儿童难治性哮喘诊治进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,儿童难治性哮喘诊治进展,Difficult-to-treat Asthma,儿童难治性哮喘诊治进展,我国哮喘治疗面临着严峻的挑战,统计资料显示，虽然我国的哮喘发病率相对较底，但其死亡率却位居全球前列,GINA 2005,我国哮喘治疗面临着严峻的挑战统计资料显示，虽然我国的哮喘发病,2006 GINA,关键词,哮喘控制,Assessing Asthma,Control,评估哮喘的控制,Treating to Achieve,Control,治疗直至达到控制,Monitoring to maintain,Control,监测以维持控制,2006 GINA关键词哮喘控制 Assessing A,评估哮喘的控制水平,以控制哮喘临床特征、肺功能为目标的治疗,评估哮喘的控制水平以控制哮喘临床特征、肺功能为目标的治疗ht,阶梯治疗方案,第一步,哮喘教育,环境控制,第二步,第三步,第四步,第五步,增加,降低,难治性哮喘：,(Difficult-to-Treat Asthma),经,4,级治疗,(,缓解药加,2,种以上控制药,),哮喘仍未得到适当控制,阶梯治疗方案第一步哮喘教育 环境控制第二步第三步第四步第,难治性哮喘,以激素治疗反应作为主要指标,用常规治疗所推荐的吸入大剂量的糖皮质激素和短效,2,受体激动剂治疗后，,症状仍难以控制,的哮喘，即称为,DTA,难治性哮喘 以激素治疗反应作为主要指标,重症哮喘不能控制的界定,符合以下4种情况中的一种，即可确诊：,症状很难被控制：,ACQ（哮喘控制问卷）评分持续高于1.5分；ACT,（哮喘控制测试）少于20；,频繁发作：,在前1年中2次或者更多次因严重发作全身应用糖皮质激素治疗（每次大于3 天）。,严重发作：,在前1年中至少有1次住院、入住ICU和使用机械通气。,气道受限：,在,停用,支气管扩张剂之后，第一秒用力呼气量（FEV1） 80%的预计值。,Eur Respir J 2014; 43: 343373,重症哮喘不能控制的界定 符合以下4种情况中的一种，即可,诊断错误,共患病,药物依从性、吸入技术,环境暴露：吸烟、持续过敏原,心理因素,严重激素抵抗的哮喘：（,STRA,）,尽管已接受高剂量药物仍症状不能控制,Hedlin G et al,Eur Respir J 2010;36:196-201,难治的哮喘的可能的原因,诊断错误 严重激素抵抗的哮喘：（STRA）Hedlin G,糖皮质激素抵抗性哮喘,属于糖皮质激素受体障碍,(,数目或功能,),糖皮质激素抵抗者,是指服用泼尼松,2mg/(kg,，,d),连续两周，,FEV1.0,改善,15%,者,糖皮质激素抵抗性哮喘属于糖皮质激素受体障碍(数目或功能),激素抵抗,哮喘患者在应用高剂量激素同时加用长效,2,受体激动剂、白三烯受体拮抗剂和缓释茶碱，临床症状持续存在，要注意是否有激素抵抗。,发生率估计在,0.1-0.01%,之间，真正的发生率还不清楚,遗传性激素抵抗,特征是激素受体数量减少，功能正常,继发性激素抵抗,更多见，表现为受体数量正常或增高而结合力减低。,激素抵抗 哮喘患者在应用高剂量激素同时加用长效2受体激动剂,难治性哮喘的诊断,及处理程序,难治性哮喘的诊断及处理程序,诊断思路,确定是否为哮喘患者,患者的药物应用的依从性及使用方法的正确性,寻找并存的疾病,考虑是否为激素抵抗,诊断思路确定是否为哮喘患者,确定是否为哮喘患者,喉软骨发育不良,支气管狭窄或软化、喉蹼,气道异物,支气管淋巴结核,确定是否为哮喘患者喉软骨发育不良,儿童难治性哮喘诊治进展课件,儿童难治性哮喘诊治进展课件,儿童难治性哮喘诊治进展课件,儿童难治性哮喘诊治进展课件,右侧支气管肿瘤,右侧支气管肿瘤,儿童难治性哮喘诊治进展课件,先天性气管食管瘘,先天性气管食管瘘,药物应用的依从性及正确性,用药是否规则,剂量是否合适,方法是否正确,父母的不理解治疗,不接受激素心理社会问题,药物应用的依从性及正确性用药是否规则父母的不理解治疗,寻找并存的疾病,寻找并存的疾病,胃食管反流（,GER,）,GER,引起哮喘加重的机制是通过神经反射和微量吸入,酸性食物反流到食管刺激食管中下段的黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管痉挛,微量吸入（呼吸道）直接刺激气道受体触发迷走反射,胃食管反流（GER）GER 引起哮喘加重的机制是通过神经反射,声带功能失调（,VCD,）,VC D,是,由于声带上,2/3,内收缩造成喉部气道阻塞所致。,声带闭合不全,(,尤其在吸气时,),常被误诊为支气管哮喘。流速容量环中吸气支平坦是本病的特征,纤维喉镜有助于本病的诊断。