第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,大家好,大家好,1,8/28/2024,8/28/2024,化工与制药工程系,第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药,Histamine Receptors Antagonists Antiallergic and,Antiulcer Drugs,2,9/3/20239/3/2023化工与制药工程系第十一章 组,组胺Histamine,组胺的生理作用,组胺的结构,组胺,的生物合成,组胺的存在和释放,组胺受体,3,组胺Histamine组胺的生理作用3,Histamine的生理作用,重要的化学递质,在细胞之间传递信息,参与一系列复杂的生理过程,4,Histamine的生理作用重要的化学递质4,组胺的结构Histamine,4（5）-（2-氨乙基）咪唑,5,组胺的结构Histamine 4（5）-（2-氨乙基）咪,Histamine的生物合成,组胺酸脱羧酶,Histamine,Histidine,组氨酸,6,Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineH,组胺的存在和释放,存在于,肥大细胞中,组胺释放进入细胞间液,当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时,肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应,7,组胺的存在和释放存在于肥大细胞中7,组胺受体,受 体,组 织,作 用,H,1,肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌,收 缩,毛细血管,松 弛,大脑,失眠（唤醒）,H,2,胃,酸分泌,导气管和血管平滑肌,松 弛,心脏,正性变时和变力,免疫活性细胞,抑制细胞功能,H,3,脑,抑制组胺的合成与释放,肺,抑制组胺的合成与释放,以及神经元的收缩,8,组胺受体受 体组 织 作 用,抗组胺药物分类,组胺酸脱羧酶抑制剂,阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠,受体拮抗剂,组胺,H,1,受体拮抗剂,抗过敏药,组胺,H,2,受体拮抗剂 抗溃疡药,9,抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂 9,第一节,抗过敏药,（Antiallergic Drugs）,10,第一节抗过敏药（Antiallergic Drug,本节要点,H,1,受体拮抗剂的类型及特点,重点药物,马来酸氯苯那敏,氯雷他定,西替利嗪,非镇静性抗组胺药,11,本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点11,抗过敏药（Antiallergic drugs）,近,20,年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织,（WAO,）指出，,全球变态反应患病率高达22%,美国过敏性疾病的发病率约为,20-40，,已成为美国第六大慢性疾病。,欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为,10-20,英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，,1/5,的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；,1/6,的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。,在中国，过敏性鼻炎的患者接近,1.5,亿，过敏性哮喘的患者接近,2000,万，,世界卫生组织,（WHO）,把该类疾病列为,“,21,世纪重点研究和预防的疾病”。,12,抗过敏药（Antiallergic drugs）近20年全球,哌罗克生Piperoxan,早期经典的抗组胺药物,􀂃1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生,对支气管痉挛有保护作用,􀂃开始H1受体拮抗剂研究,13,哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物13,电子等排原理,组胺H,1,受体拮抗剂分类,14,电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类 14,组胺H,1,受体拮抗剂分类,乙二胺类,曲吡那敏；,哌嗪类,西替利嗪；,氨基醚类,苯海拉明；,丙胺类,氯苯那敏；,三环类,氯雷他定；,哌啶类 咪唑斯汀,15,组胺H1受体拮抗剂分类 乙二胺类 曲吡那敏；,一、乙二胺类H,1,受体拮抗剂,基本结构：,Ar ,Ar可为苯基、 取代苯基或杂环,R及R常为甲基，也可环合成杂环。,16,一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：16,作用特点：,抗组胺作用,弱,于其他结构类型,具有中等程度的,中枢镇静,作用,可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,一、乙二胺类H,1,受体拮抗剂,17,作用特点：一、乙二胺类H1受体拮抗剂17,乙二胺类代表药物,曲吡那敏（Tripelennamine）,吡啶基,18,乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡,见效快，效果强，而且作用时间长，,非镇静,Cetirizine,*,西替利嗪（仙特明）,乙二胺类代表药物,乙二胺结构环化成哌嗪环,19,见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine,二、氨基醚类H,1,受体拮抗剂,基本结构：,在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到 和 基团是,电子等排体,，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用,20,二、氨基醚类H1受体拮抗剂 基本结构：20,氨基醚类代表药物,苯海拉明,抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。