窒息与新生儿肺出血课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,窒息与新生儿肺出血,广州市妇儿医疗中心 陈克正,1,窒息与新生儿肺出血广州市妇儿医疗中心 陈克正1,窒息概念,新生儿窒息是指各种病因（高危因素）,使母、儿通过胎盘血流间的气体交换发,生急性障碍，导致儿体严重的缺氧和酸,中毒，出现中枢神经、呼吸、循环系统,等抑制，生后不能建立和维持正常呼吸,的危急病理状态。,2,窒息概念新生儿窒息是指各种病因（高危因素）2,窒息的病理本质是缺氧缺血引起的脏器,损伤,。,国内一组,活产婴,10376例前瞻性,研究发现，有脏器损伤者156例，其中,117例,（75.0）,为窒息引起，以肺脏受,损最常见,，,常见肺脏损伤有：羊水吸入、,胎粪吸入、肺出血、肺动脉高压、呼吸,衰竭,。,3,窒息的病理本质是缺氧缺血引起的脏器3,临床及动物实验证实，肺出血包括缺氧,性与感染性两大类，我院新生儿病理检,查1385例中，由各种围产期缺氧引起的,肺出血388例，占我院788例肺出血死亡,病理数的35.53，足月儿与早产儿肺,出血情况见表：,例数 肺出血数 缺氧数 ,早产儿 366 242 66.12 150 61.98,足月儿 1019 546 53.58 238 43.59,总计 1385 788 388,p0.05 p0.05,4,临床及动物实验证实，肺出血包括缺氧4,窒息的病因之一是早产，而早产又是危,险因素中的高危因素之一。,早产/低出生体重儿肺出血发生率分别,高达早产/低出生体重儿死亡数的54.7,及71.7，出生体重越低，肺出血发,生率越高。,5,窒息的病因之一是早产，而早产又是危5,窒息儿中早产/低出生体重儿多发生肺出血的原因,近年研究发现，特殊的新生儿外周化学,感受器，可能是导致早产/低体重儿发,生低氧性/窒息,性,肺出血的重要因素。,6,窒息儿中早产/低出生体重儿多发生肺出血的原因近年研究发现，,人类呼吸化学感受系统：,该,系统包括中枢及外周化学感受器。中枢,化学感受器位于呼吸中枢和第四脑室附近，,直接与脑脊液接触，可感知缺氧及脑脊液,pH变化。但早产/低出生体重儿的中枢化学,感受器发育不成熟，对低氧无感应。,7,人类呼吸化学感受系统：7,外周化学感受器有两类：位于颈总动,脉分叉处的颈动脉体（CBS），可感知动,脉血O,2,、CO,2,含量及血pH值变化，並将信,号,传入呼吸中枢，早产/低出生体重儿,CBS发育亦未成熟。,8,外周化学感受器有两类：位于颈总动8,颈动脉体超微结构:,颈动脉体神经传出末梢：动脉血O,2,、CO,2,及血pH,颈动脉体神经传入纤维：呼吸中枢,9,颈动脉体超微结构:颈动脉体神经传出末梢：动脉血O2、CO2及,近几年发现了胎儿及早期新生儿特有,的外周化学感受器，此为稀疏分布于支,气管壁及肺毛细血管附近，受感觉神经,支配、仅对缺氧敏感，对CO,2,无反应的,肺神经上皮小体（NEBS），它可迅速感,知吸入空气中氧浓度的变化。,10,近几年发现了胎儿及早期新生儿特有10,纤毛柱状,上皮细胞,神经内分,泌细胞,中间细胞,无纤毛分,泌细胞,气道,由三个神经内分泌细胞,组成的神经内分泌小体,肺神经内分泌细胞(NC)与肺神经内分泌小体(NEB),11,纤毛柱状神经内分中间细胞无纤毛分气道由三个神经内分泌细胞肺神,缺氧时NEBS可分泌5-HT、 ET-1、CGRP,等血管活性物质，直接作用于PVEC，并,与肺血管平滑肌上相关受体结合，通过,诱导肺血管平滑肌的收缩与舒张，迅速,调节肺血流。