深部真菌感染和抗真菌治疗ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,050128,吴安华,#,050128,1,深部真菌感染与抗真菌治疗,浅部真菌感染,深部真菌感染,1、在医院感染中近年发病率,2、耐药真菌感染已经出现,3、发生真菌感染的危险因素正在增加如免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗菌药物的应用。,0501281深部真菌感染与抗真菌治疗 浅部真菌感染,050128,2,表,1,、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）,病原体类别,病原体分布,1998年,1999年,2000年,2001年,合计,革兰阳性菌,157（33.48）,142（33.90）,181（37.05）,105（27.49）,585（32.30）,革兰阴性菌,251（53.52）,241（57.88）,252（51.49）,218（57.07）,962（54.75）,厌氧菌,3,5（1.19）,6（1.23）,1（0.26）,15（0.85）,真菌,50（10.66）,28,（6.71）,50（10.24）,58（15.18）,186（10.59）,其他病原体,8,1,0,0,9（0.51）,合计,469,417,489,382,1757,吴安华,等,.,医院内菌血症发病率与病原体分布,.,中华医学杂志,2003;83(5):395-398,0501282 表1、医院内菌血症的不同类别,050128,3,表 不同部位医院感染常见病原体分布,感染部位,常见病原体（构成比，%）,所有部位,大肠杆菌（9.8）、铜绿假单胞菌（8.4）、金黄色葡萄球菌（8.4）、表皮葡萄球菌（8.0）、肠杆菌属（7.8）、,白色念珠菌（6.8）,、克雷伯菌属（6.6）,下呼吸道,铜绿假单胞菌（11.2）、金黄色葡萄球菌（8.7）、克雷伯菌属（8.5）、,白色念珠菌（7.9）、,表皮葡萄球菌（5.9）、大肠杆菌（5.0）,术后伤口,大肠杆菌（16.8）、金黄色葡萄球菌（11.6）、铜绿假单胞菌（10.0）、肠杆菌属（9.6）、表皮葡萄球菌（5.9）、克雷伯菌属（6.1）,泌尿道,大肠杆菌（21.5）、肠杆菌属（8.7）、,白色念珠菌（5.8）,、肠球菌（5.5）、表皮葡萄球菌（5.1）,胃肠道,白色念珠菌（13.6）,、大肠杆菌（6.9）、表皮葡萄球菌（5.9）、肠杆菌属（5.2）,血液,大肠杆菌（16.6）、表皮葡萄球菌（11.5）、金黄色葡萄球菌（8.3）、克雷伯菌（6.6）、铜绿假单胞菌（5.5）,皮肤软组织,金黄色葡萄球菌（20.4）、铜绿假单胞菌（13.2）、大肠杆菌（9.3）、肠杆菌属（8.6）、表皮葡萄球菌（7.9）,其他部位,表皮葡萄球菌（16.9）、,白色念珠菌（8.0）,、大肠杆菌（7.5）、金黄色葡萄球菌（6.9）、肠杆菌属（6.5）,吴安华,等,.,全国医院感染监控网,19981999,年监测资料分析,.,中华医院感染学杂志,2000;10(6):401-403,0501283 表 不同部位医院感染常见病原体分布 感染部,4）、表皮葡萄球菌（8.,常见病原体（构成比，%）,4 1.,Morpholines,念、隐、曲、毛、放、奴卡菌等。,孕妇慎用，骨髓抑制，肾损害。,治疗上选择对某些非白色念珠菌属（如克柔念珠菌）有较强大活性而较少毒性的两性霉素B，以及易于给药的抗真菌药物。,新型隐球菌 0.,目的 尽早治疗隐性念珠菌感染。,认真检查 涂片检查,病原体分布,7-14天疗法更可能有效。,1997二性霉素B脂质体 amBsome IV,克柔念珠菌 R SDD-R I-R S-I,中华医学杂志,2003;83(5):395-398,050128,4,深部真菌病的定义,除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和黏膜的真菌感染,。,4）、表皮葡萄球菌（8.0501284深部真菌病的定义除表皮,050128,5,深部真菌病的病原学,致病性真菌：多为地区性流行，如组织胞桨菌、球孢子菌、类球孢子菌、着色真菌、皮炎芽生菌、足分支菌、孢子丝菌等。,条件致病性真菌：医院感染、免疫功能低下感染，毒力较低。念、隐、曲、毛、放、奴卡菌等。