热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/2/2,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/2/2,#,Definition of,HSPs,热休克蛋白,（,HSPs,）,heat,shock,proteins,HSPs,又,称应激,蛋白,，是,机体,细胞,在一些,应激原,（,如高温、缺氧,、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使,HSP,基因,被激活，且高效表达的一组在进化上,高度保守,的,蛋白质,。,1,Definition of HSPs 热休克蛋白（HSPs）,Discovery of,HSPs,Ritossa 1962,年,热,休克,反应,Tusseres,1974,年,SDS-PAGE,电泳,将其命名为,HSP,Ritossa,25,32,膨突,puff,30 min,2,Discovery of HSPs Ritossa 1,3,3,Classification,of HSPs,Morimoto,（,1990,年,）,根据热休克蛋白的,分子量大小,将其分为五个,家族,：,HSP90,（,83,90kD,）,家族,；,HSP70,（,66,78kD,）,家族,；,HSP60,家族,；,小,HSP,家族（,sHSP,）,；,大分子,HSPs,（,100,110kD,）,。,此外，有,研究表明，另有一种,8kD,的蛋白泛,素也,表现出热休克蛋白,的,性质。,4,Classification of HSPsMorimoto,B,iological,functions of HSPs,热防御,作用,，,能,提高细胞的,热耐受,能力；,作为“,分子伴侣,”发挥,“细胞管家”作用,；,细胞,保护,，,增强,细胞对损害的,耐受,程度维持其正常,功能,代谢；,协同,免疫,，参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；,调控,细胞周期,；,在,炎症,中保护,细胞和组织免疫损伤,作用,；,调节细胞,凋亡,。,5,Biological functions of HSPs热防,contents,热休克蛋白概述,HSP,与肿瘤的关系,肿瘤治疗中的应用,存在,的问题及展望,6,contents热休克蛋白概述 HSP与肿瘤的关系 肿瘤治疗,Hallmarks of,Cancer,肿瘤,是,机体在各种,致癌,因素,的,作用,下，局部组织的某一个细胞在,基因水平,上失去对其生长的正常调控，导致其,克隆,性增生,而形成的,异常病变,。,肿瘤,有良恶性之分，恶性肿瘤即,被,称,之,为,癌症,（,cancer,）。,死亡率极高，在我国,癌症,是,仅次于心血管疾病的,第二位杀手,。,肿瘤细胞具有其多种独特,生物学特征,。,7,Hallmarks of Cancer肿瘤是机体在各种致癌因,通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；,HSP60 and Tumor,肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的异常病变。,HSP60 and Tumor,HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡,HSP60 and Tumor,增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；,NF-B通路的激活,放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果,Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳,增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；,多变的螺旋“帽”结构域,HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗,Thank you for,天然佐剂增强机体非特异性免疫,Several conjectures,HSP60 and Tumor,HSP60 and Tumor,（自体组织免疫激活素）,Ritossa 1962年 热休克反应,8,通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞,HSP90 and Tumor,蛋白结构图,9,HSP90 and Tumor蛋白结构图9,HSP90 and Tumor,10,HSP90 and Tumor10,receptor,proteins of,HSP90,跨膜酪氨酸激酶（原癌基因,HER-2/neu,蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子,1,受体,）,；,亚,稳信号蛋白（蛋白激酶,B,（,Akt,）,、促分裂原活化蛋白激酶（,Raf-1,）,、,核,因子,B,抑制物激酶,（,IKK,）,；,成熟,信号蛋白（,p53,、,Src,原癌基因蛋白,）,；,嵌合,信号,蛋白,；,甾,体,激素受体,；,细胞周期,调节因子（,CDK4,、,CDK6,）,；,11,receptor proteins of HSP90跨膜酪氨,12,12,13,13,14,14,HSP70 and Tumor,高度保守的,N,末端,ATP,酶结构,域,保守的,疏水的肽结合结构域（,PBD,）,多变的,螺旋,“,帽,”,结构,域,15,HSP70 and Tumor高度保守的N末端ATP酶结构域,HSP70 and Tumor,16,HSP70 and Tumor16,HSP70 and Tumor,HSP70,的,高,表达,有利于肿瘤细胞存活,，,促进,增殖,，,肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型,HSP70,，并出现异常分布和定位,。,HSP70,抑制,肿瘤细胞的,凋亡,。