,12,缺氧时NEBS可分泌5-HT、 ET-1、CGRP12,缺氧的过度信号刺激，在儿童是通过CBS,传致脑干呼吸中枢后起作用，在新生儿,则通过NEBS所分泌的血管活性物质，直,接导致肺组织损害，这就解释了肺出血,为什么多见于缺氧/窒息新生儿、尤为早,产/低出生体重儿的原因。,13,缺氧的过度信号刺激，在儿童是通过CBS13,5-TH 传入神经 神经 呼吸,纤维突触 传导 中枢,气道低氧 NEC 脊髓反 传出神 轴突,射弧 经纤维 反射,5-TH, ET-1, 旁分泌 血管,肺动脉,CGRP 途径 平滑肌,高压,PVEC ET-1,自分泌途径,PVEC损伤,肺出血,14,杯状,细胞,Clara,样细胞,传入神经纤维,突触,神经内分泌细胞,纤毛,细胞,气道低氧,5-TH,传出神经纤维,轴突反射,旁分泌,旁分泌,呼吸中枢,神经传导,血管平滑肌,脊髓反射弧,5-TH, ET-1,CGRP,5-TH, ET-1,CGRP,PVEC,ET-1,自分泌,15,杯状Clara传入神经纤维突触神经内分泌细胞纤毛气道低氧5-,治 疗,窒息性,肺出血在临床上主要表现为,缺氧,、,失血性低容量性休克及由血液积聚于,肺泡的血气交换障碍。,因此，治疗上必,须针对六个环节：,16,治 疗窒息性肺出血在临床上主要表现为缺氧16,纠正,缺氧；,抗失血性低容量性休,克；抗血液积聚于肺泡引起的血气,交换障碍；抗ET-1导致的肺动脉高,压；抗导致肺出血的有害因素；,PVEC的修复。最根本的还是抗ET-1的,异常分泌。,17,纠正缺氧； 抗失血性低容量性休17,一、,纠正,缺氧,纠正,窒息缺氧，用100氧、40氧还,是21氧？,己知吸入高浓度氧可致出血肺组织中：,OFR生成增加，损伤PVEC、BM及T；,促进炎症介质生成；抑制PVEC生长因,子表达；甚或诱导PVEC凋亡。,18,一、纠正缺氧纠正窒息缺氧，用100氧、40氧还18,肺出血早期NO生成增加，可与OFR合,成有害物质如NO,2,、NO,3,等而加重肺细胞,损害，高氧状态下NO,2,、NO,3,生成速度比,超氧化物歧化酶SOD清除OFR的速度高,3.5倍。,19,肺出血早期NO生成增加，可与OFR合19,高氧状态下基质金属蛋白酶释放过,多，引起PVEC弹力纤维网断裂而有助,于肺出血发生。,20,高氧状态下基质金属蛋白酶释放过20,缺氧性肺血管痉挛，属生理性保护反应，,使血液离开缺氧肺泡，以维持适宜的通,气/灌流比例。目前多过于强调缺氧对机,体的损害作用,，,而忽略机体对缺氧的保,护作用,。,21,缺氧性肺血管痉挛，属生理性保护反应，21,一旦迅速供高浓度氧，使保护作用中,断，反可做成各种损害，故对缺氧性,肺出血儿应先从供较低浓度氧(FiO,2,O.4)，必要时逐渐提高吸氧浓度。,22,一旦迅速供高浓度氧，使保护作用中22,二、抗贫血及失血性 低容量性休克,弥漫性肺出血常致失血致贫血，甚或失,血性低容量性休克，失血性贫血可输新,鲜血，每次10ml/kg，维持Hct 45以,上；低容量性休克可作抗休克治疗。,23,二、抗贫血及失血性 低容量性休克弥漫性肺出血常致失血致,三,、,抗,血液积聚于肺泡引起的血气交换障碍,（一）常规机械通气（CMV）,（1）,CMV治疗原理,：, CPPV能以一定压力（PIP及PEEP）将肺,泡中血液推向肺泡某侧，以减少血性液对,TI及TII的覆盖与浸润，防止因PS合成与分,泌减少而致的肺泡萎陷，从而扩大血气交,换面积。