过敏反应与自身免疫反应免疫学课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Hypersensitivity & Autoimmunity,Hypersensitivity & Autoimmunit,1,超敏反应,Hypersensitivity,在某些,抗原,刺激下，机体免疫系统,过度应答,造成,生,理功能紊乱,或,组织细胞损伤,超敏反应 Hypersensitivity在某些抗原刺激下,2,超敏反应分型,Gell and Coombs Classification,型：速发型超敏反应,型：细胞毒性型超敏反应,型：免疫复合物型超敏反应,型：迟发型超敏反应,超敏反应分型Gell and Coombs Classif,3,型超敏反应,速发型超敏反应,(Immediate,hypersensitivity),过敏反应,(Allergy),IgE,介导的超敏反应,(IgE-mediated,hypersensitivity),相关的临床疾病,全身性的：,过敏性休克,(anaphylactic,shock),局部性的：食物过敏,(food allergy),过敏性哮喘,/,鼻炎,(allergic asthma/rhinitis),特应性皮炎,(,atopic,dermatitis),型超敏反应 速发型超敏反应 (Immediate hype,4,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,5,主要特征,1,、快！,2,、以生理功能紊乱为主，少见严重组织细胞损伤,3,、明显个体差异和遗传倾向,主要特征1、快！,6,发生过程,发生过程,7,变应原,(Allergen),指能够选择性诱导机体产生特异性,IgE,抗体的免疫应答，引起速发型变态反应的,抗原,物质,。,通常是存在外界环境中无害的物质,变应原 (Allergen)指能够选择性诱导机体产生特异性,8,药物、化学物质,吸入性,食物,某些酶类,常见的变应原,药物、化学物质吸入性食物某些酶类常见的变应原,9,变应原的两个重要特征,特应性个体长期，低剂量暴露于变应原,不引起强的固有免疫应答,变应原的两个重要特征 特应性个体长期，低剂量暴露于变应原,10,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,11,IgE,抗体,引起,型超敏反应的主要因素,特应性个体,IgE,水平显著增高,Th2,依赖性：,IL-4,在诱导,B,细胞产生,IgE,过程中至关重要,亲细胞抗体：,IgE抗体 引起型超敏反应的主要因素,12,鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层,Allergen,卫生假说,Microbe,抗原特异性,IgE,IL-12,Th2,Th1,鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层Allergen卫生假,13,IgE,受体,1,、,Fc,RI,：高亲和力性受体,2,、,Fc,RII,（,CD23,）：低亲和力性受体,IgE受体1、FcRI：高亲和力性受体,14,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,15,效应细胞,肥大细胞,Mast Cell,嗜碱性粒细胞,Basophil,嗜酸性粒细胞,Eosinophil,效应细胞肥大细胞 Mast Cell嗜碱性粒细胞 Baso,16,Characteristic,Mast cells,Basophils,Eosinophils,Major site of maturation,Connective tissue,Bone marrow,Bone marrow,Major cells in circulation,No,Yes (0.5% of blood leukocytes),Yes (2% of blood leukocytes),Mature cells recruited into tissues from circulation,No,Yes,Yes,Mature cells residing in connective tissue,Yes,No,Yes,Proliferative ability of mature cells,Yes,No,No,Life span,Weeks to months,Days,Days to weeks,Major development factor (cytokine),Stem cell factor, IL-3,IL-3,IL-5,Expression of FcRI,High levels,High levels,Low levels (function unclear),Major granule contents,Histamine, heparin and/or chondroitin sulfate, proteases,Histamine, chondroitin sulfate, protease,Major basic protein, eosinophil cationic protein, peroxidases, hydrolases, lysophospholipase,CharacteristicMast cellsBasoph,17,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,18,主要生物活性介质,1,、预先形成储备的介质,组胺,(Histamine),激肽原酶,2,、新合成的介质,白三烯,(LTs),前列腺素,D2 (PGD2),血小板激活因子（,PAF,）,多种细胞因子：,IL-4,、,IL-13,、,TNF,等,主要生物活性介质1、预先形成储备的介质,19,Cell type,Mediator category,Mediator,Function/pathologic effects,Mast cells,Stored preformed in cytoplasmic granules,Histamine,Increases vascular permeability; stimulates smooth muscle cell contraction,Enzymes: neutral proteases (tryptase and/or chymase), acid hydrolases, cathepsin G, carboxypeptidase,Degrade microbial structures; tissue damage/remodeling,Major lipid mediators produced on activation,Prostaglandin D,2,Vasodilation, bronchoconstriction, neutrophil chemotaxis,Leukotrienes C,4, D,4, E,4,Prolonged bronchoconstriction, mucus secretion, increased vascular permeability,Platelet-activating factor,Chemotaxis and activation of leukocytes, bronchoconstriction, increased vascular permeability,Cytokines produced on activation,IL-3,Mast cell proliferation,TNF, MIP-1,Inflammation/late phase reaction,IL-4, IL-13,IgE production, mucus secretion,IL-5,Promote eosinophil production and activation,Cell typeMediator categoryMedi,20,组胺,受体：,4,种，分布于不同组织细胞,生物学效应：,1,、血管扩张和通透性增强,2,、平滑肌收缩,3,、外分泌腺细胞分泌增加,组成：,LTC4,、,LTD4,和,LTE4,的混合物。,生物学效应：,1,、强支气管平滑肌收缩作用（比组胺强,100,1000,倍），,且效应持久,2,、血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。,白三烯,组胺受体： 4种，分布于不同组织细胞组成： LTC4,21,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,22,过敏反应阶段,早期反应,(Immediate reaction):,血管和平滑肌反应,依赖于,IgE,和肥大细胞,晚期反应,(late-phase reaction):,白细胞浸润和炎症,主要效应细胞：嗜酸性粒细胞和,TH2,细胞,过敏反应阶段 早期反应 (Immediate reacti,23,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,24,Cell type,Mediator category,Mediator,Function/pathologic effects,Eosinophils,Stored performed in cytoplasmic granules,Major basic protein, eosinophil cationic protein,Toxic to helminths, bacteria, host cells,Eosinophil peroxidase, lysosomal hydrolases, lysophospholipase,Degrades helminthic and protozoan cell walls; tissue damage/remodeling,Major lipid mediators produced on activation,Leukotrienes C,4, D,4, E,4,Prolonged bronchoconstriction; mucus secretion, increased vascular permeability,Cytokines produced on activation,IL-3, IL-5, GM-CSF,Eosinophil production and activation,IL-8, IL-10, RANTES, MIP-1, eotaxin,Chemotaxis of leukocytes,IL-13:,mucus secretion,IL-5:,Promote eosinophil production, activation and recruitment,Th2 cytokines and eosinophils,Cell typeMediator categoryMedi,25,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,26,药物过敏性休克,药物过敏性休克,27,过敏性哮喘,过敏性哮喘,28,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,29,重者可发生过敏性休克,CAN BE DEADLY,！