上传肝纤维化课件

Click to edit title,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit title,BMS Privileged and Confidential Information,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit title,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,上传肝纤维化ppt课件,上传肝纤维化ppt课件,内容,关注肝纤维化,肝纤维化的形成机制,抗纤维化治疗需要重视的几个情况,内容 关注肝纤维化,上传肝纤维化课件,上传肝纤维化课件,上传肝纤维化课件,上传肝纤维化课件,上传肝纤维化课件,上传肝纤维化课件,内容,关注肝纤维化,肝纤维化的形成机制,抗纤维化治疗需要重视的几个情况,内容 关注肝纤维化,肝纤维化形成的病理机制,各种病因,静止期,HSC,活化期,HSC,肝细胞损伤,Kupffer,细胞,TGF-,PDGF,ECM,代谢失衡,肝纤维化,TGF-,MMPs,活性下降,TIMPs,合成增加,凋亡,HSC,活化,肝纤维化形成的病理机制各种病因,TATIANA KISSELEVA,，,DAVID A. BRENNER,，,Exp Biol Med,，,233:109122, 2008,纤维化细胞的来源,TATIANA KISSELEVA， DAVID A. BR,肝星状细胞活化,Friedman SL.,Gastroenterology,. 2008,肝星状细胞活化Friedman SL. Gastroente,肝星状细胞激活的机制,旁分泌,自分泌,静止期,HSC,活化期,HSC,肝细胞、,Kupffer,细胞等,PDGF,、,TGF-,TGF-,刺激静止期,HSC,Rockey. D. C. Seminars liv dis, 2001, 21(3):338, and from Wells R.,肝星状细胞激活的机制旁分泌自分泌静止期HSC活化期HSC肝细,肝纤维化是主动进展的病变过程,肝星状细胞活化的三步级联反应：,肝细胞损伤（炎症前期）,炎症细胞的旁分泌激活（炎症期）,肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）,肝纤维化是主动进展的病变过程 肝星状细胞活化的三步级联反,细胞外基质（,ECM,）代谢的平衡,ECM,合成,ECM,分解,细胞外基质（ECM）代谢的平衡ECM合成ECM分解,胞外基质合成和降解,MMP,Matrix Metalloproteinases,基质金属蛋白酶,TIMP,Tissue Inhibitor of Metalloproteinases,金属蛋白酶组织抑制剂,胞外基质合成和降解MMP Matrix Metall,肝纤维化病理基础,肝窦毛细血管化,指肝窦的内皮细胞表型发生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内皮下出现完整的基底膜。,肝窦毛细血管化导致了,肝脏微循环障碍,肝纤维化病理基础肝窦毛细血管化 指肝窦的内皮细胞表型发生改变,正常肝脏超微结构,肝细胞,肝星状细胞,枯否氏细胞,肝窦内皮细胞,Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002,正常肝脏超微结构肝细胞肝星状细胞枯否氏细胞肝窦内皮细胞Fri,Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002,肝纤维化肝脏的超微结构,HSC,活化和增殖,凋亡的肝细胞,黄色的为胞外基质,内皮细胞间的间隙消失,Friedman SL and Arthur. Scienc,Ramn Bataller,，,David A. Brenner,，,The Journal of Clinical Investigation,，,Volume 115 Number 2 February 2005,正常肝脏,慢性肝脏损伤,肝硬化,肝细胞,肝星状细胞,肝窦内皮细胞,枯否氏细胞,胞外基质,淋巴细胞浸润,凋亡肝细胞,活化的枯否氏细胞,Ramn Bataller，David A. Brenne,Yuji Iimuro,，,David A. Brenner.Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 2, February 2008,Yuji Iimuro，David A. Brenner.P,肝脏微循环障碍,病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏,微循环障碍，减缓病毒清除,肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝,脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的,因素,Ulrich Spengler.Journal of Hepatology 50 (2009) 631635,肝脏微循环障碍病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏Ul,CTL,介导的特异性免疫反应中，活化的,CTL,产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙，,才能激活肝细胞和肝内,NK,细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。,CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞,肝脏微循环障碍,我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙肝患者治疗前后,2,次肝穿刺标本的对比观察，得出结论：,慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。,胡锡琪 乙型肝炎病理,.,胃肠病学,2002,，,7,（,5,）：,295-298,肝脏微循环障碍我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙肝患者治疗,内容,关注肝纤维化,肝纤维化的形成机制,抗纤维化治疗需要重视的几类人群,内容 关注肝纤维化,抗纤维化治疗需要重视的几类人群,ALT,正常的肝病患者,丙肝患者,干扰素治疗无效者,干扰素使用禁忌者,抗纤维化治疗需要重视的几类人群ALT正常的肝病患者,50,多例乙肝病毒携带或免疫耐受期、转氨酶接近正常上限或者轻度升高的患者,发现转氨酶,0-20IU/L,的患者与,20-40IU/L,或者更高的患者在炎症活动度,(G),分级方面无差异,但,20-40IU/L,或稍高患者的纤维化分级高于,0-20IU/L,患者。,ALT,正常的乙肝患者有一部分已肝纤维化,朱理珉 转氨酶正常的乙肝患者是否需要治疗？国际肝病,2008,14(6):14,版,50多例乙肝病毒携带或免疫耐受期、转氨酶接近正常上限或者轻度,47,例非活动复制期患者且没有肝功能异常的病史,ALT,正常的患者需要抗纤维化治疗,百分比,20,40,80,60,100,100%,肝脏炎症,G1-G2,57%,肝脏纤维化,S1-S3,25%,纤维化处于,S2-S3,期,李佳，赵桂鸣，朱理珉，等,.,免疫耐受期和非活动复制期乙型肝炎病毒感染者的肝脏病理与临床特征,中华肝脏病杂志,2007,15(5):326-331,47例非活动复制期患者且没有肝功能异常的病史ALT正常的患者,68,例乙型肝炎病毒感染者肝组织病理分析,分级例数（）分期例数（）,G0 1 (1.47)S0 3 (4.41),G129 (57.35)S133 (48.53),G223 (33.82)S213 (19.12),G3 5 (7. 35) S3 10 (14.71),G4 0S4 9 (13.24),非活动复制期,HBV,感染者需要抗肝纤维化,何卫平 陈 婧 胡瑾华,非活动性,HBsAg,携带者临床病理分析 临床肝胆病杂志,2008,24(1):22-23,68例乙型肝炎病毒感染者肝组织病理分析非活动复制期HBV感染,在伴有,ALT,持续正常的慢性乙型肝炎患者有明显组织学发现,观察了,142,名慢乙肝患者。在低病毒载量患者中有,33.3%,患者以及高病毒载量患者中有,24.6%,患者（,p=0.079,）发现肝脏组织学改变明显。,在,ALT,持续正常患者中有两个明显组织学改变的预测因素：,年龄大于,40,岁,ALT,在正常值范围的较高水平,上海瑞金医院 谢青等,2007,亚太肝病会议,O-040,在伴有ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者有明显组织学发现观察,乙型肝炎病毒携带者也有抗肝纤维化的必要,范慧敏，杨湛，张春兰等 乙型肝炎病毒携带者的肝脏病理学特点,中华肝脏病杂志,2007,15(5):334-337,20,40,80,60,100,41.5%,肝脏纤维化,S2,8.6%,肝脏纤维化,S3,或肝脏炎症,G3,219,例,HBsAg,阳性且血清,ALT,持续正常,6,个月以上的,HBV,携带者,乙型肝炎病毒携带者也有抗肝纤维化的必要 范慧敏，杨湛，张春兰,抗纤维化治疗需要重视的几类人群,ALT,正常的肝病患者,丙肝患者,干扰素治疗无效者,干扰素使用禁忌者,抗纤维化治疗需要重视的几类人群ALT正常的肝病患者,丙型肝炎是美国与全球的常见肝病,HCV,感染者,1.7,亿,/,全球：,美洲：,1000,万,欧洲：,900,万,西太地区：,6100,万,（中国,4000,万）,东南亚：,3200,万,非洲：,3200,万,新发,HCV,感染，,300-400,万,/,年。美国,3.5,万,/,年。,慢性化,- 85%,、发展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。,HCV,感染是美国终末期肝病的首要原因。,Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis C fact sheet. Available at: http:/www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. Accessed February 1, 2006.,丙型肝炎是美国与全球的常见肝病HCV感染者1.7亿/全球：C,丙型肝炎也是威胁我国的重要病因,2007/11/16,日中国肝炎防治论坛：,2005,年报告：,5.2,万例,2006,年报告：,7,万例,2007,，,1-10,：,8,万例,认知水平调查：,41%,根本不知道丙肝,真正了解者（途径、预防等）,1%,发病率逐年上升,认知水平低下,现在的首要任务是：提高医务人员对丙肝相关知识的认知水平。