,声带功能失调（VCD）VC D 是 由于声带上2/3内收缩造,儿童难治性哮喘诊治进展课件,共存的上气道疾病,过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎也与儿童哮喘难治有关，,Krajewski,12,报道了,142,例哮喘患儿，其中,37. 3%,有慢性鼻窦炎，而在重症难治性哮喘患儿则,76%,有鼻窦炎,治疗鼻炎和鼻窦疾病可使哮喘症状得以改善。,共存的上气道疾病过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎也与儿童哮喘难治有关，,寻找有无导致哮喘难治的其它因素,家中可能存在变应原，对气道产生经常的免疫刺激，如屋尘螨、蟑螂,食物过敏,药物过敏,养有皮毛宠物使哮喘治疗困难,感染因素尤其是衣原体和支原体感染也是儿童哮喘难治的一个原因,寻找有无导致哮喘难治的其它因素家中可能存在变应原，对气道产生,来自,Royal Brompton Hospital,管理难治性哮喘的经验,Journal of Asthma and Allergy 2017:10 123130,来自Royal Brompton Hospital管理难治,难治性哮喘的诊断流程,1,确定哮喘的诊断（排除其他可能疾病）；,2,识别并合并症；,3,评估和改变危险因素（基础的）,；,4,评估和改变危险因素（复杂的）,；,5,规律的随访和,MDT,讨论,；,6,特殊病例。,普通儿科临床,MDT,多学科专家参与,难治性哮喘的诊断流程1确定哮喘的诊断（排除其他可能疾病）；2,第一步：确定哮喘的诊断,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,来院后由助理呼吸内科医生,/,实习医生进行初始检查,是否有经医生确诊的、吸入支气管扩张剂后能够改善的喘息病史,是否有,提示哮喘的,客观证据,，如,关键病理生理学特征、可逆的气流受限、慢性气道炎症和气道高反应,吸入支气管扩张剂前、后的肺功能检查,以确认可逆的气流受限，,FeNO,以确认非特异性气道炎症,没有任何提示哮喘的客观证据，不对任何过敏源敏感，或存在慢性湿咳时，怀疑非哮喘诊断！,第一步：确定哮喘的诊断Cook J, et al. J As,需要考虑的其他诊断,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,支气管扩张,闭塞性细支气管炎,呼吸功能障碍,异物,外部气道压缩，如血管环,胃食管反流,呼吸道误吸,百日咳,囊性纤维化,原发性纤毛运动障碍,气管支气管软化症,心衰,过敏性肺炎,其他诊断,治疗反应差,没有任何提示哮喘的客观证据,湿咳,息肉,体重过轻,始于出生的鼻涕,杵状指,诊断线索,需要考虑的其他诊断Cook J, et al. J Asth,第二步：识别合并症,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,食物过敏,皮炎,鼻窦炎,全身性过敏反应,肥胖,胃食管返流,初始检查在确诊哮喘的同时需识别合并症,合并症可直接增加哮喘严重程度，使评估复杂化，也可能影响轻微,第二步：识别合并症Cook J, et al. J Asth,为什么要识别合并症？,Respirology,(2017),22, 886,897,哮喘导致相关疾病；,相关疾病导致哮喘；,哮喘及相关疾病均有一些潜在因素导致或者加剧；,以上联系是同时发生的,哮喘诊断并不正确，医生会被其他合并疾病误导,为什么要识别合并症？Respirology (2017) 2,第三步：评估和改变危险因素,（基础的）,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,由内科医生和专业护士主导的彻,底的治疗方案评估,用药错误,吸入技术,儿童和家长教育,认识哮喘疾病,“怎么吸”、“为什么吸”、“什么时候吸”,个体化的哮喘行动计划,现有治疗方案的细节,认识急性加重（包括,PEF,恶化）,何时,寻求适当的医疗帮助,使用适当的语言,第三步：评估和改变危险因素（基础的）Cook J, et,第四步：评估和改变危险因素（复杂的）,当前序步骤都已完成并得到妥善处理后，仍控制不佳的患者需考虑复杂的可变因素影响，进行,呼吸内科临床护理专家主导的评估，主要包括在医院进行的评估和在家进行的评估。