,0501285深部真菌病的病原学致病性真菌：多为地区性流行，,050128,6,各种念珠菌感染所占的比例,0501286各种念珠菌感染所占的比例,050128,7,1981 1986 1991 1996,0.6,0.4,0.2,0.0,每10万人中的发病率,美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率,Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641,念珠菌病,曲霉菌病,0501287 1981 1986,050128,8,中性粒细胞减少的病人（化/放疗）,器官移植受体（使用抗排斥药物）,大型手术后或严重创伤病人（,ICU),低体重新生儿,念珠菌感染的高危人群,0501288 中性粒细胞减少的病人（化/放疗）念珠菌,050128,9,深部真菌病的诱因,艾滋病,中性粒细胞减少或缺乏,器官移植（包括骨髓移植）,消耗性疾病（如糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤、肝硬化等，大面积烧伤）,广谱抗生素,糖皮质激素，细胞毒药物，免疫抑制剂、放疗,各种留置导管与侵入性操作,0501289深部真菌病的诱因艾滋病,050128,10,深部真菌病的发病机制,致病性真菌：吸入、皮损、叮咬,条件致病性真菌 正常菌群的组成部分，如口咽部、肠道、泌尿生殖道、皮肤等。同时广泛分布于自然界（土壤、水、植物、空气中）。正常情况不致病。 免疫功能低下或缺陷时致病，内源性感染与外源性感染。,05012810深部真菌病的发病机制致病性真菌：吸入、皮损、,050128,11,深部真菌感染的临床表现,肺部真菌感染（念、曲、隐、组织、球孢子菌）,中枢神经系统感染（隐、念、曲）,消化道真菌感染（念）,泌尿系真菌感染（ 念、曲）,皮肤真菌感染（着色、孢子丝、足分支菌）,心血管系统真菌感染（念、曲）,骨骼关节真菌感染（放线菌、孢子丝菌皮肤外型,眼、耳、鼻 （ 念、曲、毛）,05012811深部真菌感染的临床表现肺部真菌感染（念、曲、,050128,12,深部真菌感染的诊断,加强对真菌感染的认识,提高警惕,仔细分析,认真检查,涂片检查,真菌培养 病理检查,X,线检查,05012812深部真菌感染的诊断加强对真菌感染的认识,050128,13,曲霉菌感染,念珠菌感染,毛霉菌感染,新型隐球菌感染,马尔非尼青霉菌感染,组织胞浆菌感染,05012813曲霉菌感染念珠菌感染毛霉菌感染新型隐球菌感染,050128,14,细胞壁合成,多氧霉素,尼可霉素,Papulacandins,Echinocandins,麦角固醇合成,唑类药物,Allylamines/,Thiocarbamates,Morpholines,细胞核分裂,Griseofulvin,Benomyl,蛋白质合成,Blasticidin,Sinefungin,细胞膜功能,多烯类:,两性霉素,B,制霉菌素,代谢抑制剂,a,-,Difluoromethylornithine,Cispentacin,核酸的功能,喷他脒,核酸合成,5-氟胞嘧啶,甲氧苄啶,Sulfomethoxazole,抗真菌药物,From,M.A. Boogaerts,05012814细胞壁合成多氧霉素尼可霉素 Papulaca,050128,15,抗真菌药物作用机制,一、破坏真菌细胞膜,1、干扰细胞膜脂质合成，影响真菌细胞膜麦角类固醇合成，抑制真菌细胞生长。 （1）抑制角鲨烯环氧化酶 萘替芬和特比萘芬，致角鲨烯堆积于膜内，增加膜脆性。 （2）抑制细胞色素,P450,类固醇合成酶，三唑类药物 （3）14-还原酶和7、8-异构酶 阿莫罗芬,05012815抗真菌药物作用机制一、破坏真菌细胞膜,050128,16,抗真菌药物作用机制,一、破坏真菌细胞膜,2、损害膜脂质结构及其功能 麦角类固醇是真菌细胞特有的脂质，胆类固醇是哺乳动物细胞膜内固有的成分。,AMB,能作用于二者，造成抗真菌作用与不良反应。,3、对真菌细胞膜的机械性损伤,05012816抗真菌药物作用机制一、破坏真菌细胞膜,050128,17,抗真菌药物作用机制,二、破坏真菌细胞壁,1、对甘露聚糖与甘露聚糖-蛋白质复合体（真菌胞壁中、外层）的作用,BMY-28864,2、对几丁质的影响 胞壁主要支架 几丁质合成酶1、2 多氧霉素,D、,尼克霉素,Z、X。,3、,对葡聚糖合成的抑制 睫状真菌素（,LY-121019）,05012817抗真菌药物作用机制二、破坏真菌细胞壁,050128,18,抗真菌药物,作用机制,三、干扰真菌核酸的合成与功能 1、5-,FC,胞嘧啶脱氨酶,5-,FU,5-FdUMP,dUMP,置换,DNA,上之,dTMP,阻止真菌,DNA,合成。 2、,5-,FdUMP,dUDP,替代,RNA,上的三磷酸尿苷，,DNA,转录错误，形成错误的,mRNA，,影响蛋白质的合成。,05012818抗真菌药物作用机制三、干扰真菌核酸的合成与,达峰时间（ 小时 ） 2-4 5-4 1.,消除半减期（小时）22-35 24-42 7-10,伊曲康唑（斯皮仁诺）的药代动力学特点,FDA批准两性霉素B脂质体治疗指征,AMB能作用于二者，造成抗真菌作用与不良反应。,深部（侵袭性）念珠菌病的治疗,白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌可用两性霉素B0.,1996二性霉素Bcholesteryl sulfate amphtec IV,因为光滑念珠菌常常对吡咯类和两性霉素B的敏感性降低,最佳经验治疗仍有分歧。