,24,三、抗血液积聚于肺泡引起的血气交换障碍（一）常规机械通气（, CPPV在肺泡维持一定的正压，平衡,了肺动脉高压与肺泡低压间的肺血管,跨壁压差距，减少或避免了血液经受,损的毛细血管由高压的肺血管流向低,压的肺泡。,25, CPPV在肺泡维持一定的正压，平衡25,通过CPPV可对已破裂的肺毛细血管,加以压迫，导致反应性血管收缩，血,管内皮粘连，血管堵塞而起“压迫止,血”作用。,26,通过CPPV可对已破裂的肺毛细血管26,（2）CMV应用方法,对肺出血高危儿，为能在肺出血前即使用,CPPV，可参考,下列,评分标准,：,使用CPPV的评分标准,评分 体重（g） 肛温(,) 血pH 呼衰类型,0 2449 3 7.25 无,1 2449 36 7.25 型,2 1449 30 7.15 型,27,（2）CMV应用方法 27,分值3分者可观察；46分者，已有,肺出血征兆，此时多为较早期出血，,应即使用CPPV，存活率可达81.25；,7分者，常有鼻、口腔或气管内大量,出血，多为晚期出血，此时尽管使用,CMV，效果也不理想。,28,分值3分者可观察；46分者，已有28,CMV初选参数可为：,FiO,2,0.350.4，PEEP 68cmH,2,O, RR,3540次/分，PIP 2530cmH,2,O, I/E,1:11.5, FL 812L/min，VT以能导致,胸廓有轻度起伏运动为准（因存在管导,顺应性，并非一定要6 ml/kg，否则胸,廓不能运动）。,29,CMV初选参数可为：29,若PIP35cmH,2,O 时仍有紫绀，说明肺,出血严重，患儿常常死亡。呼吸机撤机,时间，必须依据肺出血情况及,窒息,对呼,吸的影响综合考虑。,30,若PIP35cmH2O 时仍有紫绀，说明肺30,（3）CMV应用疗效,目前CMV治疗新生儿肺出血成功率多维持,在5075而未能进一步提高，原因,与上机时机、呼吸机应用熟练程度、肺,出血类型,（点状、局灶、弥漫）,、合并,症处理等有关。,31,（3）CMV应用疗效 31,（,二,）,高频震荡通气（HFOV),国外于70年代初使用HFOV治疗肺出血，发,现与CMV比较并无明显优点。但近年来,己,肯,定HFOV对肺出血的疗效,。,Ko等报道22例经,CMV治疗无效的肺出血儿，用HFOV治疗后17,例抢救成功。,32,（二）高频震荡通气（HFOV) 32,（1）HFOV治疗原理,：,与采用高平均气道压（MAP）有关：一,开始就采用CMV所无法达到的高MAP，可,产生高膨胀压以维持肺泡高容量，使肺,泡氧分压比率（a/APO,2,）升高，PaCO,2,下,降以改善通气。尽管采用了高MAP，但,因潮气量少（仅几毫升），故未见有副,作用的报道。,33,（1）HFOV治疗原理：33,（二）使用指征,在CMV治疗后，PEEP仍8cmH,2,O，a/APO,2,0.2，或/及有呼吸性酸中毒（PaCO,2,60mmHg，pH7.25）。,34,（二）使用指征 34,CMV,PEEP8cmH,2,O, a/APO,2,0.2,或PaCO,2,60mmHg, pH7.25,HFOV,原 FiO,2,0.4,MAP升至14cmH,2,O,原FiO,2,0.4,原CMV之MAP2cmH,2,O,MAP4cmH,2,O构成叹息压,作叹息呼吸3-4次, 每次1s,FiO,2,0.4,FiO,2,0.4,PaO,2,不变：保持原有MAP;,PaO,2,升高：MAP再2cm,H,2,O並维持至病情稳定,PaO,2,升高, MAP再2cmH,2,O,再作叹息呼吸,PaO,2,不变：,保持原有MAP,共16cmH,2,O,PaO,2,升高, MAP,再2cmH,2,O,共18cmH,2,O,HFOV使用流程图,35,CMVPEEP8cmH2O, a/APO20.2HFOV,四、抗ET-1导致的肺动脉高压,1. exNO及NO供体,（1）exNO：NO可导致肺血管平滑肌松弛，,肺血管扩张，拮抗ET-1所致的肺动脉高,压，动物实验表明，给予exNO，可通过拮,抗ET-1的致肺动脉高压，从而减轻肺出血。