药物化学第三章抗病毒和抗艾滋病药物课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗 病 毒 药 物,Antiviral agents,抗 病 毒 药 物Antiviral agents,1,一、病毒结构,病毒主要由,核酸,和,衣壳,两部分构成，核酸位于病毒的内部，构成病毒的核心。核酸的四周由蛋白质构成的衣壳所包围。衣壳和核酸合称为,核衣壳,。有些病毒仅由核衣壳构成，如烟草花叶病毒；有些病毒的核衣壳的外面，还有一层由蛋白质、多糖和脂类构成的膜，叫做囊膜，囊膜上生有刺突，如流感病毒。,一、病毒结构 病毒主要由核酸和衣壳两部分构成，,2,二、病毒的分类,1、按感染的对象分,动物病毒,植物病毒,细菌病毒,昆虫病毒及真菌病毒,类病毒,(Viroids),拟病毒,(Virusoid),和朊病毒,(Prion),二、病毒的分类1、按感染的对象分动物病毒,3,2.按遗传物质分类分,DNA,病毒,RNA,病毒,3.,按基因结构划分,DNA,病毒,RNA,病毒,噬菌体,2.按遗传物质分类分DNA病毒RNA病毒3. 按基因结构划,4,类病毒,类病毒：,只含裸露低分子量核糖核酸 (RNA)的已知最小病原体。至今只在,植物,上被发现。其 RNA是具有很高碱基配对的单链团合环形杆状分子。类病毒侵入寄主细胞后能进行复制 。,类病毒与病毒的主要区别是：,类病毒,不含蛋白质,，其核酸的分子量也比病毒的小得多。,类病毒,的复制需要寄主细胞内依赖于DNA的RNA多聚酶。类病毒侵染植物后，要经过很长的潜伏期，有时需几个月到几年才表现出植株矮化、节间缩短、枝叶向上、果实变形、坏死等症状,类病毒类病毒：只含裸露低分子量核糖核酸 (RNA)的已知最小,5,朊病毒,朊病毒,又称蛋白质侵染因子。朊病毒是一类能侵染动物并在宿主细胞内复制的小分子无免疫性疏水蛋白质。它只有蛋白质而无核酸，但却既有感染性，又有遗传性。对各种理化作用具有很强抵抗力，传染性极强，分子量在2.7万3万的蛋白质颗粒，是能在人和动物中引起可传染性脑病的一个特殊的病因。,1986,年,11,月至,1995,年,5,月，英国饲养的大约,15,万头牛感染了一种新的神经疾病，病牛从发病到死亡仅数周到数月的时间，这种病被称为,疯牛病,。通过流行病学研究发现，疯牛病的起病原因既不是传染性病毒，也不是细菌，更不是真菌或寄生虫。它是一种能起传播作用的物质，这种物质影响牛脑和脊髓，用普通显微镜即可观察到脑部的海绵状变化。这一物质非常稳定，用普通的烹调温度无法将其杀死，甚至连消毒、冷冻和干燥也无法将其消灭，它就是,朊病毒,。,朊病毒 朊病毒又称蛋白质侵染因子。朊病毒是一类能侵染动物并在,6,噬菌体,从生物学的角度，自然界中的微生物可以分为,真核微生物,（Eukaryotic microbes）、,原核微生物,（Prokaryotic microbes）和,病毒,（Viruses）三类。我们常说的细菌，属于原核微生物。在微生物界，同样存在类似动植物界的食物链一样的关系。“捕食”细菌的，正是科学家们研究微生物的一种强有力的工具：,噬菌体,（Phage）。,噬菌体,是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的细菌病毒的总称，作为病毒的一种，噬菌体具有病毒特有的一些性质：个体微小；不具有完整细胞结构；只含有单一核酸。噬菌体基因组含有许多个基因，但所有已知的噬菌体都是在细菌细胞中利用细菌的核糖体、蛋白质合成时所需的各种因子、各种氨基酸和能量产生系统来实现其自身的生长和增殖。一旦离开了宿主细胞，噬菌体既不能生长，也不能复制。