,吡咯类抗真菌药氟康唑,S-DD表示剂量依赖型敏感,氟康唑 伊曲康唑 氟胞嘧啶 AMB,尚无任何特殊治疗的确切资料。,Griseofulvin,尿中活性药物（%） 80 小于1 2-4,050128,19,伊曲康唑的作用机理,羊毛甾醇,14去甲基羊毛甾醇,麦角固醇,伊曲康唑阻断去甲基作用,细胞色素,P450,去甲基作用,达峰时间（ 小时 ） 2-4 5-4,050128,20,抗真菌药物,作用机制,其他机制 环已吡咯酮乙醇,干扰真菌对大分子物质的摄取和储存。,不明机制 碘化钾,05012820抗真菌药物作用机制其他机制 环已吡咯酮,050128,21,抗深部真菌药物分类,分类 上市时间 化学名 商品名 使用,多烯类,1958,二性霉素,B fungizong IV/ORAL,1995,二性霉素,B,脂质复合体,abelcet IV,1996,二性霉素,Bcholesteryl sulfate amphtec IV,1997,二性霉素,B,脂质体,amBsome IV,嘧啶类,1972,氟胞嘧啶,ancoban ORAL,吡咯类,1981,酮康唑,nizoral ORAL,1990,氟康唑,diflucan IV/ORAL,1992,伊曲康唑,sporanox,IV/ORAL,05012821抗深部真菌药物分类分类 上市时间,050128,22,白念,热带念,近平滑念,克柔念,平滑念,新生隐球菌,荚膜组织胞浆菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,巴西副球孢子菌,卡氏肺孢子虫,烟曲霉,毛霉,根霉,镰刀霉,各种药物的抗真菌谱比较,真菌,AMB FCZ,ITZ,VCZ,PCZ,RCZ,CF,MF,A,F,From,M.A. Boogaerts,05012822白念各种药物的抗真菌谱比较,050128,23,两性霉素,B（AMB）,抗真菌作用,真菌,MIC,真菌,MIC,新型隐球菌 0.03-0.06 白色念珠菌 0.5-3.7,申克孢子丝菌 0.07-0.5 皮炎芽生菌 0.05-0.5,组织胞浆菌 0.04-0.9 粗球孢子菌 0.4-0.5,毛霉菌 0.03-0.25 烟曲菌 0.14-0.6,毛发癣菌 2.4-14.0 镰刀菌 14.7,分支着色真菌 40.0以上 星形奴卡菌 40.0以上,05012823两性霉素B（AMB）抗真菌作用 真,050128,24,两性霉素,B,药代动力学,口服吸收少且不稳定,CSF,中浓度低（2%-4%血浓度）,蛋白结合率91%-95%,消除半减期2小时,经肾缓排，2%-5%原药肾排，7天排出给药量之40%，停药后至少排泄7周。硷性尿中排泄增加。,透析不易出去。,05012824两性霉素B药代动力学口服吸收少且不稳定,050128,25,两性霉素,B,临床应用,治疗深部真菌病的首选药,。,1、新型隐球菌脑膜炎，0.3-0.5,mg/kg/d,+5-FC（100-120mg/kg/d），2-3,个月（必要时延长至6个月），减少复发。,2、念珠菌病 皮肤、口腔、阴道黏膜（局部用药）；肺部、泌尿道、血液感染（全身用药）小剂量0.2-0.4,mg/kg,4,周，心内膜炎需配合手术切除病变。,05012825两性霉素B临床应用治疗深部真菌病的首选药。,050128,26,两性霉素,B ,临床应用,治疗深部真菌病的首选药,3、球孢子菌病的播散型、脑膜感染或慢性球孢子菌病需静脉滴注，最有效药物。,4、组织胞浆菌病之全身播散型和慢性进行型。静脉滴注总2-3克，10周以上。,5、曲菌病,6、毛霉菌病，中线鼻、眼眶、支气管、消化道，与5-,FC,联合使用,7、其他 皮炎芽生菌 孢子丝菌,05012826两性霉素B 临床应用治疗深部真菌病的首选药,050128,27,两性霉素,B-,投药法,开始静脉滴注： 1-5,mg/,次或0.02-0.1,mg/kg,给药,一般治疗剂量：每日或隔日增加5,mg,至每次0.6-0.7,mg/kg,时暂停。,最高单次剂量不超过1,mg/kg，,每日或隔1-2日给药一次。,累计1.5-3.0,g，,也可延长至6月。,对敏感真菌感染用小剂量，成人20-30,mg/,次，疗程宜长。,05012827两性霉素B-投药法开始静脉滴注： 1-,050128,28,两性霉素,B -,投药法,鞘内给药,首次0.05-0.1,mg,，,逐渐增加至0.5,mg，,最大量不超过1.0,mg，,每周给药2-3次，总量15,mg,左右。可与氢化可的松或地塞米松同时使用，并用脑脊液反复稀释，边注射边稀释。,05012828两性霉素B -投药法鞘内给药,050128,29,两性霉素,B -,投药法,使用时注意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄糖溶液稀释，,不可用生理盐水,，避光滴注，每次滴注时间在6,h,以上，滴注浓度不能超过10,mg/100ml，,葡萄糖液,pH,需在4.2以上。