骨质疏松症的遗传学研究进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,1,骨质疏松症的遗传学研究最新进展,王宁制作,1骨质疏松症的遗传学研究最新进展 王宁制作,2,骨质疏松症的有关介绍,1,骨质疏松症是由多个微效基因及多种环境因素共同作用所致的一种全身性骨骼疾病，,常以,骨强度降低,和,骨折危险性增加,为主要特征。,2,调查结果显示,:40,岁以上人群骨质疏松症的患病率为,16.1%,，其中女性的的骨质疏松症的患病率为,19.9%,，男性为,11.5%,。,随着人口老龄化的逐年增,加，骨质疏松正呈现逐年,增加的趋势。,2骨质疏松症的有关介绍1 骨质疏松症是由多个微效基因及多种环,3,骨质疏松症的相关危险因素包括,年龄,性别，体重，体力活动水平，营养状况，吸烟，饮酒及女性的生育状况。,3,4,研究显示,:,骨质疏松症,具有很强的家族聚集性，,遗传因素能解释,50%70%,矿物质密度的差异。近年来遗传因素与骨质疏松症间的关系受到越来越多的关注，骨质疏松症的遗传学研究已经成为骨生物学研究最为活跃的研究领域之一。,4 研究显示:骨质疏松症具有很强的家族,5,现在的主要的研究进展,1,连锁研究,2,候选基因关联研究,：,VDR,基因，,ESR1,和,ESR2,基因，,COL1A1,基因，,LRP5,基因 其它相关基因,3,全基因组关联研究,5现在的主要的研究进展1 连锁研究2 候选基因关联研,6,1.,连锁研究,连锁研究常用于疾病易感区域的定位。,研究的样本常为多代或至少两代疾病家系。连锁分析通过观察遗传标记在家系中与疾病表型的共分离情况来了解疾病位点和遗传标记位点间是否发生重组,通过遗传标记的位置对疾病的易感区域进行相对定位。,61.连锁研究连锁研究常用于疾病易感区域的定位。,7,至今,已有数十个在不同人群中开展的连锁分析报道了一些与骨质疏松症相关的连锁区域。其中有几个区域在不同的人群中得到了重复的结果包括,1p36,，,2q23-24,4q32,，,7p21,，,11q12-13,、,13q,等。,7 至今 ,已有数十个在不同人群中开展的连,8,2.,候选基因关联研究,1,候选基因关联研究,是复杂疾病易感基因研究领域广泛运用的方法,常采用基于人群的,病例,-,对照设计,通过比较候选基因某些多态位点的等位基因或基因型频率在病例和对照组中分布的差异以了解该基因与疾病间的关系。,2,候选基因的选择多参照疾病的病理生理学机制、 连锁研究定位的易感区域或比较基因组研究的结果。,82.候选基因关联研究1 候选基因关联研究是复杂疾病易感,9,骨质疏松症候选基因关联研究的报道很多,研究的基因涉及与骨质疏松症相关的多个病理生理学通路。已经报道可能和骨质疏松症或,BMD,有关的基因超过,100,个,其中研究较多的基因包括,VDR,基因、,ESR1,和,ESR2,基因、,COL1A1,基因和,LRP5,基因。,9 骨质疏松症候选基因关联研究的报道很多 ,研,10,2.1,VDR,基因,VDR,基因是骨质疏松症重要的候选基因。,VDR,基因编码维生素,D,受体,该基因位于染色体,12q13-14,包含,11,个外显子。维生素,D,受体 与,1,25 -(OH),2,维生素,D,结合,进而,调节钙转运,，,维持钙稳态,和,调节骨的重吸收。,Morrison,等发现,VDR,基因多态位点可以预测循环系统中的血钙素,(osteocalcin),水，,BsmI,多态位点,BB,基因型者血钙素水平显著高于,bb,型者,进一步研究发现,Bsml,多态与,BMD,的变异存在一定的关联，,bb,基因型携带者的,BMD,要显著高于其它基因型者。,102.1 VDR基因 VDR基因是骨质疏松症重要的,11,值得注意的是,对,VDR,的相关多态进行的诸多研究中存在较多不一致的研究结果,如,MacDonald,等对,3100,位英国女性进行的研究未能发现这些多态对,BMD,、 骨丢失有显著的影响。,Zintzaras,等进行的一项关于这,4,个位点和女性骨质疏松症研的,meta,分析提示,VDR,基因的,BsmI,、,TaqI,、,ApaI,和,FokI,多态和骨质疏松症无显著关联。,11 值得注意的是 ,对VDR的相关多态进,12,2.2,ESR1 / ESR2,基因,雌激素受体基因包括,ESR1,和,ESR2,分别编码雌激素,型和雌激素,型受体。,雌激素在男性及女性的细胞分化及骨骼形成上起着重要的作用。,雌激素主要通过和,型受体结合来发挥其生物学作用。,ESR1,基因位于染色体的,6q25227,包括,8,个外显子。,122.2 ESR1 / ESR2基因 雌激素受体基因包,13,1,除了,ESR1,外,在成骨细胞、 破骨细胞及骨髓中还能检测到由,ESR2,基因编码的雌激素,受体的,mRNA,及蛋白质。这提示,雌激素,受体也可能在骨质的调节中起一定的作用。,2,雌激素受体基因多态的功能学研究暂时还未见报道,雌激素受体和,BMD,的关联还需要进一步的验证。,131 除了 ESR1外 ,在成骨细胞、 破骨细胞及骨髓中还,14,2.3,COL1A1,基因,型胶原蛋白是骨基质中含量丰富的蛋白质之一,COL1A1,基因编码,型胶原蛋白的,1,链,2,个,1,链与,1,个由,COL1A2,基因编码的,2,链一起组成,型胶原蛋白。