,也用于晕动病的治疗,有明显的中枢镇静作用,常见嗜睡、头晕、口干等不良反应,苯海拉明 Diphenhydramine,“白加黑”黑片里什么成分,让我夜里睡的香？,21,氨基醚类代表药物苯海拉明 苯海拉明 Diphen,氯马斯汀,非镇静,性抗组胺药,氯马斯汀 Clemastine,氨基醚类代表药物,22,氯马斯汀 非镇静性抗组胺药氯马斯汀 Clemastine氨,三、丙胺类H,1,受体拮抗剂,基本结构：,运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用CH代替获得丙胺结构的化合物。,23,三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：23,三、丙胺类H,1,受体拮抗剂,作用特点：,丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，,抗组胺作用很强,，作用时间也长。,与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而,中枢镇静作用较弱,，产生嗜睡现象较轻。,24,三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：24,丙胺类代表药,氯苯那敏,（Chlorphenamine）,曲普利啶（Triprolidine）,几何异构体，反1000顺,阿伐斯汀（Acrivastine）,非镇静,性抗组胺药,25,丙胺类代表药氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿,马来酸氯苯那敏,N,N,-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶,丙胺,顺丁烯二酸盐,S-构型（右旋）,的活性比消旋体约强二倍,扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate,Chlorphenamine Maleate􀂃,扑尔敏,氯苯吡胺,化学名：,26,马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙,马来酸氯苯那敏,代谢：,吸收迅速而完全,􀂃排泄缓慢,作用持久,极性代谢物,N-去一甲基,N-去二甲基,N-氧化物,27,马来酸氯苯那敏代谢：27,马来酸氯苯那敏,作用：,作用较强，用量少，副作用小,用于过敏性疾病,鼻炎，皮肤粘膜的过敏,荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热,接触性皮炎,药物和食物引起的过敏性疾病,副作用为嗜睡，口渴和多尿等。,28,马来酸氯苯那敏作用：28,马来酸氯苯那敏的合成,Sandmeyer 反应,Leuckart 反应,Cl,氯化,缩合,缩合,成盐,29,马来酸氯苯那敏的合成 Sandmeyer 反应Leuckar,Sandmeyer 反应,重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃,30,Sandmeyer 反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到,Leuckart 反应,醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，,除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。,N,N-二甲基甲酰胺,DMF,醛酮的还原胺化,31,Leuckart 反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，N,四、三环类化合物,基本结构,将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物,连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。,32,四、三环类化合物 基本结构32,四、三环类化合物,作用特点：,较强的H,1,受体拮抗作用,并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用,适用于过敏性疾病,荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它,33,四、三环类化合物 作用特点：33,异丙嗪 Promethazine,酮替芬 Ketotifen,氯雷他定（Loratadine）,地氯雷他定（Desloratadine）,赛庚啶 Cyproheptadine,三环类化合物代表药,34,异丙嗪 Promethazine酮替芬 Ketotifen氯,三环类化合物代表药,盐酸赛庚啶,其盐酸盐含1.5个结晶水,作用强于马来酸氯苯那敏,并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。,35,三环类化合物代表药其盐酸盐含1.5个结晶水35,H,1,受体拮抗剂的发展,􀂃,第一代H,1,受体拮抗剂,􀂃,非镇静性抗组胺药,第二代非镇静性抗组胺药,第三代非镇静性抗组胺药,36,H1受体拮抗剂的发展􀂃第一代H1受体拮抗剂36,H,1,受体拮抗剂的发展,􀂃,第一代H,1,受体拮抗剂,易于通过血脑屏障进入中枢,脂溶性较高,产生中枢抑制和镇静的副作用,选择性不够强,呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用,马来酸氯苯那敏,盐酸赛庚啶,37,H1受体拮抗剂的发展􀂃第一代H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏,非镇静性H,1,受体拮抗剂,难以通过血脑屏障进入中枢,引入亲水性基团,克服镇静作用,西替利嗪,对外周H,1,受体有较高的选择性，避免中枢副作用,氯雷他定,H,1,受体拮抗剂的发展,38,非镇静性H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂的发展38,第二代非镇静性抗组胺药,目前世界抗过敏药市场主要份额由,UCB的,西替利嗪,和先灵葆雅,（ScheringPlough）的氯雷他定,占据。