,鞘内注射溶液浓度不超过25,mg/100ml，,并用脑脊液反复稀释。,慎用皮下导管（,Omaya reservor),脑室内给药。,05012829两性霉素B -投药法使用时注意，先用注射,050128,30,两性霉素,B -,投药法,雾化吸入 以,蒸馏水,配成0.01%-0.02%溶液，,bid/tid 5-10ml,。,膀胱或皮肤用药 0.2%-0.3%溶液.持续膀胱冲洗每日以5,mg,加入1000,ml,灭菌,注射用水,中，按每小时注入40,ml,速度，5-10天。,05012830两性霉素B -投药法雾化吸入 以蒸,050128,31,两性霉素,B,不良反应,1、滴注过程中或滴注后发生寒战、高热、严重头痛、恶心、呕吐，甚至可出现,BP,下降。,2、肾损害 尿中出现,RBC、WBC、PRO、TUBE，,血,Bcr、BUN,升高，肾小管酸中毒。,3、低钾血症，大量排出钾离子。,4、正常,RBC,贫血，血小板减少。,05012831两性霉素B不良反应1、滴注过程中或滴注后发,050128,32,两性霉素,B,不良反应,5、肝毒性,6、,滴注过快时，心室颤动或心室停搏。,7、血栓性静脉炎,8、神经系统毒性 鞘内注射,严重头疼、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿不出。,10、过敏性休克、皮疹等变态反应。,05012832两性霉素B不良反应5、肝毒性,050128,33,两性霉素,B,注意事项,相互作用 与氟胞嘧啶协调作用 增加洋地黄毒性 （排钾） 与氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药合用增加肾毒性。,密切观察不良反应。,减少不良反应药物。,05012833两性霉素B注意事项相互作用 与氟胞嘧,050128,34,两性霉素,B,脂质体,两性霉素,B,脂质复合体,（,amphotericin B lipid complex),两性霉素,B,脂质体,（,liposome,amphotericin B,）,两性霉素,B,胆,固醇复合体,（,amphotericin B cholesteryl sulfate,）,05012834两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合体,050128,35,FDA,批准两性霉素,B,脂质体治疗指征,深部真菌病，原发性侵入性曲菌病。,1、抗真菌治疗中肾功能损害（,Bcr,大于2.5,mg/ml,）,2、,严重或持续性输注反应，用药物不能控制者。,3、用普通两性霉素,B500 mg,以上治疗，感染仍进展,05012835FDA批准两性霉素B脂质体治疗指征深部真菌,050128,36,两性霉素,B,脂质体治疗中存在问题,1、三种脂质体哪一种最好？,2、何时开始用两性霉素,B,脂质体治疗？,3、最佳开始治疗剂量？,4、不同剂量之间的差异？,5、药物经济学？,05012836两性霉素B脂质体治疗中存在问题1、三种脂质体,050128,37,氟胞嘧啶（,fluorocytosine,）,抗真菌谱 隐球菌、念珠菌属、球拟酵母菌；对着色真菌、少数曲菌有一定效果。,抑菌剂，高浓度有杀菌作用。,易产生耐药性。,孕妇慎用，骨髓抑制，肾损害。,可进入脑脊液。可透析,。,100-150,mg/kg,分2-3次 静脉或口服。,联合用药。,05012837氟胞嘧啶（fluorocytosine）抗真,050128,38,吡咯类抗真菌药（,azoles,）,咪唑组,imidazoles,酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑,三唑组,trizoles,氟康唑、伊曲康唑,广谱抗真菌作用，直接损害真菌细胞膜,。,05012838吡咯类抗真菌药（azoles）咪唑组,2）、金黄色葡萄球菌（8.,6）、表皮葡萄球菌（11.,大型手术后或严重创伤病人（ICU),这是严重威胁生命的深部念珠菌病人的特殊难题。,药物治疗的选择基于病人的临床症状和医生对菌种的了解和/或感染菌株的抗真菌敏感性。,两性霉素B脂质体治疗中存在问题,氟康唑（100mg/d口服）或伊曲康唑溶液（200mg/d口服）治疗1421天有显著疗效。,0 镰刀菌 14.,4、可能情况下去除静脉导管，特别在非WBC减少病人。,各种念珠菌感染所占的比例,2）、金黄色葡萄球菌（8.,中性粒细胞减少的病人（化/放疗）,这些药物的允许范围为5mg/kg/d（ABLC），3-6mg/kg/d（ABCD）和3-5mg/kg/d（两性霉素B脂质体）。,全国医院感染监控网19981999年监测资料分析.,念、隐、曲、毛、放、奴卡菌等。,050128,39,吡咯类抗真菌药,存在问题,1、药物相互作用多。减低三唑类血清浓度，导致预期外的毒性。,2、耐药性，尤其是念珠菌对氟康唑的耐药性。特别是非白色念珠菌。,2）、金黄色葡萄球菌（8.05012839吡咯类抗真菌药存在,050128,40,吡咯类抗真菌药,氟康唑,曲菌多耐药。