,-,庄辉,丙型肝炎也是威胁我国的重要病因2007/11/16日中国肝炎,慢性丙肝的自然进程,Hoofnagle JH.,Hepatology.,2002;36(5 suppl 1):S21-S29.,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,0,0.5,1,2,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,Years After Exposure,ALT (U/L),HCC,Fibrosis,Cirrhosis,Anti-HCV,HCV RNA,4+,3+,2+,1+,ALT,慢性丙肝的自然进程Hoofnagle JH. Hepatol,HCV,感染的自然病程和转归,稳定,80% (68%),HCCLiver failure25% (4%),缓慢进展,75% (13%),痊愈,15%,急性,HCV,肝硬化,20% (17%),慢性,HCV85%,HCV感染的自然病程和转归稳定80% (68%)HCCL,丙肝并肝硬化生存率,Reprinted from Gastroenterology, 112, Fattovich G, et al, Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: A retrospective follow-up study of 384 patients, 463-472., Copyright 1997, with permission from Elsevier. first major complication,Survival Probability,100,Patients (%),80,60,40,20,0,120,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,Mos,Patients at Risk384 376 342 288 236 165 126 79 52 39 25 65 39 21 11 7 4 4 3 3 2 1,丙肝并肝硬化生存率Reprinted from Gastro,血清,HCV RNA,水平与肝纤维化严重程度无关,Genotype,No,Fibrosis,Portal,Fibrosis,Bridging,Fibrosis,Cirrhosis,0,2,4,6,8,Log HCV RNA(copies/mL),1,2,3,4,Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.,血清HCV RNA 水平与肝纤维化严重程度无关Genotyp,血清,HCV RNA,水平与肝脏炎症程度无关,Inflammation Score,Genotype,1,2,3,4,0,2,4,6,8,Log HCV RNA(copies/mL),2,0,4,6,8,10,12,Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.,血清HCV RNA水平与肝脏炎症程度无关Inflammati,血清,ALT,水平,:,肝病严重程度的重要指标,95 HCV,感染病人纤维化分布,0,20,40,60,80,100,无纤维化,轻度,桥状纤维化,汇管区,肝病严重程度,Patients (%),ALT,正常,ALT,异常升高,23,19,39,19,26,24,6,16,肝硬化,6,22,Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.,血清ALT水平:肝病严重程度的重要指标95 HCV感染病人纤,中度纤维化,50%,快速纤维化,20-25%,缓慢纤维化,25-30%,肝纤维化是丙肝的重要病理,10-20 y,进展快慢速度不一,但多具有肝纤维化,中度纤维化快速纤维化 缓慢纤维化 肝纤维化是丙肝的重要病理1,与进展性纤维化相关的因素,Adjusted Odds Ratio (95% CI),1.0,15.0,0.01,3.444,Risk Factor,年龄,( 60 years),病程,( 25 years),BMI ( 30),糖尿病史,AST ( 80 U/L),AFP ( 15 g/L),2-3,级脂肪变性,1.750,1.917,2.251,4.032,3.875,2.790,Retrospective study of 460 pts with chronic hepatitis C (41% F3-4),Multivariate analysis of factors associated with F3-4,Hu S, et al. J Clin Gastro. 