,36,四、抗ET-1导致的肺动脉高压1. exNO及NO供体36,（2）,NO供体,：,NO供体是指不须NO合成酶,参与，仅通过自身或其他酶催化后，在,靶器官局部释放NO，起代替exN0、且能,更有效、更安全、更方便地治疗肺动脉,高压的物质。,37,（2）NO供体：NO供体是指不须NO合成酶37,常用的N0供体有硝酸甘油25,g/kg.,min或硝普钠0.55g/kg.min等。,己有应用硝酸甘油雾化吸入治新生儿肺,动脉高压並有良好疗效的报,道,，但尚未,用于新生儿肺出血。,38,常用的N0供体有硝酸甘油25g/kg.38,（3）磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂,PVEC内,，能,引起肺血管平滑肌舒张,的,环鸟苷酸（cGMP）,，,在,PDE-5,作用下，,可转变为,能,引起肺血管平滑肌收缩,的,鸟苷酸（GMP），导致肺血管收缩。,39,（3）磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂39,PDE-5强效抑制剂sildenafil（西地那,非）,可选择性抑制肺血管细胞中PDE-,5,将,cGMP,转变为,GMP的作用，从而增加,cGMP浓度,诱导肺血管扩张，降低肺动,脉高压。,40,PDE-5强效抑制剂sildenafil（西地那40,L-精氨酸 花生四烯酸,环氧化酶,NO合成酶 前列腺素H2 内皮,前列环素合成酶 细胞,NO 前列环素,鸟苷酸环化酶 腺苷酸环化酶,三磷酸鸟苷 三磷酸腺苷 肺血管平,滑肌细胞,环鸟苷酸,环腺苷酸,鸟苷酸,腺苷酸,西地,PDE-3,那非,PDE-5,蛋白激酶活化 PDE-3 抑制剂,米力农,平滑肌松弛,肺血管扩张,41,国外目前已用于新生儿肺动脉高压的,治疗。开始为 0.5mg/kg q6h口服，,如果无反应，最大量可用至 2mg/kg,q6h。一般给药后20 min至3h已有反,应，包括氧合指数（OI）下降；导管,前、后SaO,2,差减少；SaO,2,、PaO,2,增加。,42,国外目前已用于新生儿肺动脉高压的42,当明显改善及有可能停氧后，可停止,药物治疗。如无改善，在治疗68剂,后亦应该停药；如发生低血压，应减,少剂量或中断治疗。西地那非已作为,治疗新生儿肺高压的有希望的药物，,但同样未用于肺出血的肺动脉高压。,43,当明显改善及有可能停氧后，可停止43,五,、,抗导致肺出血的有害因素,窒息缺氧及其后供高浓度氧的肺出血儿，,肺组织ET-1水平持续升高，持续分泌的,ET-1及高浓度氧，均可,生成OFR而损伤,PVEC。,44,五、抗导致肺出血的有害因素窒息缺氧及其后供高浓度氧的肺出血儿,新生鼠气管内滴入ET-1，可致肺出血,；,高氧肺损伤动物，亦可因,OFR大量生成,而致,肺出血。以上均提示,，,ET-1异常,分泌与OFR大量生成，是肺出血的主要,发病机制，必须用ET-1与OFR拮抗剂进,行治疗。,45,新生鼠气管内滴入ET-1，可致肺出血；45,1. 