,体内活性高于体内活性。,口服生物利用度高，蛋白结合率低，组织浓度高，可进入脑脊液。,原药经肾小球滤过排泄，半减期长27-37小时。,可透析除去。,05012840吡咯类抗真菌药氟康唑曲菌多耐药。,050128,41,吡咯类抗真菌药,氟康唑,口服与静脉用药剂量相同 1、口咽部及食道念珠菌感染，200,mg,一次，再100,mg,维持，疗程至少2-3周。 2、深部念珠菌病，首剂400,mg,以后200,mg,维持，疗程至少4周。,肾功能轻度损害，可用全量；中度损害，减半使用；重度损害，用1/4量。,05012841吡咯类抗真菌药氟康唑口服与静脉用药剂量相同,050128,42,氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比较,氟康唑、 伊曲康唑、 酮康唑,口服生物利用度 大于80 大于70 75,峰浓度 10.2 0.2-0.4 1.5-3.1,达峰时间（ 小时 ） 2-4 5-4 1.5-3.1,蛋白结合率（%） 11 大于99 99,CSF,浓度（%） 大于70 小于1 小于10,消除半减期（小时）22-35 24-42 7-10,尿中活性药物（%） 80 小于1 2-4,05012842氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比较,050128,43,念珠菌对常见抗真菌药物的敏感性,氟康唑 伊曲康唑 氟胞嘧啶,AMB,白色念珠菌,S S S S,热带念珠菌,S S S S,近平滑念珠菌,S S S S,光滑念珠菌,SDD-R SDD-R S S-I,克柔念珠菌,R SDD-R I-R S-I,葡萄牙念珠菌,S S S S-R,S-DD,表示剂量依赖型敏感,05012843念珠菌对常见抗真菌药物的敏感性,050128,44,伊曲康唑（斯皮仁诺）的药代动力学特点,斯皮仁诺的药物相互作用,H2,受体抑制剂，肝代谢药物的相互作用,斯皮仁诺的药物不良反应,斯皮仁诺的组织、脓液、支气管分泌物浓度较血浓度高，,CSF,浓度，唾液浓度，眼浓度，尿浓度,05012844伊曲康唑（斯皮仁诺）的药代动力学特点,050128,45,皮肤粘膜念珠菌病的治疗,在皮肤粘膜感染的治疗中吡咯类抗真菌药物居支配地位。,IDSA,指南中讨论了这些情况下的合理用药策略，以及应考虑到长时间用药耐药性产生的问题。,05012845皮肤粘膜念珠菌病的治疗,050128,46,深部（侵袭性）念珠菌病的治疗,一般来说，两性霉素,B,和吡咯类药物都具有治疗作用。治疗上选择对某些非白色念珠菌属（如克柔念珠菌）有较强大活性而较少毒性的两性霉素,B，,以及易于给药的抗真菌药物。氟胞嘧啶对许多白色念珠菌菌株有效但不常用。,05012846深部（侵袭性）念珠菌病的治疗,050128,47,深部念珠菌病的预防,在病人中如果某种疾病导致念珠菌感染危险性明显上升的话，可以采取预防性策略。长时间中性粒细胞减少的治疗的病人（如某些骨髓移植受者）或接受实体器官移植者（如某些肝脏移植受者），有明显的深部念珠菌病的危险而成为预防的理由。,05012847深部念珠菌病的预防,050128,48,念珠菌感染和治疗的流行病学关系,白色念珠菌是口咽部和皮肤念珠菌病最常见的病原菌。非白色念珠菌属正逐步成为深部念珠菌病和鞘膜念珠菌病的病原菌。这是严重威胁生命的深部念珠菌病人的特殊难题。尽管念珠菌的药物敏感性可预示使用正确的抗真菌药物。例如，白色念珠菌通常对大多数药物敏感。艾滋病病人的口咽部念珠菌病反复发作。,05012848念珠菌感染和治疗的流行病学关系,050128,49,近年来，耐吡咯类药物菌株现在已有报道，在严重典型的深部念珠菌成人患者中也有个别报道。因此，对念珠菌病患者的治疗，吡咯类药物的敏感性试验日渐重要。大多数念珠菌,AMB,仍具敏感性，尽管最近有资料显示光滑念珠菌和克鲁斯氏念珠菌可能需要最大剂量的两性霉素,B,05012849近年来，耐吡咯类药物菌株现在已有报道，在严重,050128,50,三个口服吡咯类药物，酮康唑、伊曲康唑、氟康唑（三唑类）已成为某些抗真菌治疗时二性霉素,B,的替代药。吡咯类药物的相对广谱（念珠菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球胞子菌病、副球孢子菌病、曲菌）、使用方便、毒性相对较低均为优点。在口服吡咯类药物时，氟康唑具有最理想的药代动力学特征，包括高生物利用度、高水溶性、低蛋白结合率，在组织和体液（包括,CSF）,中分布容积广、半衰期长等优点。此外氟康唑与伊曲康唑较酮康唑更有效、更耐受。,05012850三个口服吡咯类药物，酮康唑、伊曲康唑、氟康唑,050128,51,针对念珠菌感染，两性霉素,B,脱氧胆酸盐仍然是标准药物,。,两性霉素,B,脂质体对难治、不能耐受两性霉素,B,治疗或有高度危险不能耐受的病人（如继发性肾功能不全或长期使用其他肾毒性药物引起的高危肾毒性（如顺铂、氨基葡萄糖或环胞素）。