,食物过敏,皮肤,胃肠道,呼吸道,重者可发生过敏性休克 CAN BE DEADLY！ 食物过敏,30,Peanut allergy can be deadly,Peanut allergy can be deadly,31,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,32,皮肤过敏症,荨麻疹,特应性皮炎,Atopic March,皮肤过敏症 荨麻疹 特应性皮炎Atopic March,33,Inflammatory and immune cells involved in asthma,Inflammatory and immune cells,34,过敏反应与自身免疫反应免疫学课件,35,Liu, Y. J.,Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation,.,J. Exp. Med.,203, 269273 (2006).,Wang, Y. H.,et al,.,IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells.,J. Exp. Med.,204, 18371847 (2007,Sokol, C. et al.,A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses,.,Nature Immunol.,9, 310318 (2008).,Sokol, C. L.,et al,.,Basophils function as antigen-presenting cells for an allergen-induced T helper type 2 response.,Nature Immunol.,10, 713720 (2009).,Yoshimoto, T.,et al,.,Basophils contribute to TH2-IgE responses,in vivo,via IL-4 production and presentation of peptideMHC class II complexes to CD4+ T cells,.,Nature Immunol.,10, 706712 (2009).,Kouzaki, H et al.,Proteases induce production of thymic stromal lymphopoietin by airway epithelial cells through protease-activated receptor-2.,J. Immunol.,183, 14271434 (2009).,Selected readings,Liu, Y. J. Thymic stromal lymp,36,型超敏反应,细胞毒性,(Cytotoxic),或细胞溶解型,(Cytolytic),相关的临床疾病,输血反应,新生儿溶血症,自身免疫性溶血性贫血,药物过敏性血细胞减少症,肺出血,-,肾炎综合征,甲状腺功能亢进,型超敏反应细胞毒性(Cytotoxic)或细胞溶解型(Cy,37,基本特点,1,、,抗体,介导，,补体,参与：,IgG,或,IgM,类抗体,2,、,细胞性,抗原：,靶细胞表面,3,、效应细胞：巨噬细胞，中性粒细胞和,NK,细胞,4,、病理性免疫反应以,细胞溶解或组织损伤,为主要特征,基本特点1、抗体介导，补体参与： IgG或IgM类抗体,38,疾病,参与的细胞表面抗原,输血反应,供者,A,型血红细胞,新生儿溶血症,新生儿,Rh,+,红细胞,自身免疫性溶血性贫血,药物或病毒改变的红细胞表面抗原,风湿热,链球菌胞壁成分与心脏瓣膜、关节组织之间的共同抗原,药物过敏性血细胞减少症,结合在血细胞表面的药物抗原表位,疾病参与的细胞表面抗原输血反应供者A型血红细胞新生儿溶血症新,39,细胞杀伤机制,1,、,激活补体的经典途径,2,、,促进吞噬细胞的吞噬功能（调理作用）,3,、,ADCC,作用,(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,),细胞杀伤机制1、激活补体的经典途径,40,相关的临床疾病,全身性：,1),血清病,(Serum sickness),2),链球菌感染后肾小球肾炎,3),类风湿性关节炎,(Rheumatoid Arthritis,RA),4,）系统性红斑狼疮（,SLE),局部性：,1) Arthus,反应,型超敏反应,免疫复合物型,( immune complex),或血管炎型,相关的临床疾病型超敏反应免疫复合物型( immune com,41,血液循环中的,可溶性抗原,与相应的抗体（,IgG,、,IgM,）形成,循环免疫复合物,循环免疫复合物在一定条件下,沉积,于局部或全身多处,毛细血管基底膜,沉积,免疫复合物,激活补体与白细胞,炎症性损伤以充血水肿，局部坏死和,中性粒细胞浸润,为主要特征,基本特点,基本特点,42,1,、补体的作用,2,、中性粒细胞的作用,3,、血小板的作用,组织损伤机制,1、补体的作用 组织损伤机制,43,型超敏反应,相关的临床疾病,1,、感染性迟发型超敏反应：结核杆菌感染,2,、接触性迟发型超敏反应：接触性皮炎,(Contact Dermatitis),3,、器官性自身免疫病：多发性硬化,迟发性超敏反应,(Delayed Type Hypersensitivity, DTH),型超敏反应相关的临床疾病迟发性超敏反应,44,T,细胞介导的,，与抗体和补体无关,以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应,反应发生,慢,，通常在接触相同抗原后,2472,小时,基本特点,基本特点,45,抗原,：病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫,化学物质：小分子半抗原物质,自身抗原,效应细胞,：,CD4+ Th1/Th17,细胞,CD8+ CTL,巨噬细胞,参与成分,抗原：病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫,46,结核菌素试验,典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感染过结核杆菌,。