,噬菌体 从生物学的角度，自然界中的微生物可以分为真核微生物（,7,药物化学第三章抗病毒和抗艾滋病药物课件,8,“,非典,”,元凶冠状病毒图,“非典”元凶冠状病毒图,9,三、抗病毒药物,1,、抑制病毒复制初始时期的药物,金刚烷胺类：,盐酸金刚烷胺、盐酸金刚乙胺,干扰素及干扰素诱导剂,-,干扰素,-,干扰素,-,干扰素,替洛隆,(tilorone),流感病毒神经氨酸酶抑制剂,P- 49,、,50,三、抗病毒药物1、抑制病毒复制初始时期的药物金刚烷胺类：盐酸,10,2,、干扰病毒核酸复制的药物,核苷类,嘧啶核苷类：,1961,年,Prusoff.w,发现,碘苷,(,疱疹净,),后来发展的,曲氟尿苷、阿糖胞苷,3,、影响核糖体翻译的药物,美替沙腙,(metisazone),酞丁安,(taidingan),非核苷类,：,利巴韦林（病毒唑）,P- 53,嘌呤核苷类：,1977,年,阿昔洛韦,(ACV,，无环鸟苷,),衍生物,更昔洛韦,(ganciclovir),2、干扰病毒核酸复制的药物核苷类嘧啶核苷类：1961年Pru,11,盐酸金刚烷胺,(adamantane),抑制病毒进入宿主细胞,抑制病毒基因的脱壳,抑制病毒早期复制,阻断病毒核酸进入宿主细胞,盐酸金刚烷胺,(adamantane),的衍生物,盐酸金刚乙胺,，主要针对,A,型流感病毒。,1,、抑制病毒复制初始时期的药物,饱和三元癸环，形成刚性笼状结构,盐酸金刚烷胺(adamantane)抑制病毒进入宿主细胞盐,12,干扰素及干扰素诱导剂,干扰素,(interferon),是病毒或其他诱导剂进入机体后诱导宿主细胞产生的一类糖蛋白，分子质量为,20160kD,的混合物，具有抑制病毒增长、细胞增殖和免疫调节的活性。,替洛隆,(tilorone),干扰素具有,高度特异性,，人类干扰素仅作用于人，动物类干扰素对人类无效。,1,、抑制病毒复制初始时期的药物,干扰素及干扰素诱导剂 干扰素(interferon),13,2,、干扰病毒核酸复制的药物,这类药物主要通过选择性的抑制病毒的转录酶或其他重要的酶，如激酶、聚合，聚合酶等，从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。,干扰病毒核酸复制的药物主要是干扰核酸的合成。在合成过程竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合而起抑制作用。,作用机制,2、干扰病毒核酸复制的药物 这类药物主要通过选择,14,碘苷,抗病毒药物的问世比抗生素晚1520年，自1961年Prusoff.w发现碘苷(疱疹净)后才使抗病毒药物的研究初见曙光，但是其发展速度却远远落后于抗生素，由于碘苷的毒副作用限制了其临床应用范围。,嘧啶核苷类,2,、干扰病毒核酸复制的药物,碘苷 抗病毒药物的问世比抗生素晚1,15,阿糖胞苷（,cytarabine,）,最初的抗肿瘤药物阿糖胞苷，胞嘧啶衍生物。可阻止脱氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒,DNA,的合成。,2,、干扰病毒核酸复制的药物,阿糖胞苷（cytarabine）最初的抗肿瘤药物阿糖胞苷，胞,16,曲氟尿苷,(triflufidine),化学名：,2-,脱氧,-5-,三氟甲基尿苷,作用机制：,化学结构与胸苷类似，通过与胸苷竞争性地抑制,DNA,聚合酶，阻碍病毒,DNA,的合成而起作用。,2,、干扰病毒核酸复制的药物,胸苷激酶,曲氟尿苷(triflufidine)化学名：2-脱氧-5-,17,阿昔洛韦,(aciclovir),广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎的治疗，也可用于治疗乙型肝炎。,开环的鸟苷类似物，通过抑制病毒编码的胸苷激酶和,DNA,聚合酶，显著的抑制感染细胞中,DNA,的合成，而不影响非感染细胞的,DNA,复制。,嘌呤核苷类,2,、干扰病毒核酸复制的药物,水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性,阿昔洛韦(aciclovir) 广谱抗病毒药，主要用于疱疹性,18,更昔洛韦,(ganciclovir),结构特点,：具有,C3-OH,和,C5-OH,的开环脱氧鸟苷衍生物。,作用机制与阿昔洛韦类似但毒性更大，主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。,更昔洛韦(ganciclovir)结构特点：具有C3-OH,19,利巴韦林,(ribavirin),广谱抗病毒药，对,RNA,和,DNA,病毒都有活性。