,西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势,39,第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由39,氯雷他定,loratadine,开瑞坦片 先灵葆雅公司,非镇静性,长效三环类抗组胺药,第二代非镇静性抗组胺药,40,氯雷他定 loratadine开瑞坦片 先灵葆雅公司,氯雷他定,loratadine,开瑞坦片 先灵葆雅公司,为强效选择性H,1,受体拮抗剂，但,没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药,。,与其他三环类抗组胺药的主要区别：,用中性的,氨基甲酸酯,代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低,第二代非镇静性抗组胺药,41,氯雷他定 loratadine开瑞坦片 先灵葆雅公司,氯雷他定合成,醇解,烷基化,脱醇,格氏反应,环合,去甲基同时酰胺化,42,氯雷他定合成 醇解 烷基化 脱醇格氏反应 环合 去甲基同时酰,氯雷他定合成,醇解,烷基化,脱醇,格氏反应,环合,去甲基同时酰胺化,地氯雷他定,43,氯雷他定合成 醇解 烷基化 脱醇格氏反应 环合 去甲基同时酰,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代,选择性作用于H,1,受体作用强持久,第二代非镇静性抗组胺药,不易透过血脑屏障,对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小,第二代非镇静性抗组胺药,盐酸西替利嗪,44,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸,盐酸西替利嗪合成,45,盐酸西替利嗪合成45,哌啶类非镇静性抗组胺药,46,哌啶类非镇静性抗组胺药46,已撤销的非镇静性抗组胺药,与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病,因心脏毒性撤消,（息斯敏）,47,已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等,已撤销的非镇静性抗组胺药,1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定,2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用,2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。,现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。,48,已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公,第三代抗组胺药,非索非那定,特非那定代谢物羧酸特非那定,左旋西替利嗪,西替利嗪的单一光学异构体,地氯雷他定,氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定,去甲基阿司咪唑,阿司咪唑代谢物,49,第三代抗组胺药非索非那定49,非镇静性抗组胺药总结,氯马斯汀（氨基醚类）,阿伐斯汀（丙胺类）,西替利嗪,（哌嗪类）,氯雷他定,（三环类）,第三代抗组胺药,50,非镇静性抗组胺药总结氯马斯汀（氨基醚类） 50,抗组胺药构效关系,Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物,NR,1,R,2,一般为叔胺，也可为环的一部分,XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类),51,抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有,抗组胺药构效关系,n通常为2，芳环与叔氮原子距离为5060 nm,两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。,大多数,H,1,受体拮,抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异,52,抗组胺药构效关系52,案例讨论,在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药，他还有有很多功课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？并指出药物结构特征。,53,案例讨论在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生,A,B,D,C,氯雷他定,异丙嗪,马来酸氯苯那敏,盐酸苯海拉明,案例讨论,54,ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论54,第二节 抗溃疡药,（Antiulcer Drugs）,55,第二节 抗溃疡药（Antiulcer Drugs）55,消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。