NSCLC,患者组，在进行,ceritinib,治疗前，对肿瘤活检以确认,ALK,上的耐药,突变,结果：,接受,色瑞替尼,的,总治疗,反应率为,58,%,；,在,既往接受过克唑替尼治疗,的治疗,反应率,为,56%,结论：色瑞替尼是一种新的,ALK,抑制剂，对,进展性、,ALK,重排的,NSCLC,患者,高度有效，,FDA,已批准其用于局部晚期、转移性,ALK,阳性的,NSCLC,以ALK为靶点治疗NSCLC,23,以,ALK,为靶点治疗,NSCLC,（三）,克唑替尼在,ROS-1,重排的非小细胞肺癌的治疗,新英格兰杂志,2019,年,11,月,20,日在线先发,以ALK为靶点治疗NSCLC,24,以,ALK,为靶点,治疗,NSCLC,目的：,评估,克唑替,尼在,ROS1,重排,NSCLC,患者,的,安全性、药代动力学和对治疗的反应,方法：,50,例,ROS1,重排呈,阳性,，,接受,克唑替尼,250,mg,，,BID,；,ROS1,的,融合体通过新一代测序或,逆转录酶,聚合酶链反应,测定,结果：,客观缓解率为,72,，,中位反应时间为,17.6,个,月,；,中位,无进展生存期,为,19.2,个月,结论：,克唑替尼,是针对,ALK,、,ROS1,、另一个原癌基因受体酪氨酸激酶等的一个小分子酪氨酸,激,酶抑制剂,，于,2019,年,8,月,26,日获得美国,FDA,批准用于,ALK,阳性,NSCLC,，同样，,对晚期,ROS1,重排的,NSCLC,患者,也,有,显著疗效,以ALK为靶点治疗NSCLC,25,以,VEGF,、,PDGF,为靶点治疗,NSCLC,以VEGF、PDGF为靶点治疗NSCLC,26,以,VEGF,、,PDGF,为靶点治疗,NSCLC,卡铂和紫杉醇联合,Linifanib,或安慰剂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的,II,期随机研究,临床肿瘤杂志,2019,年,1,月,5,日在线先发,以VEGF、PDGF为靶点治疗NSCLC,27,以,VEGF,、,PDGF,为靶点,治疗,NSCLC,目的：,卡铂和紫杉醇联合,Linifanib,是否能提高,晚期非鳞,NSCLC,的无进展,生存期,方法：,化疗加安慰剂组,（,A,组），,n=47,；,化疗加,Linifanib,组,（,B,组），,n=,44,；比较两组,的无,进,展生存期,结果：,A,组中位,无进展,生存期,为,5.4,个,月,，,B,组中位,无进展,生存期,为,8.3,个,月,，稍有延长,结论：,Linifanib,(,ABT-869),是一种,新型有效、,ATP,竞争性,VEGFR/PDGFR,抑制剂，同时抑制,KDR,，,CSF-1R,，,Flt-1/3,和,PDGFR,，,对,具有突变激酶依赖性的癌细胞（即,FLT3,）最有效,。,卡铂和紫杉醇联合,Linifanib,能提高,晚期非鳞,NSCLC,的,PFS,以VEGF、PDGF为靶点治疗NSCLC,28,多靶点药物治疗,SCLC,多靶点药物治疗SCLC,29,多靶点药物治疗,SCLC,化疗加或不加舒尼替尼维持用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌：一项随机、双盲、安慰剂对照的,II,期临床研究,CALGB30504,（联盟）,临床肿瘤杂志,2019,年,3,月,2,日在线先发,多靶点药物治疗SCLC,30,多靶点药物治疗,SCLC,目的：,评估小细胞肺癌化疗后舒尼替尼维持（治疗）,的,疗效,方法：,安慰剂组，,N =,41,；,舒尼,替尼组，,N =,44,；病情,进展后,允许,交叉,结果：,中,位,总生存期,为,：安慰剂组,6.9,个月，舒尼替尼,9.0,个,月,，,维持治疗过程中达到完全缓解,的舒尼,替尼组有,3,名，安慰剂组则没有。,13,例交叉后可评价的患者中有,10,例（,77,）接受舒尼替,尼,后,获得病情稳定,结论：,舒尼替尼,维持治疗是,安全的，可改善广泛期小细胞肺癌,的,无进展生存期,多靶点药物治疗SCLC,31,谢 谢,谢 谢,32,肺癌靶向治疗进展课件,肺癌靶向治疗进展课件,