这些药物的允许范围为5,mg/kg/d（ABLC），3-6mg/kg/d（ABCD）,和3-5,mg/kg/d（,两性霉素,B,脂质体）。这些复合物治疗严重念珠菌感染的最佳剂量不清楚。这些药物大体上是等效的，3-5,mg/kg/d,的剂量适合大多数严重念珠菌感染的治疗。,05012851针对念珠菌感染，两性霉素B脱氧胆酸盐仍然是标,050128,52,念珠菌菌血症和急性血行播散型念珠菌病,目的 解除菌血症的症状和体征，清除杀灭血液中和其他任何在临床上显示血源性播散的病灶及血源播散的隐性病灶。,治疗选择 静脉内两性霉素,B，,静脉或口服的氟康唑。可联合使用氟胞嘧啶治疗更为严重的感染,。,如果可能的话，尽量去除血管内导管，尤其在非中性粒细胞减少症病人,。,05012852念珠菌菌血症和急性血行播散型念珠菌病,050128,53,念珠菌菌血症与急性血液播散念珠菌病,1、两性霉素,B ，ivgott。,2、,氟康唑,iv or oral。,3、严重者可联合使用氟胞嘧啶。,4、可能情况下去除静脉导管，特别在非,WBC,减少病人。,5、目标,消除症状体征，清除菌血症与可能的播散灶，治疗眼的血性播散。,6、注意、尽可能清除静脉导管，密切相关的是,05012853念珠菌菌血症与急性血液播散念珠菌病1、两性,050128,54,价值,没有适当的治疗，念珠菌菌血症可并发眼内炎、心内膜炎和其他形式的播散型念珠菌病。考虑到临床上的潜在危险性，针对大多数可能的菌株和对不同药物的敏感性进行经验治疗。,作用、副作用和成本 有效的治疗可能挽救生命。两性霉素,B,引起的肾毒性可能使危重病人的治疗复杂化。,05012854价值,050128,55,主要推荐,如果可能的话，最初非药物处理包括尽可能拔除所有的中央静脉导管，特别是对非中性粒细胞减少症的病人。在中性粒细胞减少症病人中，尸体解剖证实肠道作为播散型念珠菌菌血症具有一定的作用。但对一个刚发生霉菌菌血症的病人来说，很难确定肠道与血管导管作为菌血症来源的作用。,药物治疗的选择基于病人的临床症状和医生对菌种的了解和/或感染菌株的抗真菌敏感性。对近来未接受吡咯类药物治疗的稳定的病人，大多数专家的初始治疗为氟康唑6,mg/kg/d（,如76,kg,的病人每天使用400,mg）。,05012855主要推荐,050128,56,对临床上不稳定且菌种不明的感染病人，用氟康唑治疗是成功的，但一些作者选择两性霉素,B0.7 mg/kg/d。,血行播散型念珠菌病新生儿常用两性霉素,B,治疗，因为它的低毒性和缺乏其他药物的应用经验。,白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌可用两性霉素,B0.6 mg/kg/d,或氟康唑6,mg/kg/d,治疗,。,05012856 对临床上不稳定且菌种不明的感染,050128,57,因为光滑念珠菌常常对吡咯类和两性霉素,B,的敏感性降低,最佳经验治疗仍有分歧。尽管一些病人用氟康唑6,mg/kg/d,治疗成功,但大多数作者推荐用两性霉素,B0.7 mg/kg/d,作为初始治疗,。,氟康唑12,mg/kg/d（70kg,病人每天用800,mg）,也可能是合适的，尤其是对危重程度低一些的病人,。,如果感染菌株是已知的或可能是克柔念珠菌，已有的资料表明两性霉素,B,允许用量为1.0,mg/kg/d。,许多但不是所有葡萄牙念珠菌株对两性霉素,B,耐药，因此，对这些菌株可选择氟康唑6,mg/kg/d,进行治疗,。,05012857 因为光滑念珠菌常常对吡咯类和两性,050128,58,对发热型非中性粒细胞减少症病人疑有播散型念珠菌病的经验治疗,目的 尽早治疗隐性念珠菌感染。,治疗选择 静脉内两性霉素,B，,或静脉或口服氟康唑,结果 退热，预防显性念珠菌血液感染的发展和血行播散型念珠菌并发症。,05012858对发热型非中性粒细胞减少症病人疑有播散型念珠,050128,59,中性粒细胞减少症病人抗菌治疗下长期发热的抗真菌经验治疗,目的 尽早治疗隐性真菌感染,治疗选择 经验治疗应包括酵母菌和霉菌感染。至今，两性霉素,B,是唯一有效的广谱药物。伊曲康唑具有广谱抗真菌作用，可作为替换使用，但尚无进一步的资料，需进一步观察，如果使用伊曲康唑，应该采用静脉剂型的初始疗法。伊曲康唑口服剂型的生物活性目前不肯定。因为氟康唑治疗常不合适，因以往使用和它的抗菌谱窄。,05012859中性粒细胞减少症病人抗菌治疗下长期发热的抗真,050128,60,泌尿系念珠菌病,目的 根除泌尿系实质感染相关的体征和症状，对这些病例的治疗可降低上行或血行感染的危险。,治疗选择 氟康唑（口服或静脉），两性霉素,B（,静脉），或氟胞嘧啶（口服）。两性霉素,B,膀胱冲洗不能有效治疗膀胱水平以上部位的感染。,结果 尿中真菌的清除,05012860泌尿系念珠菌病,050128,61,主要推荐 无症状的念珠菌尿症几乎不需要治疗,。,然而，念珠菌菌尿症可能是血行播散型念珠菌病唯一的微生物证据。