,56,消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中,粘膜、粘液,局部粘膜的血流,十二指肠的反溃抑制,防御因子,盐酸、胃蛋白酶的分泌,胃窦部的体液性分泌,粘膜的损伤,溃疡,非溃疡,溃疡的成因图,攻击因子,57,粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡溃疡的成因图,各类抗胃溃疡药物,抗微生物药物,加强保护因子的药物,抑制攻击因子的药物,抗酸药,抑制胃酸分泌药,粘膜保护药,58,各类抗胃溃疡药物抗微生物药物 加强保护因子的药物抑制攻击因子,一,抗酸药,各类抗胃溃疡药物,59,一抗酸药各类抗胃溃疡药物59,质子泵抑制剂,抗胆碱能药物,H,2,受体拮抗剂,抗胃泌素药,二,抑制胃酸分泌药,各类抗胃溃疡药物,哌仑西平，阿托品,西咪替丁，雷尼替丁,奥美拉唑,丙谷胺,60,质子泵抑制剂抗胆碱能药物H2 受体拮抗剂抗胃泌素药二抑制胃,硫糖铝,三粘膜保护药,枸椽酸铋钾,各类抗胃溃疡药物,61,硫糖铝三粘膜保护药枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物61,四,抗,微生物药物,各类抗胃溃疡药物,1982年发现,幽门,寄生的,螺杆菌,找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的,病因,2005年的诺贝尔生理学和医学奖,62,四抗微生物药物各类抗胃溃疡药物2005年的诺贝尔生理学和医,本节要点,重点药物,-,西咪替丁,结构、性质、作用,-,雷尼替丁,结构、性质、作用,-,奥美拉唑,作用机制、前药、合成,熟悉抗溃疡药的分类,掌握H,2,受体拮抗剂的构效关系,了解H,2,受体拮抗剂的发展过程,63,本节要点重点药物63,一、H,2,受体拮抗剂 H,2,-Receptor Antagonist,发展,分类,典型药物,构效关系,64,一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagon,组胺（H,2,）受体拮抗剂的发现,合理药物设计,Rational drug design,65,组胺（H2）受体拮抗剂的发现 合理药物设计65,组胺的研究,早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌,后来发现组胺是胃内壁的主要成分,从而表明,组胺参与胃酸分泌的生理过程,。,66,组胺的研究早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激,抗组胺药物,H,1,受体拮抗剂,抗过敏疾病,但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,H,2,受体,可能在胃壁细胞存在,与胃酸分泌有关,组胺的研究,67,抗组胺药物 组胺的研究67,开始研究H,2,受体拮抗剂,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作,要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物,68,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始,保留部分,改变部分,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发,因H,1,受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用,69,保留部分改变部分69,假想的H,2,受体拮抗剂,70,假想的H2受体拮抗剂70,发现微弱作用的拮抗剂,胍基,四年研究200多个组胺衍生物,发现,胍基组胺,有抗H2受体作用,证实了设想,71,发现微弱作用的拮抗剂胍基四年研究200多个组胺衍生物 71,第一个H,2,受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子,链端换为碱性较弱的,甲基硫脲,拮抗作用较胍基组胺强100倍，且选择性好,口服无效,布立马胺（burimamide）,72,第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子布立马胺（bur,布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析,布立马胺咪唑环的pka为7.25（37），比组胺的咪唑环的pka（pka 5.80）大，离子化倾向较大,通过,侧链的变化，使布立马胺的,咪唑环pka值更接近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性,布立马胺（burimamide）,73,布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析 布立马胺咪唑环的pka,得到甲硫咪脲（甲硫米特,Metiamide,）,侧链次甲基换成硫原子,形成吸电子的含硫四原子链,环的5 位接上甲基,位阻大，限制了侧链的自由旋转,74,得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide ）侧链次甲基换成,甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想,体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂,体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，强5倍,75,甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想体外抑制胃酸分泌的作用比布立,甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙,􀂃,在初步的临床研究中，观察到,肾损伤和粒细胞缺乏症,试验被迫终止,甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中,硫脲基团,转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究,硫脲基团,76,甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙􀂃在初步的临床研究中，观察到,得到西咪替丁,􀂃,用电子等排体,胍的取代物,替换硫脲基,􀂃在胍的亚氨基氮上引入,氰基,减少碱性,􀂃西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,西咪替丁,甲硫米特,77,得到西咪替丁􀂃用电子等排体胍的取代物替换硫脲基西咪替丁甲硫,1,9,6,4,1,9,6,6,1,9,6,8,1,9,7,0,1,9,7,2,1,9,7,4,1,9,7,6,1,9,7,8,78,1964 1966,西咪替丁的成功,第一个H,2,受体拮抗剂药物,1976年在英国率先上市,西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称,胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,。