降钙素基因相关肽(CGRP),CGRP是由NEC分泌的扩血管活性肽，肺,出血时CGRP分泌减少。给予exCGRP可,有效拮抗ET-1所致血管痉挛、肺动脉,高压及肺血管与肺泡间升高的跨壁压，,降低肺出血发生率及严重度。,46,1. 降钙素基因相关肽(CGRP) 46,国外己有采用exCGRP成功治疗成人肺出,血的报道，,动物实验亦证实了,exCGRP,对,肺出血的防治作用，,相信exCGRP可成为,干扰ET-1信号转导途径的药物，对新生,儿肺出血起治疗作用。,47,国外己有采用exCGRP成功治疗成人肺出47,2. 缺氧诱导因子(HIF-1)抑制剂,缺氧时 HIF-1显著增加，诱导ET-1,大量合成，提示,亦,可应用HIF-1抑,制剂治疗新生儿肺出血。,48,2. 缺氧诱导因子(HIF-1)抑制剂 48,3. 还原型辅酶,(,NADPH)氧化酶促进剂,常氧下NADPH氧化酶可抑制HIF-1生成,，,缺氧时,该,酶受抑制，HIF-1大量生成。,提示可用NADPH氧化酶促进剂抑制HIF,-1生成,，,治疗新生儿肺出血。,49,3. 还原型辅酶(NADPH)氧化酶促进剂 49,4. 氧自由基(OFR)拮抗剂,分酶类拮抗剂如超氧化物歧化酶、过,氧化氢酶、过氧化物酶等；非酶类拮,抗剂如Vit C、Vit E、-胡萝卜素、,别嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸及褪黑素,等。,50,4. 氧自由基(OFR)拮抗剂 50,目前较常用的是Vit C、Vit E及超氧,化物歧化酶。OFR拮抗剂虽能中和组,织中已生成的OFR，但,作用较弱,，对,肺出血仅能起辅助治疗作用。,51,目前较常用的是Vit C、Vit E及超氧51,六,、PVEC的修复,1. 呼吸机适当,参数的调节（,适当的机,械刺激,）：,呼吸机适当的机械刺激，能激活肺细胞,内多个信号转导通路，最终产生下列良,好的生物效应：,52,六、PVEC的修复1. 呼吸机适当参数的调节（适当的机52,促进PVEC、TI及TII中血管活性物,质基因、生长因子基因的表达；促,进肺细胞外基质蛋白的合成和分泌；,促进肺细胞增殖与分化；介导肺,细胞生长。从而对受损的肺细胞有一,定修复作用。,53,促进PVEC、TI及TII中血管活性物53,2. 基质金属蛋白酶(MMPS),抑制剂,的应用,：,当肺血管痉挛发生肺动脉高压时，MMPS,激活，导致肺血管,基底膜,弹力纤维网断裂,，,有助于肺出血的发生。应用MMPS,抑制剂可,邦助MB的修复，以辅助治疗肺出血。,54,2. 基质金属蛋白酶(MMPS)抑制剂的应用： 54,3.,肺表面活性物质（,exPS,）,肺出血时，,T,中可分泌PS的板层小体,受损，导致PS合成与分泌减少；渗至肺,泡腔的血浆蛋白亦可抑制PS活性，均使,肺泡表面张力升高而致肺泡萎陷，加重,缺氧並促进肺出血发生。,55,3.肺表面活性物质（exPS） 55,国外对肺出血儿,在,采用CMV或HFOV的同时,，,气管内滴入PS：Survanta 4ml/kg q6h，,最大剂量为4次，均取得良效。认为exPS,可,修复,T,中的板层小体,，,降低肺泡表面,张力，防止肺泡萎陷，改善通气/灌流比,例；增加组织氧供，抑制局部炎症介质而,治疗肺出血。,56,国外对肺出血儿在采用CMV或HFOV的同时，56,4. 氨溴索（沐舒坦）,氨溴索是一类快速排痰药，除具较好促,进呼吸道粘稠分泌物的排出、改善呼吸,状况外，近年国外一些前瞻性研究表,明，该物质尚具促进T合成PS、改善,氧合等功能。