,评估结果提交给每周一次的哮喘,MDT,会议，并确定个人后续评估和干预方案,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,第四步：评估和改变危险因素（复杂的）当前序步骤都已完成并得到,在医院进行的评估,完整的病史收集，重点关注环境暴露、用药和有效性感受、依从性和社会心理学因素,多种评估工具,（,ACT/cACT,，,MiniPAQLQ,，,PI-ED,、,HADS,、,Medicines,Adherence,rating scale,等）,肺功能和吸入技术再评估,验血，包括短效二十四肽促皮质素测试、总,IgE,、过敏原特异性,IgE,，皮肤点刺试验,尿,Cotinine,水平,分发连接在吸入装置上的电子监控装置,（,EMD,）,，持续,12,周,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,在医院进行的评估完整的病史收集，重点关注环境暴露、用药和有效,到家进行的评估,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,对维持治疗依从性差,依然可能是儿童哮喘控制不佳影响最大的危险因素,与,80%,的哮喘死亡有关,虽然引入,EMD,使得依从性的评估更加准确，但仍存在诸多问题（次数剂量，测试本身提高依从性等）,迄今为止依从性干预效果不佳，依从性差的原因存在个体化差异,社会心理学因素,有研究显示在,46%,的患儿中存在，个体化差异大,环境暴露,主动,&,被动烟草暴露，已有研究表明二手烟对患儿哮喘控制影响巨大,过敏原暴露，重症哮喘患儿通常对更多过敏原敏感且过敏反应更加剧烈,到家进行的评估Cook J, et al. J Asthma,第五步：规律的随访和,MDT,讨论,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,第五步：规律的随访和MDT讨论Cook J, et al.,MDT,多学科成员的不同角色,Respirology,(2017),22, 886,897,MDT多学科成员的不同角色Respirology (2017,第六步：特殊病例,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,对于,一小部分,病例，,尽管有,MDT,参与评估和管理，但是症状还是非常重,，对于这部分患者来说，有以下三种可能性：,症状是,真实,的，所有,可评估和改变因素,均已经,关注并调整,，这些儿童就属于,严重治疗抵抗哮喘,/,STRA,症状是真实的，但可评估和改变因素并未得到适当调整,患者报告的严重症状是不真实的,两周的住院评估，以获得更全面的患儿情况，以甄别患者属于以上那种问题,第六步：特殊病例Cook J, et al. J Asthm,治疗,增加吸入激素量,联合治疗吸入激素加缓释茶碱及白三烯受体拮抗剂,口服糖皮质激素,口服环孢素,口服氨甲蝶呤,治疗增加吸入激素量,增加吸入激素量,激素是目前控制哮喘的主要药物，当治疗效果欠佳时，可以增加吸入激素量,如气雾剂或干粉吸入皮质激素效果不佳，可换用气泵雾化吸入,必要时可以短期口服糖皮质激素,注意长期大剂量吸入或口服激素是有一定的副作用,增加吸入激素量 激素是目前控制哮喘的主要药物，当治疗效果欠,联合治疗,联合治疗的方法,糖皮质激素与吸入型长效,2,受体激动剂联合，如舒利迭，信必可,糖皮质激素加缓释茶碱,糖皮质激素加白三烯受体拮抗剂,联合治疗联合治疗的方法,口服环孢素,(CSA),环孢素为真菌的多肽产物,通过干扰淋巴细胞的传递通道而抑制其功能,并对肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核,-,巨噬细胞及嗜中性粒细胞等免疫效应细胞有较强抑制作用,7.5mg/kg.d,1236,周。,副作用是多毛症，长期使用还应注意肾的损害,口服环孢素(CSA) 环孢素为真菌的多肽产物 ,通过干,甲氨蝶吟,5,一,25 mg/,周，,4,一,6,周，需用,24,周以上,不良反应大，除恶心、呕吐、粘膜溃疡外，肝功能易受损，骨髓易受抑制，且易继发真菌感染,甲氨蝶吟5一25 mg/周，4一6周，需用24周以上,大环内酯类抗生素,长期口服小剂量大环内酯类抗生素可使哮喘患者气道高反应降低,大环内酯类抗生素的抗炎作用被认为是抑制中性粒细胞的趋化性，抑制中性粒细胞炎症介质和自由基的释放,大环内酯类抗生素 长期口服小剂量大环内酯类抗生素可使哮喘,治疗进展：免疫靶向疗法药物介绍,Wenzel SE et al. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 January;9(1):3-14.,治疗进展：免疫靶向疗法药物介绍Wenzel SE et al,奥马珠单抗（,Omalizumab,）,1. Deschildre A, et al. Eur Respir J. 2013, 42(5): 1224-33 2. Deschildre A, et al. Eur Respir J. 2015, 46(3): 856-9,奥马珠,单抗,可提高,6-18,岁患者哮喘控制程度，降低,ICS,用量，,1,年降低,72%,急性发作频率，,2,年继续降低,83%,急性发作频率,一项多中心的真实世界调研，纳入,101,例,6-18,岁重症过敏性哮喘患儿，具有平均高达,4.4,次,/,年哮喘急性加重史的患者，根据,IgE,水平分别接受不同剂量的奥马珠单抗静脉注射，每,2,周或,4,周注射一次，,92,例持续治疗至,52,周，,73,例持续至,104,周。,奥马珠单抗（Omalizumab）1. Deschildre,美泊利单抗（,Mepolizumab,）,Ortega HG, et al. New England Journal of Medicine, 2014, 371(13): 1198-1207,美泊利单抗,可提高患者,FEV,1,，降低急性发作频率,一项随机、双盲、双模拟研究纳入,576,例具有哮喘急性加重复发史的患者，随机分为,3,组，分别接受不同剂量（,75 mg,或,100 mg,）的美泊利单抗静脉注射和安慰剂注射，每,4,周注射一次，共,32,周。,美泊利单抗（Mepolizumab）Ortega HG, e,拟上市,IL-5R,单抗,作用机制：,通过,ADCC,作用清除嗜酸性粒细胞,1. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-53.,2. Tan L et al. J Asthma Allergy. 2016;9:71-81.,3. Grossman WJ et al. Blood. 2004;104(9)2840-8. 4. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-37,Benralizumab,通过岩藻糖基化,Fc,区域，增强自身对效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）,FcRIIIa,受体的结合力,1,2,自然杀伤细胞（,NK,）上的,Fc,受体与嗜酸性粒细胞上的抗,IL-5Ra,抗体结合，引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（,ADCC,）,1,4,，从而导致嗜酸性粒细胞的凋亡,拟上市IL-5R单抗作用机制：通过ADCC作用清除嗜酸性粒,IL-5/IL-5R,通路靶向治疗的差异,1. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 2. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32 3. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353.,以,IL-5,受体为靶点（,benralizumab,）,以,IL-5,为靶点（,mepolizumab,）,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性,(ADCC),来清除嗜酸性粒细胞,3,直接作用于,IL-5,以清除,IL-5.,但非,IL-5,的细胞因子仍可能促进嗜酸性粒细胞炎症的发生,1,2,IL-5/IL-5R通路靶向治疗的差异1. Shen Z,儿童难治性哮喘诊治进展课件,儿童难治性哮喘诊治进展课件,儿童难治性哮喘诊治进展课件,表型特异性治疗,近年来，有人提出，,DA,患者如应用强的松,2,周，临床症状无改善，可进行纤维支气管镜检查，根据支气管黏膜病理改变为基础进行针对性治疗,气道嗜酸细胞增加，提示激素依赖性哮喘，加强抗炎,儿童气道舒张阳性而活检无明显气道炎症，则不要过多加用抗炎治疗，而应用平滑肌舒张剂治疗,中性粒细胞增加，则应用大环内酯类药物，以下调,IL-8,产物，,5,脂氧酶抑制剂减少白三烯,B4,或茶碱药物，以加速中性粒细胞凋亡,表型特异性治疗近年来，有人提出，DA患者如应用强的松2周，临,难治性哮喘,嗜酸性粒细胞炎症,非嗜酸性粒细胞炎症,过敏性哮喘,“,天生的,”,哮喘,肥胖,重度气道高反应,减肥手术,受体激动剂,、噻,托溴铵,、,热成形术,抗,-IgE,IL-4/IL-13,口服类固醇,、,抗,IL-5,痰中性粒细胞增多,大环内酯类,56,未来方向：依据哮喘表型的治疗,难治性哮喘嗜酸性粒细胞炎症非嗜酸性粒细胞炎症过敏性哮喘“天生,总,结,难治性哮喘的诊治思路,诊断正确吗,?,用药方法对吗？,有无并存疾病,激素依赖性哮喘,表型特异性治疗,总 结难治性哮喘的诊治思路诊断正确吗?,谢谢大家,谢谢大家,