,药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,79,西咪替丁的成功第一个H2受体拮抗剂药物79,西咪替丁项目负责人的感受,“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”,1988年的诺贝尔生理医学奖,80,西咪替丁项目负责人的感受 80,合理药物设计,Rational Drug Design,在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构,传统的筛选方法：,西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！,如全部合成，需一千八百万化学家工作四年,“They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.”,81,合理药物设计Rational Drug Design“The,雷尼替丁的发现,Me-too Drug,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究,开发公司的,me-too,H2受体拮抗剂,选择,呋喃环,，并用环外的,二甲氨基,以使其有类似咪唑环的碱性,1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂,雷尼替丁,西咪替丁,82,雷尼替丁的发现 Me-too DrugGlaxo公司亦步,噻唑类的发现,1986年法莫替丁上市,1988年尼扎替丁上市,83,噻唑类的发现1986年法莫替丁上市83,典型药物,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱，泰胃美,第一代H,2,受体拮抗剂,咪唑类,84,典型药物西咪替丁 Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美,化学名：,N-,氰基,-N-,甲基,-N-,2-,（,5-,甲基,-1,H,-4-,咪唑基）,-,甲基,硫基乙基,胍,性质：,1）咪唑环：弱碱性，,饱和水溶液pH10,2）氰胍：中性 ，,强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去,3）代谢,： S氧化，咪唑环甲基羟基化,对细胞色素P450有抑制作用,西咪替丁,Cimetidine,1,2,5,1,2,3,4,典型药物,85,化学名：N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发,副作用,与雌激素受体有亲和作用,长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用,停药后可消失,1,2,5,1,2,3,4,西咪替丁,Cimetidine,典型药物,86,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 1251234 西咪,西咪替丁合成分析,典型药物,87,典型药物87,西咪替丁的合成路线,88,88,晶型问题:,西咪替丁,有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。,从有机溶剂中可得,A型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，它的mp.139l44。,生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。Mp.136l44，影响质量和疗效。,89,晶型问题:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶,呋喃类,雷尼替丁,Ranitidine,N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-,乙烯二胺,性质：,1）潮解后色变深。,2）反式；,顺式无活性,3） 在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。,4） 代谢：N氧化，S氧化和N去甲基失活。,第二个上市的H,2,受体拮抗剂,典型药物,90,呋喃类雷尼替丁Ranitidine N-甲基-N-2-,雷尼替丁,Ranitidine,为竞争性,H,2,受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的,58,倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。,副作用较西咪替丁小,无抗雄性激素的副作用,与其它药物的相互作用也较小,典型药物,91,雷尼替丁Ranitidine 为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃,雷尼替丁的合成,Mannich反应,92,雷尼替丁的合成Mannich反应92,法莫替丁,Famotidine,噻唑类,噻唑环,氨磺酰脒 基,胍基,尼扎替丁,（Nizatidine）,用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成,雷尼替丁,Ranitidine,Me -too Drug,典型药物,93,法莫替丁 Famotidine 噻唑类噻唑环氨磺酰脒,Me Too药物,：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。,Me Too,Drug,94,Me Too药物：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过,尽管“Me Too”这个词的原义带有讽刺的意义，但时至今日，包括西方在内的大制药公司仍然经常采用这种策略，他们也称之为快速跟进,（fast-follower）,策略。