,结核菌素试验典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感,47,接触性皮炎,小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如,油漆、染料、农药、化妆品、药物等,接触性皮炎 小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如油漆、染料、农,48,四型超敏反应的比较,四型超敏反应的比较,49,机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的,免疫应答,持续存在，造成细胞破坏或组织损伤,自身免疫性疾病,(Autoimmune Disease),自身免疫耐受状态被打破,自身免疫,（,Autoimmunity,）,机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的免疫应答持续存在，造成细,50,自身免疫性疾病的特点,1,、患者体内可检测到针对自身抗原的,自身抗体,和,/,或自身反,应性,T,淋巴细胞,2,、表现为组织损伤或功能障碍,3,、病情转归与自身免疫反应强度密切相关,4,、慢性迁延，易反复发作,自身免疫性疾病的特点1、患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗,51,器官特异性自身免疫性疾病,多发性硬化,（,Multiple sclerosis),类风湿性关节炎,(,Rheumatoid arthritis,）,毒性弥漫性甲状腺肿,（,Graves disease,）,炎症性肠病,（,Inflammatory bowel disease, IBD),胰岛素依赖型糖尿病,(insulin-dependent diabetes mellitus,，,IDDM,),全身性自身免疫性疾病,系统性红斑狼疮,（,systemic lupus erythematosus,SLE,）,器官特异性自身免疫性疾病 全身性自身免疫性疾病,52,一、,自身抗体,介导的自身免疫性疾病,二、,自身反应性,T,淋巴细胞,介导的自身免疫性疾病,三、,自身抗体和自身反应性,T,淋巴细胞,共同介导的,自身免疫性疾病,免疫损伤机制及典型疾病,一、自身抗体介导的自身免疫性疾病 免疫损伤机制及典型疾病,53,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病,免疫损伤机制,型超敏,型反应,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病 免疫损伤机制,54,自免疾病,针对的自身抗原,损伤机制,恶性贫血,内因子,型,超敏反应,药物性溶血性贫血,半抗原,+,红细胞,血小板减少性紫癜,血小板表面抗原,中性粒细胞减少症,中性粒细胞表面抗原,1,、细胞膜或膜吸附成分的自身抗体,引起的细胞破坏性自身免疫性疾病,自免疾病针对的自身抗原损伤机制恶性贫血内因子型药物性溶血性,55,型超敏反应机制,无细胞组织损伤,对器官或腺体的正常功能过度刺激或抑制,2,、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病,自身免疫性疾病,自身抗原,损伤机制,甲状腺功能亢进,(,毒性弥漫性甲状腺肿,),促甲状腺激素受体,型,超敏反应,重症肌无力,乙酰胆碱受体,型超敏反应机制2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病,56,甲状腺功能亢进,(Graves),甲状腺功能亢进(Graves),57,重症肌无力,重症肌无力,58,型超敏反应机制,自身抗原：基底膜,IV,型胶原，广泛分布肾脏和肺基底膜,肺出血肾炎综合症,(Goodpastures syndrome),3,、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病,型超敏反应机制 肺出血肾炎综合症 (Goodpasture,59,自身免疫性疾病,自身抗原,损伤机制,系统性红斑狼疮,(SLE),DNA,核蛋白，,RBC,血小板,型超敏,反应,类风湿关节炎,(RA),结缔组织,IgG,4,、自身抗体,-,免疫复合物引起的自身免疫性疾病,自身免疫性疾病自身抗原损伤机制系统性红斑狼疮(SLE)型超,60,SLE,(,系统性红斑狼疮,),核抗原物质释放,针对有核细胞多种自身抗原产生的,IgG,抗体,免疫复合物沉积于,多器官,的小血管壁,组织细胞损伤,广泛而严重的小血管炎症,肾脏,脑,皮肤,SLE (系统性红斑狼疮)核抗原物质释放针对有核细胞多种自,61,二、自身反应性,T,淋巴细胞介导的自身免疫性疾病,自身免疫性疾病,自身抗原,损伤机制,胰岛素依赖性糖尿病,(IDDM),胰岛,细胞,型,多发性硬化,(MS),小鼠,EAE,模型,髓磷脂碱性蛋白,(MBP),型,二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自,62,Figure 