2009;Epub ahead of print.,P,Value,.0334,.0378,.0173,.0304,.0087,.0383,.0378,与进展性纤维化相关的因素Adjusted Odds Rati,慢性丙型肝炎标准治疗方案, AASLD 2009,Hepatology, 2009,49(4): 1335,肝纤维化是,I,型慢性丙肝的重要治疗指针,慢性丙型肝炎标准治疗方案 AASLD 2009Hepato,抗,HCV,药物,-FDA,批准上市,Generic Name,Trade Name (manufacturer),Dosing,Interferon alfa-2a,Roferon-A,(Roche),3 MU TIW, SC,Interferon alfa-2b,Intron A,(Schering),3 MU TIW, SC,Interferon alfacon-1,Infergen,(InterMune),9,ug TIW, SC,15 ug TIW, SC,Peginterferon alfa-2a,Pegasys,(Roche),180 u,g QW, SC,Peginterferon alfa-2b,Peg-Intron,(Schering),1.0,1.5 u,g/kg QW, SC,Ribavirin*,Copegus,(Roche),Rebetol,(Schering),0.8,1.2 g/day, PO,0.81.2 g/day, PO,Pawlotsky JM, et al.,Hepatology.,2004;39:554-567.,抗HCV药物-FDA批准上市Generic NameTra,干扰素,-,抗,HCV,治疗里程碑式进展,Sustained Virologic Response (%),IFN,6m,IFN/RBV,6m,PegIFN/ RBV 12m,IFN,12m,IFN/RBV,12m,PegIFN,12m,Strader DB et al.,Hepatology,2004;39:1147-1171,1991,1999,2001,2002,干扰素-抗HCV治疗里程碑式进展Sustained V,抗,HCV(SVR),减轻肝组织纤维化,抗HCV(SVR)减轻肝组织纤维化,抗,HCV,是否为唯一治疗手段？,抗,HCV,疗效如何？,还需要抗肝纤维化等治疗吗？,目前丙型肝炎治疗尚存在的问题,抗HCV是否为唯一治疗手段？目前丙型肝炎治疗尚存在的问题,SustainedResponder,Nonresponder,Relapser,Nonresponder,HCV RNA,negative,Time (wk),HCV RNA,12,24,48,72,1,、抗,HCV,疗效尚不理想,-,Patterns Of Response To Therapy,Adapted from: Davis GL, et al.,Hepatology.,2003;38:645-652. Fried MW, et al.,N Engl J Med.,2002;347:975-982.,0,SustainedResponderNonresponde,2,、抗,HCV,无应答患者逐年增加,Data on file. InterMune.,Nonresponders (thousands),0,100,200,300,400,500,600,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2014,初治病人,曾经接受治疗*,Year,*,Projected nonresponder pool assumes 50% failure rate,2、抗HCV无应答患者逐年增加Data on file. I,3,、,IFN,等副作用,/,禁忌症限制了使用,副作用：,流感样症候群、,骨髓抑制、,精神异常、,自身抗体的产生,3、IFN等副作用/禁忌症限制了使用副作用：,4,、已存的肝纤维化影响药物疗效,4 、已存的肝纤维化影响药物疗效,A Arif, RA Levine, SO Sanderson, L Bank, RP Velu, A Shah, TC Mahl, and DH Gregory, Digestive Diseases and Sciences, Vol 48, No 7 (July 2004), pp1425-1430,5,、,SVR,、,NR,对纤维化改善差异不明显,A Arif, RA Levine, SO Sanderso,T Poynard, J McHutchison, M Manns, C Trepo, K Lindsay, Z Goodman, M Ling, J Albrecht, Impact of Pegylated Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C,Gastroenterology,2002;122:1303-1313,SVR,者的肝纤维化改善率不高,HCV,病毒载量、基因类型与肝纤维化程度无明显关系,HCV,肝纤维化取决于患者免疫等机能状态。,-,Friedman,T Poynard, J McHutchison,慢性丙肝需要抗肝纤维化治疗,Antivirals,ETOH, Old Age, Steatosis, DM, Obesity, Fe, Immunosuppression,Viral Co-infection, non-adherence, age at infection,Antivirals,Anti-fibrotics,HCC Chemoprevention,慢性丙肝需要抗肝纤维化治疗AntiviralsETOH, O,总结,肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的,“,华山一条路,”,肝星状细胞激活以及胞外基质沉积，导致肝窦毛细血管化， 肝脏微循环障碍，使肝脏炎症加重和肝脏内病毒难于消除,。,对,ALT,正常的肝病患者，不能忽视纤维化的治疗,丙肝干扰素治疗失败或不能使用干扰素治疗的患者，需要进行抗纤维化治疗,总结肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的“华山一条路”,谢谢！,谢谢！,结束语,谢谢大家聆听！,57,结束语谢谢大家聆听！57,