据统计，在,19751994,年的,20年,间共上市的,1061,个新药中，“Me Too”药物就占了,76%,。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。,Me Too,Drug,95,尽管“Me Too”这个词的原义带有讽刺的意,H,2,受体拮抗剂的构效关系,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁,尼扎替丁,五元 杂环,脒脲基团,96,H2受体拮抗剂的构效关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元,H,2,受体拮抗剂的构效关系,1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；和,受体产生离子键相互作用,2、具有平面极性“脒脲基团”，可与受体发生氢键键合的相互作用,3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。,97,H2受体拮抗剂的构效关系1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性,二、质子泵抑制剂Proton pump inhibitors,98,二、质子泵抑制剂Proton pump inhibitor,质子泵抑制剂的作用特点,质子泵即H,+,/K,+,-ATP酶,1、作用面广,2、作用最强,3、作用专一，,选择性高，,副作用较小,99,质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶 99,奥美拉唑 Omeprazole,洛塞克，奥 克,第一个上市的质子泵抑制剂,典型药物,100,奥美拉唑 Omeprazole洛塞克，奥 克典型药物10,5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基亚磺酰基-1,H,-,苯并咪唑,苯并咪唑,吡啶环,亚磺酰基,化学结构特点：,苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成,奥美拉唑,Omeprazole,典型药物,101,5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶,苯并咪唑，弱酸性,吡啶环，弱碱性,性质：,具有弱碱性和弱酸性,水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。,遇酸不稳定，一般作成肠溶胶囊,奥美拉唑,Omeprazole,典型药物,102,苯并咪唑，弱酸性吡啶环，弱碱性性质： 奥美拉唑Omepr,左旋体有活性，,药用外消旋体。,S,R,O,R,S-异构体,伊索拉唑，又名埃索美拉唑,硫上两个烃基不同时，硫有手性，亚砜具光学活性,103,左旋体有活性，药用外消旋体。SRORS-异构体硫上两个烃基,作用机制,奥美拉唑本身是无活性的前药,，在胃壁细胞的酸性环境中不稳定，经重排转化为磺酸或次磺酰胺，然后和H,+,/K,+,-ATP酶的巯基形成,共价连结,，抑制该酶的活性。,该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物还原，再经重排转化后，在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。,该过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazale cycle）或,前药循环（,Prodrug cycle,）,。,典型药物,104,作用机制奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不,105,105,奥美拉唑临床应用：,三联：次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素） 根治率7394,四联：奥美拉唑 三联 根治率96.498.1,临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。,治愈率高于H,2,受体拮抗剂,典型药物,106,奥美拉唑临床应用：典型药物106,奥美拉唑的合成,逆合成分析,107,奥美拉唑的合成逆合成分析107,中间体（,）的制备：,奥美拉唑的合成,（,）,108,中间体（）的制备： 奥美拉唑的合成（）108,中间体（）的制备：,（）,奥美拉唑的合成,109,中间体（）的制备：（）奥美拉唑的合成109,中间体（,）和（,）的缩合：,奥美拉唑的合成,110,中间体（）和（）的缩合：奥美拉唑的合成110,其它质子泵抑制剂,具有三个部分,兰索拉唑,潘妥拉唑,吡啶环,亚磺酰基,苯并咪唑环,111,其它质子泵抑制剂具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯,质子泵抑制剂的缺陷,􀂃不宜长期连续使用,长期抑制胃酸分泌,􀁺导致高胃泌素血症,可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成,类癌,􀂃,希望得到可逆的质子泵抑制剂,非共价键的结合,112,质子泵抑制剂的缺陷 􀂃不宜长期连续使用112,抗胃溃疡药物小结,重点药物,西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑,􀂃H,2,受体拮抗剂,􀂃质子泵抑制剂,􀂃,合理药物设计,􀂃抗溃疡药物的类别,113,抗胃溃疡药物小结重点药物113,1、H,1,受体拮抗剂主要有哪几大结构类型？各举一例。,2、写出盐酸西替利嗪、氯雷他定的结构，分析其中枢镇静副作用小的原因。,3、什么是奥美拉唑循环（Omeprazale cycle）或,前药循环（,Prodrug cycle,）？奥美拉唑的合成？,思考题,114,1、H1受体拮抗剂主要有哪几大结构类型？各举一例。思考题11,4、在British Pharmacopoeia 2009中盐酸雷尼替丁的条目下，记载了一些雷尼替丁的杂质，如下。试从药物合成路线出发，说明这些杂质可能的来源。,（1）,（2）,（3）,（4）,115,4、在British Pharmacopoeia 2009中,