有症状的病人，中性粒细胞减少的、低出生体重的、异体肾脏移植病人的和有泌尿系操作史的病人必须进行治疗,。,不推荐短程治疗。7-14天疗法更可能有效。,05012861主要推荐 无症状的念珠菌尿症几乎不需要,050128,62,治疗采用氟康唑200,mg/d7-14,天，而两性霉素,B,的治疗剂量变化较大（0.3-1.0,mg/kg/d1-7,天）,。,出现肾脏损害时，口服氟胞嘧啶25,mg/kg/qid,可能对根除念珠菌尿症有效，尤其是对非白色念珠菌属引起的泌尿系感染病人,。,05012862 治疗采用氟康唑200mg/d,050128,63,念珠菌肺炎,目的 根除感染和预防肺储量的损失。,治疗选择 静脉内两性霉素,B,或氟康唑。,结果 清除局部感染和全身任何部位的感染病灶。,依据 观察报告和病例队列研究证实念珠菌肺炎与恶性疾病患者的高死亡率有关。尚无任何特殊治疗的确切资料。,05012863念珠菌肺炎,050128,64,胆囊、胰腺和腹膜念珠菌感染,目的 清除念珠菌感染和预防念珠菌感染复发。,治疗选择 静脉内两性霉素,B，,口服或静脉用氟康唑。,结果 （通过局部症状和体征的消失和培养阴性来判断）念珠菌感染的清除。,依据 胰腺和胆管念珠菌感染的治疗，有病例报告和小样本研究，已有两性霉素,B,或氟康唑都治疗成功的报道。,05012864胆囊、胰腺和腹膜念珠菌感染,050128,65,主要推荐,胆管疾病应通过引流的机械恢复联合两性霉素,B,或氟康唑进行治疗,，,两种药物均可达到治疗胆汁浓度，不需要局部给药，导管相关性腹膜炎采用拔除导管和全身性使用两性霉素,B,或氟康唑进行治疗,。,05012865主要推荐,050128,66,生殖器念珠菌病,目的 迅速而完全解除外阴阴道炎症状和体征，预防复发。,治疗选择,局部用药包括吡咯类（依据危险程度，所有药物用17天，克霉唑（非处方药），咪康唑（非处方药），制霉菌素100000,u,每天一次714天，口服吡咯类药（酮康唑500,mg bid5,天（美国未批准）；伊曲康唑200,mg bid1,天或200,mg qd3,天（美国未批准）；氟康唑150,mg,单剂量用，硼酸（一粒胶囊含600,mg，,阴道上药，,qd14,天）也有效。,05012866生殖器念珠菌病,050128,67,念珠菌脑膜炎,05012867念珠菌脑膜炎,050128,68,口咽部和食管念珠菌病,目的 根除疾病的症状和体征，预防复发。,治疗选择 口咽部念珠菌病：局部使用吡咯类（克霉唑片剂），口服吡咯类（氟康唑、酮康唑或伊曲康唑），或口服多烯类（如制霉菌素或两性霉素,B,悬液）常常有效。对难治或复发的感染可采用口腔局部给药和容易吸收的吡咯类（酮康唑、氟康唑或伊曲康唑溶液）、两性霉素,B,悬液；或静脉内两性霉素,B（,仅用于吡咯类药物难治性感染）。,05012868口咽部和食管念珠菌病,050128,69,食管念珠菌病,：,局部治疗无效。吡咯类（氟康唑或伊曲康唑溶液）或静脉用两性霉素,B（,仅用于吡咯类药物难治的感染）有效。对不能吞食的病人，可采用胃肠外给药方法。,食管念珠菌病的有效治疗为全身性治疗,。,尽管食管念珠菌病症状可能与其他病原体引起的症状相仿，在内窥镜检查之前抗真菌诊断性治疗常是合适的。氟康唑（100,mg/d,口服）或伊曲康唑溶液（200,mg/d,口服）治疗1421天有显著疗效,。,05012869食管念珠菌病：,050128,70,口咽部念珠菌病,开始阶段采用克霉唑（10,mg/,片，每天5次）或制霉菌素（可用100000,u/ml,的悬液，46或200000,u,芳香型片剂（12片，每天45次）治疗。因为吸收的原因，酮康唑和伊曲康唑胶囊比氟康唑的疗效差些（,AI）。,抑制方法对预防感染复发有效（,AI），,可减少抗真菌药产生耐药性，仅用于频发和不能控制的复发。,05012870口咽部念珠菌病,050128,71,氟康唑难治性口咽部念珠菌病有23对伊曲康唑（200,mg/d，,口服，尤其是悬液）有反应,。,两性霉素,B,口服悬液（100,mg/ml,悬液，1有时对伊曲康唑治疗无效的病人有效。静脉内两性霉素,B（03mg/kg/d）,作为难治性感染患者最后的治疗手段常有效,。,牙托相关性感染要彻底消毒牙托，以达治愈。,氟康唑难治性食管念珠菌病应用伊曲康唑溶液（口服200,mg/d）,治疗（,AII）。,静脉内两性霉素,B（0307mg/kg/d，,以保证有效）可用于其他难治性疾病患者,05012871 氟康唑难治性口咽部念珠菌病有2,050128,72,预防性治疗,早期经验性治疗,早期积极治疗,确诊治疗,抗真菌治疗策略,05012872预防性治疗抗真菌治疗策略,050128,73,抗真菌新药,Voriconazol,伏立康唑,Cancidas,卡泊芬净,05012873抗真菌新药Voriconazol,050128,74,学习重点与思考题,真菌感染的高危因素与诱因,主要抗真菌药物及作用机制,两性霉素,B,、氟康唑的使用方法与不良反应,常见真菌感染的治疗,伊曲康唑有哪些剂型及使用方法,制霉菌素可用于哪些部位真菌感染的治疗,05012874学习重点与思考题真菌感染的高危因素与诱因,050128,75,深部真菌感染与抗真菌治疗,浅部真菌感染,深部真菌感染,1、在医院感染中近年发病率,2、耐药真菌感染已经出现,3、发生真菌感染的危险因素正在增加如免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗菌药物的应用。