,既,抑制,野生型,p53,蛋白,的正常功能又,阻止,突变型,p53,蛋白,的,降解,；,抑制,JNK,的去磷酸化来介导,凋亡,；,致,Caspase-9,失活，,影响,细胞质,内,Caspase,的级联反应,。,17,HSP70 and TumorHSP70的高表达有利于肿瘤细,HSP70 and Tumor,HSP70,抗原肽复合物,诱导抗肿瘤,免疫反应。,增强特异性抗原,CD4,+,T,细胞的,繁殖,；,通过,MHC,类分子呈递途径,，,增强肽合成物在人类,CD4,+,T,细胞中的,免疫原性,；,诱导,DCs,成熟；,诱导,NK,细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶细胞,作用；,激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞,效应；,18,HSP70 and TumorHSP70抗原肽复合物诱导抗肿,保守的疏水的肽结合结构域（PBD）,封闭N端ATP结合位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、Novobiocin,HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡,肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的异常病变。,Several conjectures,表达是否具有组织器官特异性及其意义,小HSP家族（sHSP）；,热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率,Discovery of HSPs,细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；,Problems and Prospects,P38MAPK介导的MMP-2,HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡,C 末端具有-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合,致Caspase-9失活，影响细胞质内 Caspase 的级联反应。,HSP and oncotherapy,亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；,天然多价抗原启动特异性免疫应答,HSP90（8390kD）家族；,天然佐剂增强机体非特异性免疫,死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。,Avoiding immune destruction,19,保守的疏水的肽结合结构域（PBD）Avoiding immu,20,20,Several conjectures,TIME,SITE,ROLE,HSP70,是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都,可以？,HSP70,必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的,HSP70,无此作用,在肿瘤发生发展的不同阶段，,HSP70,表达水平是有所差异的,？,21,Several conjecturesTIMESITEROL,5,4,3,2,1,促进肿瘤细胞存活、生长、增殖,HSP60,双重调节,肿瘤细胞的凋亡,提高,肿瘤细胞的转移能力（,整合素,）,诱发,机体,T,细胞抗瘤免疫,临床判断肿瘤分化度及预后,标志,HSP60 and Tumor,22,54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤,抑制凋亡,促进凋亡,增强,caspase,活性,诱发,凋亡级联放大,反应,引,起,凋亡,发生,刺激结合,Bax,的复合体,抑制细胞色素,C,释放,诱导,抗凋亡,双重调节,作用,“,the molecule,Proteus,”,HSP60 and Tumor,23,抑制凋亡促进凋亡增强caspase活性刺激结合 Bax的复,5,4,3,2,1,促进肿瘤细胞存活、生长、增殖,HSP60,双重调节,肿瘤细胞的凋亡,提高,肿瘤细胞的转移能力（,整合素,）,诱发,机体,T,细胞抗瘤免疫,临床判断肿瘤分化度及预后,标志,HSP60 and Tumor,24,54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤,25,25,HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) function,HSP60 and Tumor,26,HSP60 uses both innate and ada,5,4,3,2,1,促进肿瘤细胞存活、生长、增殖,HSP60,双重调节,肿瘤细胞的凋亡,提高,肿瘤细胞的转移能力（,整合素,）,诱发,机体,T,细胞抗瘤免疫,临床判断肿瘤分化度及预后,标志,HSP60 and Tumor,27,54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤,Panel,of representative pictures of the IHC results of HSPs.,HSP60 and Tumor,28,Panel of representative pictur,热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率,天然佐剂增强机体非特异性免疫,Definition of HSPs,抑制casepase级联反应,通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；,HSP90（8390kD）家族；,小HSP家族（sHSP）；,HSP and oncotherapy,HSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？,Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳,免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗,Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：,通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；,死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。,your listening!,协调FAK依赖的肌动蛋白结构,热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率,促进肿瘤细胞存活、生长、增殖,作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用；,HSP90 and Tumor,Classification of HSPs,细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维持其正常功能代谢；,既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；,Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳,HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) function,Problems and Prospects,临床判断肿瘤分化度及预后标志,Classification of HSPs,Several conjectures,表达是否具有组织器官特异性及其意义,Classification of HSPs,HSP60 and Tumor,C 末端具有-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合,HSP70 and Tumor,抑制casepase级联反应,Discovery of HSPs,基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗,多变的螺旋“帽”结构域,HSP60 and Tumor,HSPs and gene therapy,高度保守的N末端ATP酶结构域,封闭N端ATP结合位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、Novobiocin,HSP27,的结构特点,：,C,末端具有,-,晶体结构,域,，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控,HSP27,的聚合,N,末端是与分子标记蛋融合以对其进行观察并定位的结构基础,以,寡聚体,的形式存在，,且,具有不依赖,ATP,的伴侣蛋白功能,HSP27 and Tumor,29,热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率细胞保护,30,30,HSP27,抑制,调亡,促进,转移,增加,耐药,NF-,B,通路的激活,P38MAPK,介导的,MMP-2,协调,FAK,依赖,的肌动蛋白结构,凋亡抑制作用,细胞骨架,介导,作用,P-,糖蛋白（,P-gp,）,相关作用,抑制,casepase,级联反应,降低活性氧的水平,作用,于,Fas,信号通路,HSP27 and Tumor,31,HSP27抑制促进增加 NF-B通路的激活 凋亡抑制作用,32,32,HSP27 and Tumor,33,HSP27 and Tumor33,HSP27,抑制,调亡,促进,转移,增加,耐药,NF-,B,通路的激活,P38MAPK,介导的,MMP-2,协调,FAK,依赖,的肌动蛋白结构,凋亡抑制作用,细胞骨架,介导,作用,P-,糖蛋白（,P-gp,）,相关作用,抑制,casepase,级联反应,降低活性氧的水平,作用,于,Fas,信号通路,HSP27 and Tumor,34,HSP27抑制促进增加 NF-B通路的激活 凋亡抑制作用,35,35,contents,热休克蛋白概述,HPS,与肿瘤的关系,肿瘤治疗中的应用,存在,的问题及展望,36,contents热休克蛋白概述 HPS与肿瘤的关系 肿瘤治疗,1,2,3,4,热疗,：,通过,抑制热疗过程中,HSP,的生成,来,提高,热疗的,效率,放化疗,：,HSP,保护,肿瘤,细胞避免,抗癌放化疗,因素诱发的凋亡，影响,放化疗效果,免疫治疗,：基于,HSP,在,肿瘤免疫中的,作用,，研制,HSP,肽,复合物疫苗,基因治疗,：利用各种基因,技术,改变,肿瘤,细胞表达,HSP,的,水平，,进行抗肿瘤治疗,HSP and,oncotherapy,TUMOR,37,1234热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率,新,HSP90,抑制剂,celastro,可,消除,肿瘤,干细胞,拮抗,HSP90,与底物蛋白,相互作用,Shepherdin,单克隆抗体,mAb4C5,有,选择性抑制,作用,干扰,HSP90,复合体相互作用,17-AAG,、,celastml,HSP90,封闭,N,端,ATP,结合,位点,格尔德雷素,(GA,),及,其,衍生物,17-AAG,、,17-DMAG,、,IPI-504,、,Novobiocin,HSP90,inhibitors,38,新HSP90抑制剂celastro可消除肿瘤干细胞拮抗HSP,1,2,3,4,热疗,：,通过,抑制热疗过程中,HSP,的生成,来,提高,热疗的效率,放化疗,：,HSP,保护,肿瘤细胞避免,抗癌放化疗,因素诱发的凋亡，影响,放化疗效果,免疫治疗,：基于,HSP,在,肿瘤免疫中的,作用,，研制,HSP,肽,复合物疫苗,基因治疗,：利用各种基因,技术,改变,肿瘤,细胞表达,HSP,的,水平，,进行抗肿瘤治疗,HSP and,oncotherapy,TUMOR,39,1234热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率,热休克蛋白,-,抗原肽疫苗,（自体组织免疫激活素）,HSPgp96-,肽,复合物,疫苗、,HSP70-,肽,复合物,疫苗,天然多价抗原启动特异性免疫,应答,天然佐剂增强机体非,特异性免疫,HSPs