肺癌的内科治疗课件

Click to edit Master title style Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,晚期非小细胞肺癌的内科治疗,晚期非小细胞肺癌的内科治疗,晚期非小细胞肺癌的个体化治疗,晚期非小细胞肺癌的个体化治疗,在,III,期临床研究中内科治疗所能达到的最好疗效,在III期临床研究中内科治疗所能达到的最好疗效,研究,患者,人群,TKI,病例数,PFS (,月,),OS (,月,),TKI,化疗,HR(95%CI),TKI,化疗,HR(95%CI),III,期临床中腺癌患者亚组分析,IPASS,亚裔、,不吸烟,G,261,9.5,6.3,0.48,(0.36-0.64),21.6,21.9,0.78,(0.50-1.20),First Signal,韩裔、,不吸烟,G,42,8.4,6.7,0.61,(0.31-1.22),30.6,26.5,0.82,(0.352-1.922),EGFR,突变人群中进行的,III,期临床,NEJ002,日本,G,228,10.8,5.4,0.322,(0.236-0.438),27.7,26.6,0.88,(0.634-1.241),WJTOG3405,日本,G,172,9.6,6.6,0.520,(0.378-0.715),35.5,38.8,1.185,(0.767-1.829),OPTIMAL,中国,E,154,13.1,4.6,0.16,(0.10-0.26),32.1,37.5,1.065,EURTAC,高加索裔,E,173,9.7,5.2,0.37,(0.25-0.54),19.3,19.5,0.80,(0.47-1.37),EGFR,突变患者,TKI,与化疗比较的,III,期临床研究,1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010;,4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al.,Lancet Oncol 2011,;,6. Rosell et al.,Lancet Oncol 2012.,研究患者TKI病例数PFS (月)OS (月)TKI化疗HR,晚期肺癌确诊后化疗时机的选择,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,晚期肺癌确诊后化疗时机的选择Krista Noonan, e,“观察等待”策略应用社区新诊断,晚期,NSCLC,患者研究,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,“观察等待”策略应用社区新诊断晚期NSCLC患者研究Kri,研究结果,研究共入组,694,例患者。中位年龄,66,岁（,29-90,岁）；,PS,评分：,0-1,，,51%,； 男性：,52%,；非鳞癌,/,鳞癌,/,组织学未定患者各自比例：,40%,、,19%,、,41%,；城市,19%,，郊县,81%,。,患者治疗选择如右图所示。,WW,原因分析：,放疗,98,例（,59%,）,无症状,29,例（,17%,）,有症状但有干预计划,10,例（,6%,）,无症状 多病灶,3,例（,2%,）,未知,3,例（,2%,）,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,研究结果研究共入组694例患者。中位年龄66岁（29-90岁,研究结果,: OS,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,研究结果: OSKrista Noonan, et al.,研究结果,: OS,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,研究结果: OSKrista Noonan, et al.,研究结论,观察到有,1/4,新诊断的晚期,NSCLC,患者经肿瘤专科咨询后进入,“观察等待”,模式；,尽管随访间隔相近，接近,50%,的患者后续,未接受到化疗,；,错失化疗患者的风险达,2.2,采取,WW,策略患者如后续接受化疗，生存与采取立即化疗患者,OS,相似， 而失去化疗机会者生存较差。,本研究表明应该慎用观察等待模式，应在前瞻性研究中探讨适合,WW,患者和肿瘤特征。,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,研究结论观察到有1/4新诊断的晚期NSCLC患者经肿瘤专科咨,晚期肺癌能否从分子学指导下的治疗中获益？,晚期肺癌能否从分子学指导下的治疗中获益？