,05012875深部真菌感染与抗真菌治疗 浅部真菌感染,050128,76,两性霉素,B,脂质体治疗中存在问题,1、三种脂质体哪一种最好？,2、何时开始用两性霉素,B,脂质体治疗？,3、最佳开始治疗剂量？,4、不同剂量之间的差异？,5、药物经济学？,05012876两性霉素B脂质体治疗中存在问题1、三种脂质体,Morpholines,Cispentacin,组织胞浆菌 0.,尿中活性药物（%） 80 小于1 2-4,光滑念珠菌 SDD-R SDD-R S S-I,血行播散型念珠菌病新生儿常用两性霉素B治疗，因为它的低毒性和缺乏其他药物的应用经验。,目的 尽早治疗隐性念珠菌感染。,口服与静脉用药剂量相同 1、口咽部及食道念珠菌感染，200mg一次，再100mg维持，疗程至少2-3周。,表1、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）,因为光滑念珠菌常常对吡咯类和两性霉素B的敏感性降低,最佳经验治疗仍有分歧。,中性粒细胞减少症病人抗菌治疗下长期发热的抗真菌经验治疗,近平滑念珠菌 S S S S,深部真菌病，原发性侵入性曲菌病。,4）、表皮葡萄球菌（8.,除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和黏膜的真菌感染。,050128,77,吡咯类抗真菌药,氟康唑,口服与静脉用药剂量相同 1、口咽部及食道念珠菌感染，200,mg,一次，再100,mg,维持，疗程至少2-3周。 2、深部念珠菌病，首剂400,mg,以后200,mg,维持，疗程至少4周。,肾功能轻度损害，可用全量；中度损害，减半使用；重度损害，用1/4量。,Morpholines05012877吡咯类抗真菌药氟康唑,050128,78,氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比较,氟康唑、 伊曲康唑、 酮康唑,口服生物利用度 大于80 大于70 75,峰浓度 10.2 0.2-0.4 1.5-3.1,达峰时间（ 小时 ） 2-4 5-4 1.5-3.1,蛋白结合率（%） 11 大于99 99,CSF,浓度（%） 大于70 小于1 小于10,消除半减期（小时）22-35 24-42 7-10,尿中活性药物（%） 80 小于1 2-4,05012878氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比较,050128,79,念珠菌对常见抗真菌药物的敏感性,氟康唑 伊曲康唑 氟胞嘧啶,AMB,白色念珠菌,S S S S,热带念珠菌,S S S S,近平滑念珠菌,S S S S,光滑念珠菌,SDD-R SDD-R S S-I,克柔念珠菌,R SDD-R I-R S-I,葡萄牙念珠菌,S S S S-R,S-DD,表示剂量依赖型敏感,05012879念珠菌对常见抗真菌药物的敏感性,050128,80,价值,没有适当的治疗，念珠菌菌血症可并发眼内炎、心内膜炎和其他形式的播散型念珠菌病。考虑到临床上的潜在危险性，针对大多数可能的菌株和对不同药物的敏感性进行经验治疗。,作用、副作用和成本 有效的治疗可能挽救生命。两性霉素,B,引起的肾毒性可能使危重病人的治疗复杂化。,05012880价值,050128,81,主要推荐,如果可能的话，最初非药物处理包括尽可能拔除所有的中央静脉导管，特别是对非中性粒细胞减少症的病人。在中性粒细胞减少症病人中，尸体解剖证实肠道作为播散型念珠菌菌血症具有一定的作用。但对一个刚发生霉菌菌血症的病人来说，很难确定肠道与血管导管作为菌血症来源的作用。,药物治疗的选择基于病人的临床症状和医生对菌种的了解和/或感染菌株的抗真菌敏感性。对近来未接受吡咯类药物治疗的稳定的病人，大多数专家的初始治疗为氟康唑6,mg/kg/d（,如76,kg,的病人每天使用400,mg）。,05012881主要推荐,050128,82,中性粒细胞减少症病人抗菌治疗下长期发热的抗真菌经验治疗,目的 尽早治疗隐性真菌感染,治疗选择 经验治疗应包括酵母菌和霉菌感染。至今，两性霉素,B,是唯一有效的广谱药物。伊曲康唑具有广谱抗真菌作用，可作为替换使用，但尚无进一步的资料，需进一步观察，如果使用伊曲康唑，应该采用静脉剂型的初始疗法。伊曲康唑口服剂型的生物活性目前不肯定。因为氟康唑治疗常不合适，因以往使用和它的抗菌谱窄。,05012882中性粒细胞减少症病人抗菌治疗下长期发热的抗真,