对流感病毒,A,和,B,引起的流行性感冒以及腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等有防治作用。,非核苷类,理化性质：,白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。,结构特点：,磷酸腺苷,(AMP),和磷酸鸟苷,(GMP),生物合成前体氨基咪唑酰胺核苷,(AICAR),的类似物。,2,、干扰病毒核酸复制的药物,利巴韦林(ribavirin) 广谱抗病毒药，,20,四、天然抗病毒药物,板蓝根,鱼腥草,抗病毒口服液,主要由板蓝根、石膏、芦根、生地黄、广藿香、连翘等中药,博尔泰力注射液（氧化苦参碱针）,四、天然抗病毒药物板蓝根,21,抗艾滋病药物,Anti-AIDS agents,抗艾滋病药物Anti-AIDS agents,22,一、概 述,艾滋病,起源于非洲，后由移民带入美国。,1981,年,6,月,5,日，美国亚特兰大疾病控制中心在,发病率与死亡率周刊,上简要介绍了,5,例艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。,1982,年，这种疾病被命名为,“,艾滋病,”,。不久以后，艾滋病迅速蔓延到各大洲。,1985,年，一位到中国旅游的外籍青年患病入住北京协和医院后很快死亡，后被证实死于艾滋病。这是我国第一次发现艾滋病。,1983,年著名的法国巴斯德研究所肿瘤病毒室主任,蒙嗒尼尔,(Montagnier),首先从一名患淋巴结病综合症的男性 同性恋 者的淋巴结中分离到一种艾滋病的淋巴结病相关病毒,(Lymphaenopathy Associated Virus),简称,LAV,。,1984,年美国国立肿瘤研究所的研究人员也报告从艾滋病病人血液标本中分离到多株逆转录病毒，因为这种病毒主要侵犯那些起免疫作用的淋巴细胞，所以命名为嗜人,TH,淋巴细胞三型病毒,(Human T-Lymphotrophic Virus),简称,HTLV-,。这两种病毒被认为是同一种逆转录病毒的变种，并肯定为引起艾滋病的病原体、把它称为,LAVHTLV-,。,一、概 述 艾滋病起源于非洲，后由移民带入美国。19,23,1986年7月25日，世界卫生组织(WHO)发布公报，国际病毒分类委员会会议决定，将艾滋病病毒改称为,人类免疫缺陷病毒,(Hmuan Immunodeficiency Virus)简称,HIV,。,艾滋病,，医学全名为“,获得性免疫缺陷综合症,”（Acquired Immune Deficiency Syndrome -,AIDS,）, 是人体感染了人类免疫缺陷病毒（HIV），人体的免疫系统遭受破坏，使人体对威胁生命的各种病原体丧失了抵抗能力，从而发生多种感染或肿瘤，最后导致死亡的一种严重传染病。,艾滋病病人因抵抗能力极度下降会出现多种感染，如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核，特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎等，后期常常发生恶性肿瘤，直至因长期消耗，全身衰竭而死亡。,艾滋病主要通过,血液、性接触,、吸毒和母婴遗传,四种途径传播。国际医学界至今尚无防治艾滋病的有效药物和疗法，因此，被称为“20世纪的瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。,HIV是AIDS的病原，之所以难以根治，除了其常发生突变导致抗病毒药物失效之外，它亦能够潜伏在人体抵抗外来病菌的免疫细胞内，一般药物不容易针对处于这种情况的病毒。人类,至今尚未研制出根治艾滋病的特效药物，也没有可用于预防的有效疫苗。目前，病死率几乎高达,100%。,1986年7月25日，世界卫生组织(WHO)发布公报，国际病,24,全球首例艾滋病患者治愈,蒂莫西雷布朗是一名美国白血病患者，并同时患有艾滋病 ，进行骨髓移植 ，先治白血病。结果却出人意料，经过,3年多,的临床观察，这次移植同时治愈了布朗的艾滋病。成为世界第一个被治愈的艾滋病病人。原来，骨髓捐献者的配型不仅非常吻合，而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。