,分子学分析指导下,治疗,晚期,NSCLC,全球,III,期研究,分层因素：,PS,、性别、既往,(,新,),辅助治疗,治疗：,6,周期、无维持治疗、无,贝伐单抗,主要入组条件：,IIIB(,湿性,)/IV,期,NSCLC,，,PS 0-1,，可测量疾病，,FFPE,组织块并有蛋白表达数据,计划入组：,267,例,(254,个事件,),Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,招募：运输组织块，筛选符合条件受试者,主要终点：无进展生存,AQUA,测定,RRM1,及,ERCC1,随机分组,低,RRM140.5,高,RRM1,低,RRM140.5,高,RRM1,低,ERCC1,66.0,健择,+,卡铂,多西他赛,+,卡铂,低,ERCC1,66.0,健择,+,卡铂,高,ERCC1,健择,+,多西他赛,多西他赛,+,长春瑞滨,高,ERCC1,2 : 1,N=275,分子学分析指导下治疗晚期NSCLC全球III期研究分层因素：,研究结果：,PFS,和,OS,（,ITT,）,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,对照组,(n=92),中位,PFS,：,6.9,个月,6,个月,PFS,：,56.5%,研究组,(n=183),中位,PFS,：,6.1,个月,6,个月,PFS,：,52.0%,Log-rank P=0.181,时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,对照组,(n=92),中位,OS,：,11.3,个月,12,个月,OS,：,46.6%,研究组,(n=183),中位,OS,：,11.0,个月,12,个月,OS,：,46.1%,Log-rank P=0.656,时间,(,月,),PFS,OS,研究结果：PFS和OS（ITT）Bepler G, et a,针对已知靶点治疗的重要性,针对已知靶点治疗的重要性,肺癌突变联盟（,LCMC,）研究,1007,例肺腺癌,检测,10,种驱动基因,EGFR,、,ALK,、,MET,、,KRAS,、,HER2,、,AKT1,、,BRAF,、,MEK,、,NRAS,、,PIK3CA,Mark G. K, et al. 2013 WCLC PL.03-07,p0.0001,肺癌突变联盟（LCMC）研究 1007 例肺腺癌Mark G,EGFR,敏感突变人群一线靶向治疗与化疗的比较,EGFR敏感突变人群一线靶向治疗与化疗的比较,LUX-Lung 6,：比较阿法替尼与吉西他滨,/,顺铂一线治疗,EGFR,突变阳性的亚裔晚期肺腺癌,一项仅在亚洲地区开展的多中心随机开放,III,期临床研究,EGFR,突变阳性,亚裔,肺腺癌,IIIB/IV,期,PS 0-1,既往未化疗,(N=364),A:,阿法替尼,40mg/d,(n=242),GC:,吉西他滨,1000mg/m2 d1, 8+,顺铂,75mg/m2 q3w,最多,6,周期,(n=122),主要终点,PFS,(,中心独立评估,),R,2:1,患者特征,A,组,(%),GC,组,(%),女性,64.0,68.0,不吸烟,74.8,81.1,外显子,19,缺失,51.2,50.8,L858R,38.0,37.7,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,LUX-Lung 6：比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂一线治疗,研究结果：,PFS,、,ORR,和,DCR,疗效终点,A,组,GC,组,HR,P,值,mPFS (,独立评估,),11.0m,5.6m,0.28,0.0001,mPFS (,研究者评估,),13.7m,5.6m,0.26,0.0001,ORR,66.9%,23.0%,-,0.0001,DCR,92.6%,76.2%,-,0.0001,OS (,基于,43%,事件,),-,-,0.95,0.7593,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,结论：,LUX-Lung 6,是迄今为止在,EGFR,突变人群中开展的最大规模的研究，,进一步,证明阿法替尼治疗有效且安全性可管理，临床获益多于标准,化疗,研究结果：PFS、ORR和DCR疗效终点A组GC组HRP值m,ENSURE,：比较厄洛替尼对照吉西他滨,/,顺铂一线治疗,EGFR,突变阳性的晚期,NSCLC,患者,年龄 ,18,岁,组织学或细胞学确诊,未经化疗,IIIB/IV,期,NSCLC,EGFR,基因突变,ECOG PS 02,N=,217,R,厄洛替尼,150mg/,天直至,疾病,进展,或不能耐受的毒性,(N=110),主要终点,：,研究者评估的,无进展生存,期,(PFS),*,次要终点,：,总生存,(OS),客观有效率,(ORR),疾病控制率,(DCR),安全性,分层,因素,突变类型,PS,评分,性别,国家,计划,73%PFS,事件后进行中期分析（截止,2012/7/20,）,由于厄洛替尼疗效明显优于化疗，独立数据监测委员会建议终止试验,所有,PFS,事件后进行更新分析（截止,2012/11/19,）,*,独立审查委员会,(IRC),评估用于证实研究者的评估结果,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,ENSURE：比较厄洛替尼对照吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR,研究结果：,PFS,（中期分析,*,）,*,截止,2012/7/20,Yilong