and,gene,therapy,40,热休克蛋白-抗原肽疫苗天然多价抗原启动特异性免疫应答HSPs,contents,热休克蛋白概述,HPS,与肿瘤的关系,肿瘤治疗中的应用,存在,的问题及展望,41,contents热休克蛋白概述 HPS与肿瘤的关系 肿瘤治疗,5,4,3,2,1,表达,是否具有组织器官,特异性,及其意义,表达于同一肿瘤组织的,HSP,之间,的,关系,对,肿瘤的,确切,作用机制,有待进一步明确,作为肿瘤分级,和预后的,标志,物,有待研究,以,HSP,为,靶点,的抗癌药物尚,处于实验,阶段,P,roblems and,P,rospects,42,54321表达是否具有组织器官特异性及其意义表达于同一肿瘤组,Thank you for,your listening!,43,Thank you for43,热休克蛋白-抗原肽疫苗,HSP90 and Tumor,HSP60 and Tumor,通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；,Ritossa 1962年 热休克反应,Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：,通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；,小HSP家族（sHSP）；,Classification of HSPs,拮抗HSP90与底物蛋白相互作用Shepherdin,HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡,HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗,Definition of HSPs,抑制casepase级联反应,Classification of HSPs,Classification of HSPs,HSP60 and Tumor,热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率,基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗,HSP60 and Tumor,HSP60 and Tumor,Classification of HSPs,Classification,of HSPs,Morimoto,（,1990,年,）,根据热休克蛋白的,分子量大小,将其分为五个,家族,：,HSP90,（,83,90kD,）,家族,；,HSP70,（,66,78kD,）,家族,；,HSP60,家族,；,小,HSP,家族（,sHSP,）,；,大分子,HSPs,（,100,110kD,）,。,此外，有,研究表明，另有一种,8kD,的蛋白泛,素也,表现出热休克蛋白,的,性质。,44,热休克蛋白-抗原肽疫苗Classification of H,Avoiding immune destruction,45,Avoiding immune destruction45,46,46,Several conjectures,TIME,SITE,ROLE,HSP70,是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都,可以？,HSP70,必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的,HSP70,无此作用,在肿瘤发生发展的不同阶段，,HSP70,表达水平是有所差异的,？,47,Several conjecturesTIMESITEROL,HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) function,HSP60 and Tumor,48,HSP60 uses both innate and ada,49,49,热休克蛋白,-,抗原肽疫苗,（自体组织免疫激活素）,HSPgp96-,肽,复合物,疫苗、,HSP70-,肽,复合物,疫苗,天然多价抗原启动特异性免疫,应答,天然佐剂增强机体非,特异性免疫,HSPs and,gene,therapy,50,热休克蛋白-抗原肽疫苗天然多价抗原启动特异性免疫应答HSPs,拮抗HSP90与底物蛋白相互作用Shepherdin,细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；,HSP70 and Tumor,此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。,HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡,表达是否具有组织器官特异性及其意义,Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：,HSP60 and Tumor,HSP60 and Tumor,HSP90 and Tumor,HSP60 and Tumor,死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。,P38MAPK介导的MMP-2,Several conjectures,HSPs and gene therapy,增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；,抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡；,HSP60 and Tumor,P38MAPK介导的MMP-2,HSP90（8390kD）家族；,死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。,Thank you for,your listening!,51,拮抗HSP90与底物蛋白相互作用ShepherdinThan,