据以往研究发现，这种变异基因只在少数北欧人体内存在。,对于这种骨髓移植方法，大多数科学家则表示，不可能用于其他艾滋病患者。骨髓移植方法费用高昂、复杂、充满风险，而且在这个方法中，需要找到特殊的捐献者体内具有抵御艾滋病病毒基因的人。,全球首例艾滋病患者治愈 蒂莫西雷布朗是一名美国白血病患者,25,联合国艾滋病规划署2006年5月30日宣布自1981年6月首次确认艾滋病以来，25年间全球累计有,6500万,人感染艾滋病毒。,截至,2007,年底，我国现存艾滋病病毒感染者和病人约,70,万，全人群感染率为0.05%，其中艾滋病病人,8.5,万人。,2007,年，新发艾滋病病毒感染者,5,万，因艾滋病死亡,2,万人。在5万新发感染者中，异性性传播占44.7%，男性传播占12.2%，注射吸毒传播占42%，母婴传播占1.1%。,201,4年全国现有艾滋病病毒感染者和病人约84万，其中病人15.4万。至今，我国已发现的感染者和病人存活43.4万，还有大约56%的感染者尚不知情。,联合国艾滋病规划署2006年5月30日宣布自1981年6月首,26,南都数据梳理了全国,31,省市区已公布的最新艾滋病数据，根据各省份累计报告的艾滋病毒感染者及病人,(,含死亡,),，按照一定区间，用颜色区分，绘制分布图。数据显示，累计报告艾滋病毒感染者及病人,(,含死亡,),超过,1,万例的省份有,15,个，分别是安徽、上海、湖北、浙江、江苏、北京、湖南、贵州、重庆、新疆、广东、河南、广西、四川、云南。,南都数据梳理了全国31省市区已公布的最新艾滋病数据,27,尽管艾滋病毒见缝就钻，这些病毒也有弱点，它们只能在,血液和体液中活的细胞,中生存，不能在,空气中、水中和食物中,存活，离开了这些血液和体液，这些病毒会很快死亡。只有带病毒的血液或体液从一个人体内直接进入到另一个人体内时才能传播。它也和乙肝病毒一样，进入消化道后就会被消化道内的蛋白酶所破坏。因此，日常生活中的接触，如：握手，接吻，共餐，生活在同一房间或办公室，接触电话、门把、便具，接触汗液或泪液等都不会感染艾滋病。,虽然目前还没有能够有效预防艾滋病的疫苗，但已经有用于临床治疗的多种抗病毒药物能有效地抑制人体内HIV病毒的复制，在很大程度上缓解艾滋病病人的症状和延长患者的生命。,尽管艾滋病毒见缝就钻，这些病毒也有弱点，它们只能在血液和体液,28,艾滋病毒结构模型,HIV,属,RNA,逆转录病毒,，,呈袋状球形，直径约,150,毫微米。逆转录酶能以单链,RNA,作为模块，转录为双链,DNA,，该双链,DNA,可与宿主细胞的,DNA,结合然后逆转录为病毒的单链,DNA,，因此感染艾滋病病毒后，病毒的核酸永远与宿主细胞结合在一起，使得感染不能消失，机体无法清除病毒。,艾滋病毒结构模型 HIV属RNA逆转录病毒，呈袋状球形，直径,29,HIV,进入人体后能选择性地侵犯有,CD4,受体的,T4,淋巴细胞,，以,T4,淋巴细胞为宿主。当,HIV,的包膜蛋白,gp120,与,T4,淋巴细胞表面的,CD4,受体结合后，在,gp41,透膜蛋白的协助下，,HIV,的膜与细胞膜相融合，病毒进入细胞内。,T4,淋巴细胞在细胞免疫系统中起着中心调节作用，它能促进,B,细胞产生抗体,HIV进入人体后能选择性地侵犯有CD4受体的T4淋巴细胞，以,30,脱去蛋白质外壳，释放,RNA,和逆转录酶。,脱去蛋白质外壳，释放RNA和逆转录酶。,31,当病毒进入细胞内后迅速脱去蛋白质外壳而释放基因,RNA,和逆转录酶（,Reverse transcriptase,，,RT,）进入靶细胞的细胞质，为进一步复制作好准备。,当病毒进入细胞内后迅速脱去蛋白质外壳而释放基因RNA和逆转录,32,二条,RNA,在病毒逆转录酶的作用下逆转为,DNA,，再以,DNA,为模板，在,DNA,多聚酶的作用下复制,DNA,。,二条RNA在病毒逆转录酶的作用下逆转为DNA ，再以DNA为,33,这些,DNA,部分存留在细胞浆内。进行低水平复制。部分进入宿主细胞核,这些DNA部分存留在细胞浆内。进行低水平复制。