W, et al. 2013,WCLC,P1.11-021.,研究者评估,独立审查委员会评估,研究结果：PFS（中期分析*）*截止2012/7/20Yil,研究者评估的,PFS,中期分析,（截止,2012/7/20,）,更新分析,（截止,2012/11/19,）,厄洛替尼,吉西他滨,+,顺铂,厄洛替尼,吉西他滨,+,顺铂,19,外显子缺失,n,57,61,57,61,中位，月,11.1,4.2,11.1,4.3,HR,（,95% CI,）,0.20 (0.11-0.37),0.20 (0.12-0.33),21,外显子,L858R,，,n,52,46,57,46,中位，月,8.3,7.1,8.3,5.8,HR,（,95% CI,）,0.57 (0.31-1.05),0.54 (0.32-0.90),研究结果：,EGFR,突变类型亚组分析,厄洛替尼组中有,1,例患者是,20,号外显子突变，故未纳入此亚组分析,两种突变类型亚组分析均可见显著的治疗获益，其中,19,外显子缺失亚组获益更明显,CI,可信区间,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,研究者评估的PFS中期分析更新分析厄洛替尼吉西他滨+顺铂厄洛,研究结果：,ORR,和,DCR,中期分析,更新分析,%,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,结论：,对于,EGFR,突变的亚裔患者，厄洛替尼较化疗显著延长,PFS,，提高,ORR/DCR,，且未出现新的不良事件。,研究结果：ORR和DCR中期分析更新分析%Yilong W,二线靶向治疗是否需要检测,EGFR,突变状态？,EGFR,野生型二线化疗与靶向治疗的对比,二线靶向治疗是否需要检测EGFR突变状态？EGFR野生型二线,DELTA,：,比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗EGFR野生型或突变型晚期NSCLC的随机III期研究,开放，多中心,III,期临床研究，,41,家中心、,301,例患者参与,主要终点：,PFS,计划目标样本量,280,例，基于以下假设,厄洛替尼,PFS,优于多西他赛,(,中位,PFS,：,3.5m vs. 2.5m;HR 0.714;,=0.05,双侧, ;,=0.80),次要终点：,OS,、,ORR,、安全性、,EGFR,野生型或突变型分析,N=301,病理学,证实的,IIIB/IV,期,NSCLC,*,接受过,1,种或,2,种化疗方案，且至少一种为含铂方案,可评估,/,可测量病灶,ECOG PS 0-2,厄洛替尼：,150mg/d,N=150,多西他赛,60mg/m,2, q3w,N=151,1:1,Okano,Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,*,AJCC,第,6,版,DELTA,=,D,ocetaxel and,E,rlotinib,L,ung Cancer,T,ri,A,l,DELTA ：比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗EGFR野生,Okano,Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,研究结果,：,PFS,和,OS (EGFR,未选择人群,),0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,厄洛替尼,(n=150),：中位,2.0,个月,多西他赛,(n=151),：中位,3.2,个月,HR=1.222; 95%CI=0.966-1.548,P=0.092,时间,(,月,),PFS,厄洛替尼,(n=150),：中位,14.8,个月,多西他赛,(n=151),：中位,12.2,个月,HR=0.909; 95%CI=0.676-1.222,P=0.527,时间,(,月,),OS,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abst,Okano,Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,研究结果：,PFS,和,OS (EGFR,野生型,),厄洛替尼,(n=109),：中位,1.3,个月,多西他赛,(n=90),：中位,2.9,个月,HR=1.452; 95%CI=1.090-1.939,P=0.010,对年龄、,PS,和组织学进行调整后,HR=1.574; 95%CI=1.175-2.114,时间,(,月,),PFS,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,厄洛替尼,(n=109),：中位,9.0,个月,多西他赛,(n=90),：中位,10.1,个月,HR=0.979; 95%CI=0.692-1.390,P=0.907,对年龄、,PS,和组织学进行调整后,HR=1.127; 95%CI=0.792-1.611,时间,(,月,),OS,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,结论：,厄洛替尼与多西他赛相比,，在,EGFR,未选择患者二三线治疗中,未显示,有延长,PFS,优势,。