,COL1A1,基因启动子区一个,G,到,T,的突变可以破坏转录因子,Sp1,的结合位点,该多态被认为和,BMD,及骨质疏松性骨折有关，,GG,基因型携带者的,BMD,要高于,GT,和,TT,基因型携带者。,142.3 COL1A1基因 型胶原蛋白是骨基质中含量,15,BMD,:,骨矿盐密度,出于诊断的目的，将低于正常青年人骨量 峰值标准差,(SD)(,或,T,积分,),的数目为界，将测定的,骨量分为不同类型,。,15 BMD:骨矿盐密度,16,Mann,等对以往有关,Sp1,位点和,BMD,及骨质疏松性骨折关系的研究的,meta,分析结果显示,Sp1,多态和,BMD,存在一定的关联,并且,能显著影响骨质疏松性骨折的发病风险,。,骨峰值与年龄和骨质疏松症与骨折的关系,16 Mann等对以往有关Sp1位点和,17,2.4,LRP5,基因,LRP5,基因和,BMD,及骨质疏松的关系近几年备受关注。,Gong,等报道了该基因上的一个功能缺失,突变,可以引起,骨质疏松症,-,假神经胶质瘤综合症,该综合征患者的表现之一就是,骨量下降,其进一步的研究发现,LRP5,基因通过与,Wnt,结合激活下游的信号转导途径而影响骨骼的发育。,172.4 LRP5基因 LRP5基因和BMD及骨质,18,1 LRP5,基因是和骨骼调节关系密切的基因,该基因编码区的功能缺失突变或影响信号转导的突变可导致严重的综合征,但不能解释健康人群中,BMD,的变异。,2 Saarinen,等的研究发现,LRP5,基因编码区的另一个突变,A1330V,和正常青年男性人群的,BMD,变异有关,181 LRP5基因是和骨骼调节关系密切的基因 ,该基因编码,19,3,全基因组关联研究,基因组计划以及,HapMap,计划的完成以及高通量基因芯片的开发使得全基因组关联研究成为可能。,Framingham,研究完成了第一个和骨质疏松相关的全基因组关联研究。该研究采用,Affymetrix100K,的基因芯片,对,241,个家系的,1141,个个体进行了基因分型,分析了,70987,个合格的单核的单核苷酸多态性,(SNP ),位点与,10,个骨量及骨形态相关表型,193 全基因组关联研究 基因组计划以及 HapMap,20,的关系。结果显示,14,个,SNP,的,P,值小于,01000001,同 时 发 现,MTHFR,、,ESR1,、,LRP5,、,VDR,、,CYP19,和,COL1A1,基因上的,SNP,位点和骨质疏松症相关表型有关,( P,值小于,0105),。考虑到检验的,SNP,位点和表型的数目众多,研究者慎重地指出,在没有得到独立样本重复验证或功能研究验证之前还不能明确这些,SNP,位点和骨质疏松的关系。,20 的关系。结果显示 14 个 SNP 的 P 值小于0,21,Styrkarsdottir,等应用,Illumina,的基因芯片,获得了,5861,个冰岛个体超过,300,万个,SNP,位点的基因型数据,分析了这些,SNP,位点的基因型与髋骨和腰椎,BMD,间的关系,挑选了,74,个,SNP,位点分别在冰岛 ，丹麦和澳大利亚的,3,个独立人群中进行了重复验证,(,样本量分别为,4165,、,26 29,和,1491),。结果显示,5,个基因组区域和,BMD,显著相关,包括,RANKL(13q14),、,OPG ( 8q24 ),、,ESR1 ( 6q25 ),以及,ZBTB40(1p36),和,MHC(6p21),。,21 Styrkarsdottir等应用Illumina的,22,骨质疏松症的遗传学研究已经取得了一定的进展,但,已经发现的易感基因只能解释骨质疏松症遗传危险因素的一部分,还需要进行更深入的研究。骨质疏松症的遗传学研究将为骨质疏松症提供可能的药物靶点,并为骨质疏松症高危人群的筛查、 早期预防和个体化治疗提供有利的科学依据。,22 骨质疏松症的遗传学研究已经取得了一定,23,主要参考文献,1,胡静 综述 杨丽琛,朴建华 审校,.,骨质疏松症的遗传学研究进展,J.,国外医学卫生学分册,.,2008,年 第,35,卷 第,5,期,372-872,。,2,李梅,聂敏,.,骨质疏松症的遗传学研究进展及对相关问题的思考,J.,基础医学与临床,. 2007,年,10,月第,27,卷第,10,期,.2011-8011,。,23主要参考文献 1 胡静 综述 杨丽琛 ,朴建华 审,24,3,RIHCARDSJB,RIVADENEIRAF,INOUYEM,etal.Bonemineraldensity,osteoporosis,andosteoporoticfractures:agenome2wideassociationstudyJ.Lancet,2008,371 (9623) :1505 215121,.,4,STYRKARSDOTTIRU,HALLDORSSONBV,GRETARSDOTTIRS,etal.MultiplegeneticlociforbonemineraldensityandfracturesJ.NEnglJMed,2008,358(22) :2355 223651.,24 3 RIHCARDSJB,RIVADENEIRAF,I,25,谢谢大家,25谢谢大家,