部分进入宿主细,34,这部分与宿主细胞核的染色质的,DNA,整合在一起，成为前病毒，使感染进入潜伏期,这部分与宿主细胞核的染色质的DNA整合在一起，成为前病毒，使,35,经过,2-10,年的潜伏性感染阶段，当受染细胞被激活，前病毒,DNA,在转录酶作用下转录成,RNA,经过2-10年的潜伏性感染阶段，当受染细胞被激活，前病毒DN,36,RNA,再翻译成蛋白质,RNA再翻译成蛋白质,37,再形成蛋白酶,再形成蛋白酶,38,蛋白酶、逆转录酶、包膜蛋白经过装配后形成大量的新病毒颗粒。,蛋白酶、逆转录酶、包膜蛋白经过装配后形成大量的新病毒颗粒。,39,这些病毒颗粒释放出来后，继续攻击其他,CD4T,淋巴细胞。,这些病毒颗粒释放出来后，继续攻击其他CD4T淋巴细胞。,40,药物化学第三章抗病毒和抗艾滋病药物课件,41,二、逆转录酶抑制剂,核苷类,非核苷类,三、,HIV,蛋白酶抑制剂,肽类抑制剂,拟肽类抑制剂,非肽类抑制剂,二、逆转录酶抑制剂核苷类非核苷类三、HIV蛋白酶抑制剂肽类抑,42,逆转录酶抑制剂,核苷类,齐多夫定,(Zidovudine, AZT),化学名：,3 -,叠氮基,- 3 -,脱氧胸苷，叠氮胸苷,理化性质：,无臭，易溶于乙醇，难溶于水，遇光分解。,结构特点：,AZT,的,3,位是叠氮基团，而非羟基，掺入,DNA,中后，阻止,3, 5-,双磷酸酯键的形成，引起,DNA,断裂,机理：,AZT,进入,HIV,感染细胞后被磷酸化成,5-,磷酸化,AZT (AZTTP),，,AZTTP,竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷,(TTP),利用，代替,TTP,合成,DNA,，使,DNA,链终止增长。,逆转录酶抑制剂核苷类齐多夫定(Zidovudine, A,43,扎西他滨,(Zalcitabine, ddC),通过,Zidovudine,又合成一系列的核苷类抗艾滋病药物,竞争性抑制逆转录酶活性,司他夫定,(Stauvdine, d,4,T),逆转录酶抑制剂,核苷类,扎西他滨(Zalcitabine, ddC)通过Zidov,44,拉米夫定,(Lamivudine, 3TC),去羟肌苷,(Didanosine, ddI),逆转录酶抑制剂,核苷类,拉米夫定(Lamivudine, 3TC)去羟肌苷(Dida,45,奈韦拉平,(Nevirapine),地拉韦啶,(Delavirdine),依法韦伦,(Efavirenz),逆转录酶抑制剂,非核苷类,非核苷类逆转录酶抑制剂不需要磷酸化活化，可直接与病毒RT催化活性部位结合，使酶蛋白构象改变，从而抑制HIV-1复制。,奈韦拉平(Nevirapine)地拉韦啶(Delavirdi,46,HIV,蛋白酶抑制剂,沙奎那韦,saquinavir,通过抑制HIV蛋白酶活性，阻止该酶将基因表达产物裂解成有活性的病毒结构或酶类。从而产生无感染活性的未成熟子代病毒，阻止病毒进一步感染。,第一个HIV蛋白酶抑制剂,HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦saquinavir 通过抑,47,茚地那韦,(Indinavir),茚地那韦(Indinavir),48,临床治疗,AIDS,的药物,临床治疗AIDS的药物,49,药物化学第三章抗病毒和抗艾滋病药物课件,50,鸡尾酒疗法,又称“高效抗逆转录病毒治疗”，由美籍华裔科学家,何大一,于年提出，是通过,三种或三种以上的抗病毒药物联合使用,来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。,因为药物的配置方法和配置鸡尾酒很相似，将多种药物混合，用特殊的方法将其混合,均匀,，故得名。,“鸡尾酒”疗效不是100%，病人必须长期服药，而不能得到根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副作用，其中最严重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人约1.2万美元的昂贵药价，令绝大多数病人望而止步。,鸡尾酒疗法又称“高效抗逆转录病毒治疗”，由美籍华裔科学家何大,51,药物化学第三章抗病毒和抗艾滋病药物课件,52,