,在,EGFR,野生型亚组中，多西他赛较厄洛替尼显,著延长,PFS,，,但未 转化为,OS,优势,。,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abst,CTONG 0806,研究：比较培美曲赛和吉非替尼,2,线治疗非鳞癌的,EGFR WT,晚期,NSCLC,患者的,II,期研究,多中心、随机、对照、开放、,II,期研究,培美曲塞,500mg/m,2, iv, d1,补充维生素,B12,与叶酸, q3w,局部晚期或转移性非鳞癌,NSCLC,既往接受含铂化疗,EGFR,外显子,18-21,无突变,PD,或毒性反应不耐受,PD,或毒性反应不耐受,吉非替尼,250mg/d,R,主要终点：无进展生存期,(PFS),次要终点：,4/6,个月,PFS,率、总生存期,(OS),、客观缓解率,(ORR),、,生活质量,(FACT-L),、安全性、,EGFR,和,K-ras,突变状态及与治疗结果的相关性,Qing Zhou, et al. 2013 WCLC Abstract,O15.07.,CTONG 0806研究：比较培美曲赛和吉非替尼2线治疗非鳞,研究结果：,PFS,和,OS,Qing Zhou, et al. 2013 WCLC Abstract,O15.07.,研究结果：PFS和OSQing Zhou, et al. 2,肺癌的免疫治疗,肺癌的免疫治疗,抗,PD-L1,与,PD-1,药物癌症免疫治疗新途径,癌细胞逃避摧毁的一种方法，是通过在它的表面产生一种称为程序性死亡配体,-1,（,PD-L1,），这种,PD-L1,联接到一类免疫细胞,T,细胞的,PD-1,蛋白上。,当,PD-L1,与,PD-1,联接以后，,T,细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。,研究人员假设，如给予肿瘤患者针对,PD-1,或,PD-L1,的一种抗体蛋白质，将使前两种蛋白质不会联接，,T,细胞的功能也不会关停,抗PD-L1与PD-1药物癌症免疫治疗新途径癌细胞逃避摧,肺癌的内科治疗课件,MPDL3280A,治疗局部晚期或转移性,NSCLC,的临床活性、安全性与生物标志物,MDPL3280A是以PD-L1为靶点，阻断PD-L1与其,受体(包括PD-1和B7.1)相结合的人体单克隆抗体,u/c =,未确认,/,确认,鳞癌或非鳞癌,NSCLC (N=52),MPDL3280A IV,1-20mg/kg, q3w,最多,1,年,ORR,(u/c CR, u/c PR),Spigel DR, et al. 2013 ASCO Abstract 8008.,疗效小结,(,研究者评估,),RECIST 1.1 ORR*,SD,24,周,24,周,PFS,全组,(N=140),21%,16%,45%,NSCLC (N=41),22%,12%,46%,非鳞癌,(n=31),19%,13%,44%,鳞癌,(n=9),33%,11%,44%,MPDL3280A治疗局部晚期或转移性NSCLC的临床活性,研究结果：,PD-L1 IHC,状态与疗效,Spigel DR, et al. 2013 ASCO Abstract 8008.,1,例患者组织学状态不清楚,RECIST 1.1 (ORR), % (n/n),PD-L1+,PD-L1-,全组,全组,(N=140),36% (13/36),13% (9/67),21% (29/140),NSCLC (n=41),80% (4/5),14% (4/28),22% (9/41),鳞癌,(n=9),100 (2/2),17% (1/6),33% (3/9),非鳞癌,(n=31),67% (2/3),14% (3/22),19% (6/31),结论：,MPDL3280A,在,NSCLC,患者中的总体耐受性良好,；,对于既往接受多次治疗的,NSCLC,具有活性,，,在鳞癌和非鳞癌中都观,察到疗效,；,肿瘤,PD-L1,表达与,MPDL3280A,单药的临床获益,具有,相关,性。,研究结果：PD-L1 IHC状态与疗效Spigel DR,肺癌的内科治疗课件,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/28,35,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/9/335,晚期非小细胞肺癌的三线化疗,晚期非小细胞肺癌的三线化疗,为什么要给患者做三线化疗,可能受益的患者群体的增加：一般状况较好，肿瘤负荷小，既往治疗中经历的不良反应较轻,患者希望接受治疗的愿望超过了对于不良反应的恐惧,高效低毒细胞毒药物的临床应用,为什么要给患者做三线化疗可能受益的患者群体的增加：一般状况,重要研究中实际入组三线患者的比例,Author, year,study,Drugs,Patients,Third-line,patients,Hanna, 2004,JMEI,pemetrexed/,docetaxel,541,233 (43%),Kris 2004,IDEAL 1,gefitinib,210,92 (44%),Fukuoka 2004,IDEAL2,gefitinib,221,82 (41%)a,116 (59%)b,Shepherd, 2005,BR21,erlotinib,placebo,488,243,241 (49.4%),121 (49.8%),Thatcher, 2005,ISEL,gefitinib,placebo,1,129,563,579 (51%),288 (51%),Maruyama, 2008,gefitinib,docetaxel,245,244,33 (13.5%),42 (17.2%),Kim, 2008,INTEREST,gefitinib,docetaxel,733,733,112 (15.3%),123 (16.8%),Natale, 2009,ZEST,vandetanib,erlotinib,623,617,211 (34%),217 (35%),Oncology 2009;77(suppl 1):113121.,重要研究中实际入组三线患者的比例Author, yearDr,JMEI,研究中的三线治疗,:,广泛的非适应症应用,Third-line,drugs,Pemetrexed,Group,Docetaxel Group,Docetaxel,67.4%,Gemcitabine,13.4%,29.9%,Vinorelbine,4.7%,23.3%,Gefitinib,3.9%,19.9%,17.731.7% of patients received antineoplastic,drugs other than those mentioned above.,J Clin Oncol 2004, 22:1589-1597.,JMEI研究中的三线治疗: 广泛的非适应症应用Third-,回顾性研究,:,三线化疗的有效率低,Author, year,Patients,First-line,Second-,line,Third-line,Fourth-line,or beyond,Massarelli E, 2003,43,20.9%,16.3%,2.3%,0%,While erlotinib had median survival times,of 6.3 months and 6.8 months for second- and third-line,treatments, respectively,what about cytotoxic drugs?,Lung Cancer 39 (2003) 55-61.,回顾性研究: 三线化疗的有效率低Author, year,健择三线治疗方案,Twenty patients were enrolled, 17 patients as third-line therapy,3 patients as second-line.,Mean 2.9 cycles were given per patient.,All patients were evaluable for toxicity profile, and 16 were evaluable for response rate.,Grade 3 neutropenia occurred in 2 patients (10%), thrombocytopenia in 3 (15%), and anemia in 1 (5%).,After 2 cycles of treatment, 2 of 16 patients (12.5%) had a partial response.,The median TTP was 2.1 months, and median survival time was 7.5 months. The 1-year survival rate was 36%.,Salvage, single-agent chemotherapy with gemcitabine has modest activity, is well tolerated.,J Chin Med Assoc 2005;68(4):163166.,健择三线治疗方案Twenty patients were e,S-1,三线治疗,36 patients with advanced or recurrent NSCLC were reviewed retrospectively at two institutions.,S-1 was given orally twice daily on days 1-28 every six weeks.The dose was based on body surface area.,Median number of courses given per patient was two (range 1-10).,No patient achieved CR, 4 patients (11.1%) achieved PR, 10 patients (27%) had SD and 18 patients (50%) had PD.,The median PFS was 3 months and the median OS was 15.2 months.,No grade 4 hematological toxicity was noted. Grade 3 non-hematological toxicities were observed in 5 patients (13.9%) .,S-1 monotherapy exhibits activity with acceptable toxicity as third-line or subsequent chemotherapy .,Oncology letters 1: 147-150, 2010,S-1 三线治疗36 patients with advan,培美曲塞三线治疗,Author,year,Patients,Complete response,Partial response,Stable disease,Progressive disease,Disease control,Not evaluable,PFS,(months),OS,(months),Sun JM,2009,1,23,0,5(22%),10(43%),7(30%),15(65%),1(4%),2.83,Chang MH,2010,2,101,0,9(13.8%),27(41.5%),25(38.5%),36(55.4%),4(6.2%,3.2,11.6,Wu B,2010,3,32,0,4(12.5%),11(34.4%),17(53.1%),15(46.9%),0,2.7,11.0,Yu F,2012,4,46,0,7(15.2%),20(43.5%),19(41.3%),27(58.7%),0,3.0,Li J,2012,5,24,1(4.2%),1(4.2%),8(33.3%),10(41.7%),10(41.7%),4(16.7%),3.22,17.71,: Third-line treatment and beyond third-line.,1.Jpn J Clin Oncol 2009;39(1)2732.,2.Lung Cancer,69 (2010) 323329.,3. Chin J Lung Canc e r, 2 0 1 0 , Vol . 1 3 , No.8.,4.,Chin J Lung Cancer, 2012, Vol.15, No.2.,5.,Chin J Lung Cancer, 2012, Vol.15, No.3,培美曲塞三线治疗Author,yearPatientsCom,白蛋白结合型紫杉醇三线方案,白蛋白结合型紫杉醇三线方案,疗效,PR (n=6, 28.6%),SD (n=10, 47.6%),PD (n=5, 23.8%), ORR (CR+PR, n=6, 28.6%),DCR (CR+PR+SD, n=16, 76.2%).,Up to August 31, 2012, the median PFS was 6 months,疗效PR (n=6, 28.6%),安全性,安全性,肺癌的内科治疗课件,临床病例,48,岁女性，因憋气就诊,2010,年,9,月确诊左肺腺癌，左侧恶性胸腔积液，,EGFR19,外显子突变；,2010,年,9,月服用易瑞沙，,2011,年,4,月进展,2011,年,5,月至,2013,年,11,月，先后接受过的方案包括：多西他赛、培美曲塞联合卡铂、健择奈达铂爱必妥、二次易瑞沙、纳米紫杉醇贝伐单抗、放疗、阿法替尼、增量的凯美纳。,2013,年,12,月,5,日至今：阿法替尼联合爱必妥,临床病例48岁女性，因憋气就诊,治疗前后比较,治疗前后比较,多次,TKI,获益病例,老年男性，,71,岁，,ECOG 1,分，,EGFR,状态不明确，重度吸烟史,2008,年,7,月,31,日我院右肺上叶切除术，病理腺癌，辅助化疗,2009,年,9,月左肾上腺转移,一线厄洛替尼有效，因毒性无法耐受停药（,7,个月）,二线埃克替尼治疗（,2011.8.31-2013.9.6,）,2013.9.6,培美曲塞联合顺铂,2,周期进展,2013.10,底,白蛋白结合型紫杉醇,6,周期,2014.2.17,再次埃克替尼，获得赠药,多次TKI获益病例老年男性，71岁，ECOG 1分，,疗效评估,疗效评估,疗效评估,疗效评估,晚期肺癌靶向治疗中可逆因素的处理,恶性胸腔积液及恶性心包积液,血栓栓塞性疾病,孤立肝转移病灶的射频消融,孤立骨转移瘤的放疗,孤立肾上腺转移瘤的放疗,电解质紊乱：低钠血症的托伐普坦治疗,止痛治疗,止痛药物所致便秘及呕吐的治疗,晚期肺癌靶向治疗中可逆因素的处理恶性胸腔积液及恶性心包积液,临床病例,70,岁女性，,2010,年,12,月体检时发现右肺上叶占位，在国外穿刺病理为腺癌，在预约就诊期间发现肝转移灶进展，遂回国治疗,2011,年,3,月至,8,月行力比泰联合卡铂方案,6,周期，评估稳定,2011,年,6,月,29,日行肝转移瘤射频消融治疗,2011,年,8,月,18,日开始服用易瑞沙至今,期间于,2013,年,7,月,4,日复查右肺上叶肿物增大，行局部放疗,目前疾病稳定,临床病例70岁女性，2010年12月体检时发现右肺上叶占位，,肝转移瘤射频消融前后,肝转移瘤射频消融前后,c-met,基因改变的晚期,非小细胞肺癌临床相关性研究,c-met基因改变的晚期非小细胞肺癌临床相关性研究,针对驱动基因的肺癌靶向治疗,在,NSCLC,中已发现了近,50,种基因突变，其中已被确定为驱动基因的有,EGFR,、,ALK,、,ROS1,、,KRAS,、,BRAF,等,c-met,（,cellular,mesenchymal-epithelial