第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药汇总课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,退行性疾病：指慢性进行性中枢退行性变产生的疾病,帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）,亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）,发病机制,1. 兴奋毒性：中枢兴奋性递质谷氨酸（Glu）释放，激,动相应受体，及活电压依赖性钙通道，Ca,+,内流，,细胞内钙超载，致细胞死亡。,2. 细胞凋亡：特殊生长因子缺乏，激活“凋亡蛋白”致死,亡。,3. 氧化应激：细胞线粒体氧化磷酸化过程，产生过多,“氧自由基”，发生膜脂质过氧化，致细胞死亡。,第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,1,第一节,抗帕金森病药,帕金森病（PD）：锥体外系功能障碍，表现震颤、强直、,行动徐缓。,病因,原发性：黑质纹状体多巴胺（DA）能神经通路障碍,动脉硬化性,脑炎后遗症性,化学物质中毒性（抗精神病药物、CO、Mn）,第,2,锥体外系功能调节：,多巴胺能神经,黑质（,DA,神经元）发出纤维纹状体（壳、尾核）,释放,DA,抑制脊髓前角运动神经元抑制锥体外系,胆碱能神经,纹状体胆碱能神经释放Ach兴奋脊髓前角运动,神经元兴奋锥体外系。,锥体外系功能调节：,3,纹状体（壳核、尾核）,DA(-),脊髓前角运动N,DA神经,Ach( + ),黑质,帕金森综合征：原发性、脑血管硬化、抗精神病药、,脑炎、引起类似症状，称之。,纹状体（壳核、尾核） DA(-),4,一、,拟,多,巴,胺,药,（一）多巴胺前体药,左旋多巴（L-多巴，L-DOPA）,为,DA,合成的前体物质。,体内过程,1.,口服易吸收，抗胆碱药、胃酸浓度高、高蛋白饮,食影响吸收。,转化：在外周：,95%在肠黏膜，被DA,脱羧酶脱羧为,DA,（不易通过血脑屏障）,在中枢：,1% L-,多巴进入脑内,DA,（治疗作用）,2.中枢形成的,DA，部分被DA神经摄取；部分被MAO、,COMT代谢，,肾脏排泄。,一、拟,5,【作用和用途】,1.,治疗各型PD（对抗精神病药引起的无效）,特点, 作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。, 轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。, 对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。,用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常；,用药后期；疗效，3-5y无效（受体下调）,合并用药：卡比多巴或苄丝肼，抑制外周多巴脱羧酶，,使更多L-DOPA进入脑内DA。,禁忌：不与vit B,6,合用（脱羧酶辅酶，促外周DA生成）,【作用和用途】,6,【不良反应】,1.早期反应,（1）,胃肠反应：,80%,食欲不振，恶心、呕吐（形成DA刺,激D,2,受体，多潘立酮有效），,偶诱发溃疡，出血等。,（2）,心血管反应：,30%,，体位性低血压、心动,过速、心律,失常。,2. 长期反应,（1）,运动过多症（运动障碍）：用药2y,发生90%，,手足、全身不自主运动，系过度激动DA受体。,（2）,“开关现象”：开活动近正常,关突然出现严重PD症状,（3）,精神症状：15%,，失眠、不安、冲动、抑郁、,幻觉。,【不良反应】,7,（二）左旋多巴增效药,1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药,卡比多巴（,-甲基多巴肼，洛得新）,不通过血脑屏障，在外周抑制,AADC，使更多,L-DOPA进入中枢（减少75%药量）。,作用、应用：本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，,减少不良反应。,苄丝肼（色丝肼）：相似卡比多巴,（二）左旋多巴增效药,8,2. 单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药）,MAO-B功能：主要分布在黑质-纹状体，降解DA。,司来吉兰,作用、应用,（1）迅速进入中枢，选择性抑制,MAO-B，降低DA代谢,（2）合用,L-DOPA，有利消除“开-关”反应。,（3）神经保护剂，抑制,黑质-纹状体羟自由基生成，延迟,变性和PD发展,9,3. COMT抑制药,硝替卡朋：,不通过血脑屏障，仅在外周抑制,COMT，,增加L-DOPA进入中枢。,对中枢COMT无效。,托卡朋：抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢）,抑制中枢COMT（DA中枢代谢）,应用：更适合症状波动患者,10,（三）多巴胺受体激动剂,溴隐停（溴麦角隐停）,强D,2,受体激动药， 对D,2,部分拮抗作用，激动,弱。,1,治疗帕金森：疗效相似,L-,多巴，“开关现象”少。,2激动下丘脑垂体的D,2,受体。,催乳素释放 治疗泌乳闭经综合征。,生长素释放用于肢端肥大症的治疗。,（三）多巴胺受体激动剂,11,（四）促多巴胺释放药,金刚烷胺,【治疗PD】,起效快，维持时间短，疗效 抗胆碱药 L-DOPA，,与L-DOPA有协同作用。,【作用机制】,（1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA,的重摄取。,（2）直接激动DA受体。,【不良反应】,（1）长期用药四肢青斑（缩血管）,（2）偶可致惊厥、精神错乱。,（四）促多巴胺释放药,12,二、中枢抗胆碱受体药,阿托品、东莨菪碱已少用或不用。,苯海索,（安坦）,【作用】中枢抗胆碱强，外周作用弱。,特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。,【应用】,轻症病人或不能耐受左旋多巴者。,【不良反应】与阿托品相似，青光眼和前列腺,肥大禁用。,二、中枢抗胆碱受体药,13,第二节 治疗阿尔茨海默病,阿尔茨海默病（AD）：原发性老年痴呆症，表现进行,性认知、记忆障碍。,发病率： AD占老年痴呆70%，65y为50%，95y90%,病理,(1),淀粉样蛋白沉积（与淀粉样蛋白前体，APP,变异和改变有关）,(2) 神经元内纤维缠结,-分泌酶,可将,APP剪切为,-,淀粉样蛋白,（,A,）,通过凋亡、炎症机制，致神经元退性变。,14,一、胆碱酯酶抑制药,他可林,第一代产品，食物影响吸收，易通过血脑屏障,作用 1. 抑制中枢AChE,ACh,2. 促进Ach释放（激动M、N受体）,3. 改善中枢对GS的利用,应用：提高认知、自理能力，为目前最有效药物。,不良反应：肝脏毒性，停药可恢复；,1/3胃肠反应,一、胆碱酯酶抑制药,15,多奈哌齐,第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响,吸收。,作用：选择性抑制中枢AChE,外周弱不良反应少。,应用：治疗轻、中度AD，改善认知能力。,加兰他敏,第二代产品，对神经元中AChE高度选择性,应用：治疗轻、中度AD，有效率75%，相当他克林,无肝毒性，趋向为首选药。,占诺美林,多奈哌齐,16,二、M-受体激动药,占诺美林,选择性激动M,1,-受体，口服易吸收，易通过,血脑屏障。,口服较大剂量，明显改善认知、行为能力，,但引起胃肠、心血管反应，拟改为皮肤给药,17,