13-34,胰岛素依赖型糖尿病,(IDDM),Figure 13-34 胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM),63,Isolate CD4 T cells,实验性自身免疫性脑脊髓炎（,EAE),Isolate CD4 T cells 实验性自身免疫性脑脊,64,类型,自身效应细胞,靶抗原,/,靶细胞,常 见 疾 病,型超敏反应,抗血细胞表面 抗原的抗体,红细胞表面抗原,自身免疫性溶血性贫血,血小板表面抗原,血小板减少性紫癜,粒细胞表面抗原,中性粒细胞减少症,抗细胞表 面受体的抗体,TSH,受体（激动）,毒性弥漫性甲状腺,神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）,重症肌无力,胰岛素受体（激动）,低血糖,抗细胞外抗原的自身抗体,基底膜,型胶原,肺出血肾炎综合症,型超敏反应,抗核抗体,核抗原,系统性红斑狼疮,抗变性抗体,类风湿因子,IgG,类风湿性关节炎,型超敏反应,CD4,Th1,CTL,胰岛,细胞,胰岛素依赖性糖尿病（,IDDM,）,CD4,Th1/Th17,中枢神经内髓鞘蛋白,(MBP),小鼠实验性变态反应性脑脊髓膜炎（,EAE,），多发性硬化症,型超敏反应抗血细胞表面 抗原的抗体红细胞表面抗原自身免疫性,65,三、自身抗体和自身反应性,T,淋巴细胞共同作用,重症肌无力,类风湿性关节炎,三、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用重症肌无力,66,Postulated mechanisms of autoimmunity,Postulated mechanisms of autoi,67,疾病,HLA,型别 相对危险率,强直性脊柱炎,B27,150,肺肾综合征,DR2 15.9,多发性硬化症,DR2 12,类风湿性关节炎,DR4 9,Graves,病,DR3 4,重症肌无力,DR3 2,SLE DR3 5.8,IDDM,DR3/DR4,25,自身免疫性疾病易感性与,HLA,的相关性,疾病,68,Gene,Phenotype of mutant or knockout mouse,Mechanism of failure of tolerance,Human disease?,AIRE,Destruction of endocrine organs by antibodies, lymphocytes,Failure of central tolerance,Autoimmune polyendocrine syndrome (APS),C4,SLE,Defective clearance of immune complexes; failure of B cell tolerance?,SLE,CTLA-4,Lymphoproliferation; T cell infiltrates in multiple organs, especially heart; lethal by 3-4 weeks,Failure of anergy in CD4,+,T cells,CTLA-4 polymorphisms associated with several autoimmune diseases,Fas/FasL,Anti-DNA and other autoantibodies; immune complex nephritis; arthritis; lymphoproliferation,Defective deletion of anergic self-reactive B cells; reduced deletion of mature CD4,+,T cells,Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS),FoxP3,Multi-organ lymphocytic infiltrates, wasting,Deficiency of regulatory T cells,IPEX,IL-2; IL-2R/,Inflammatory bowel disease; anti-erythrocyte and anti-DNA autoantibodies,Defective development, survival or function of regulatory T cells,None known,SHP-1,Multiple autoantibodies,Failure of negative regulation of B cells,None known,PTPN22,Increased lymphocyte proliferation, antibody production,Reduced inhibition by tyrosine phosphatase?,PTPN22 polymorphisms are associated with several autoimmune diseases,其他自身免疫性疾病易感性基因,GenePhenotype of mutant or kno,69,该易感性与性激素相关,某些自身免疫性疾病与性别相关,女,男,SLE,10-20,1,Graves,7,1,强直性脊柱炎,1,3,该易感性与性激素相关某些自身免疫性疾病与性别相关女男SLE1,70,Role of infections in the development of autoimmunity,Role of infections in the deve,71,