,57,4. 氨溴索（沐舒坦） 57,近年有以氨溴索合并CMV治疗肺出血的,报道：氨溴索15mg/kg，iv qid，连用,3d，治疗组19例，于2h后紫绀缓解，,24h后一般情况明显好转，72h后 MAP,由8.87mmHg降至6.16mmHg，存活率,60.0（对照组存活率仅41.2）。,58,近年有以氨溴索合并CMV治疗肺出血的58,七、,常规治疗,1. 一般治疗,注意保暖，保持呼吸道畅通，输氧，限,制输液量为60ml/kg.d，滴速为34 ml,/kg.h。,59,七、常规治疗1. 一般治疗59,2. 其他治疗,（1）碳酸氢鈉应用,窒息缺氧可致,酸中毒,，,酸中毒除可损害机,体代谢与生理功能外，亦可致肺动脉压升,高，且与缺氧程度平衡。,60,2. 其他治疗60,酸中毒引发的肺动脉高压及细胞损害，,早期可逆，如缺氧持续，则逆转困难。,故应早期应用SB静注，使血pH值,7.25，既可纠正严重酸中毒，亦可降,低肺动脉高压。,61,酸中毒引发的肺动脉高压及细胞损害，61,（2）,纠正凝血机制障碍,肺出血为血管因素而非血小板或凝血因,素所致，一般不需抗凝治疗，如发现血,小板少于8010,9,/L，为预防DIC发生，,可即用超微量肝素1U/kg.h或6U/kg静脉,注射 q6h，以防止微血栓形成；但,证实,已发生DIC，则按DIC处理。,62,（2）纠正凝血机制障碍 62,（3）,止血药应用,肺出血为血管因素而非血小板或凝血因,素所致，一般不需应用止血药,。,有报道,对肺出血儿气管内滴入立止血,或,肾上腺,素,，认为可,起止血作用。,63,（3）止血药应用 63,但立止血是酶性止血剂，,只,能加速凝血酶,形成，促进凝血过程,，相信对,血管因素的,肺出血作用有限,。肾上腺素通过使肺血管,强烈收缩而止血，但在肺动脉高压的情况,下应用,，并不,适宜。,64,但立止血是酶性止血剂，只能加速凝血酶64,综上所述，由于新生儿肺出血病情凶,险，死亡迅速，治疗困难，新法治疗,虽可能为有前途的治疗方法，但大多,仍在实验阶段，故对新生儿肺出血，,较为简便易行的具体治疗措施为：,65,综上所述，由于新生儿肺出血病情凶65, 从低浓度（Fi0,2,0.350.4）起供氧。, 使用CMV，若30 min后无效，调整参数,或改用（或直接用）HFOV。,66, 从低浓度（Fi02 0.350.4）起供氧。66, 在CMV/ HFOV基础上，气管內滴入固,尔苏100mg/kg或珂立苏70mg/kg q12h,34次。或用氨溴索15mg/kg，iv qid,3d；或于使用一次PS后，隔12h再用,氨溴索。,67, 在CMV/ HFOV基础上，气管內滴入固67, 西地那非 0.5mg2mg/kg q6h口服,68次,；也可用硝普钠0.55,g,/kg.min，或硝酸甘油25g/kg.min,静滴；或,用NO吸入。, Vit C 0.51.0g/d 静注，日1次。,68, 西地那非 0.5mg2mg/kg q6h口服68, 2.5碳酸氢鈉10ml/kg静注，纠正,酸中毒至pH7.25。, 贫血儿每次输新鲜血10ml/kg，维,持HCT45。, 其他对症处理：必要时抗休克、抗,心衰或抗DIC治疗。,69, 2.5碳酸氢鈉10ml/kg静注，纠正69,一般治疗,：,注意保暖，保持呼吸道畅,通，输氧，限制输液量为60ml/kg.d，滴,速为34ml/kg.h。,其他对症处理：必要时抗休克、抗心,衰或抗DIC治疗。,70, 一般治疗：注意保暖，保持呼吸道畅70,谢 谢 ！,71,谢 谢 ！71,