transition protein,）细胞间充质,-,上皮转化因子有望成为,NSCLC,新的治疗靶点,针对驱动基因的肺癌靶向治疗在NSCLC中已发现了近50种基因,c-met,基因,c-met,基因位于人类,7,号染色体长臂（,7q31,）,该基因编码的蛋白具有酪氨酸激酶活性，其受体的配体是肝细胞生长因子（,hepatocyte growth factor,，,HGF,）,Met-HGF,受体配体结合后，引起受体酪氨酸磷酸化，并通过,PI3K,和,AKT,、,STAT3,或者,RAS,和,MAPK,激活下游信号通路,部分晚期恶性肿瘤,met,信号通路过度活化导致细胞增殖、分裂、迁移和侵犯等生物学行为的上调,这种异常的,met,信号通路可能来自,met,基因的遗传改变或失调,越来越多的证据显示,met,基因扩增可能是这部分恶性肿瘤的驱动癌基因,c-met 基因c-met基因位于人类7号染色体长臂（7q3,背景：,met,基因改变的获取方法,背景：met基因改变的获取方法,背景：,met,基因改变的发生率,背景： met 基因改变的发生率,背景：,met,基因改变的治疗选择,背景：met 基因改变的治疗选择,c-met,基因激活的独特方式,c-met,基因,14,号外显子剪接改变,RNA,转录时跳过,14,号外显子,激活,c-met,的酪氨酸激酶活性,肺腺癌中发生率：,3-5%,c-met基因激活的独特方式c-met基因14号外显子剪接改,14,外显子剪接改变对,met,抑制剂有效,C-met,基因,14,号外显子剪接改变：应用,met,抑制剂,克唑替尼,基线,2个月,4个月,14外显子剪接改变对met抑制剂有效C-met基因14号外显,第,1,部分,c-met,原发性及继发性扩增,EGFR,野生型,晚期,NSCLC,患者,评估疗效,统计,PFS,、,OS,EGFR,敏感突变,已接受,EGFR-TKI,治疗,原发性耐药,（初始治疗即无效）,继发性耐药,（治疗有效后进展）,获取,病理,标本,Fish,法检测,c-met,扩增状态,c-met,无扩,增,c-met,扩,增,排除,EGFR-TKI,联合,Met,抑制剂,获取,病理,标本,Fish,法检测,c-met,扩增状态,c-met,无扩,增,c-met,扩,增,排除,Met,抑制剂,c,-met,继,发,性,扩增,患者,，获取,治疗,前标本,行,F,ish,检测，,明确,原发灶,c,-met,扩增状态,第1部分 c-met原发性及继发性扩增EGFR野生型晚期NS,第,2,部分,c-met,基因,14,号外显子剪接改变,EGFR,及,ALK,基因野生型,NSCLC,患者,无,c-met,基因,14,外显子剪接改变（排除）,c-met,基因,14,外显子剪接改变,采集外周血及尿液标本,同时检测,c-met,基因,14,号外显子状态及其他相关基因,评价血液及尿液标本,DNA,基因检测用于临床的可行性,应用,Met,抑制剂,评价疗效,统计,PFS,、,OS,第2部分 c-met基因14号外显子剪接改变EGFR及ALK,病例报告：,c-met,扩增后应用,met,抑制剂,治疗前,治疗,1,个月后,治疗,3,个月后,病例报告：c-met扩增后应用met抑制剂治疗前治疗1个月后,总结,内科治疗手段尚不能治愈肺癌：延长生存、提高生活质量,目前尚,不能在临床实践中开展基于特定基因表达,水平,（,ERCC1,、,RRM1,、,BRCA1,和,RAP80,）,的,个体化化疗,。,根据不同的驱动基因选择相应的靶向治疗，可以提高患者的生存时间。,EGFR,TKI,用于晚期,NSCLC,二线治疗时也需要检测,EGFR,突变状态，,EGFR,野生型,NSCLC,患者化疗的疗效优于,TKI,。,肺癌免疫治疗已成为最活跃的研究领域之一，部分临床研究显示出良好的疗效，但尚需大样本、前瞻性临床研究进一步证实免疫治疗的疗效和安全性。,总结内科治疗手段尚不能治愈肺癌：延长生存、提高生活质量,谢 谢！,谢 谢！,经常,不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有,力量,Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will,Be,写,在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,Thank,You,在别人的演说中思考,，,在自己的故事里成长,Thinking,In Other,PeopleS Speeches,，,Growing,Up In Your Own,Story,讲师,：,XXXXXX,XX,年,XX,月,XX,日,Thank You,