时辰药理学与临床合理用药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,时辰药理学与临床合理用药,时辰药理学与临床合理用药,生物节律,影响,疾病的,发生、发展及转归,人体,生理功能,胆汁分泌高峰,夜晚,胆绞痛,峰值,夜晚,COX,活性,凌晨最高,风湿性关节,痛,峰值,凌晨,心肌缺血,上午,6,12,时最明显,心源性猝死与心肌梗死,最易发生在,上午,7,11,时,生物节律、,机体功能,的关系,生物节律影响疾病的发生、发展及转归人体生理功能胆汁分泌高峰,药物,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学,药效学,生物节律,生物节律、,药物作用,的关系,疗效,不良反应,药物疾病发生、发展及转归人体生理机能药动学生物节律生物节律、,4,哌替啶,早晨,6,:,00,肌注,比,晚上,18:00,23:00,肌注的药物吸收率,高出,3、5,倍,。,6:00,肌注药物的,半衰期,为,6、46h1、97h,、总,清除率,为,605236ml/min,。,18:00,23:00,肌注药物的,半衰期,为,3、46h0、8h,、总,清除率,为,1029226ml/min,。,消炎痛,19:00,服药的达峰时间比,7:00,服药的,达峰时间,延长,40,。,药代动力学随“生物节律”发生周期性变化,4哌替啶药代动力学随“生物节律”发生周期性变化,青霉素,皮试每日节律为,阳性反应率,在,7:00,11:00,最低,23:00,最高。,胰岛素,糖尿病病人对胰岛素的,敏感时间,在,4:00,左右,若此时给予最低用量,可获得满意的疗效。,强心甙,心脏病人对强心甙的,敏感性,以,4:00时,为最高,比其他时间用药高出,40,倍,。,药物的敏感性随“生物节律”发生周期性变化,青霉素皮试每日节律为,阳性反应率在7:0011:00最,又称时间药理学,研究,药物,和,机体内源性,生物节律,关系的科学,?,药物,机体,生物节律,/,生物周期,?,时辰药理学,(,Chronopharmacology,ChP,),时辰药动学(,chronopharmacokinetics,),机体,的,生物节律,对,药物体内过程,的影响,时辰药效学(,chronopharmacodynamics,),机体,生物节律的,对药物作用的,影响,又称时间药理学研究药物和机体内源性生物节律关系的科学?药物,机体节律性,时辰药动学,(,chronopharmacokinetics,),ADME,过程,吸收,absorption,分布,distribution,代谢,metabolism,排泄,excretion,机体节律性时辰药动学(chronopharmacokinet,胃液,pH,值,胃肠道血流量,胃肠蠕动、胃排空,一、机体节律性对药物吸收的影响,口服,影响药物吸收因素,节律性,白昼,夜晚,一般药物早上,Tmax,晚上,Tmax,早上,Cmax,晚上,Cmax,弱碱性,药物,早上,吸收比夜间好,弱酸性,药物,夜间,吸收比早上好。,胃液pH值一、机体节律性对药物吸收的影响口服影响药物吸收因素,Tmax,早,Cmax,早,Tmax,晚,Cmax,晚,氨茶碱,9:00,和,21:00,口服比较,9:00,时的,t,max,短,;,C,max,高,吲哚美辛,早晨,7,点,服药,C,max,比晚上,7,点服药,高,20%,Tmax 早Cmax 早Tmax 晚Cmax 晚氨茶碱9:0,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,影响药物分布的因素有哪些,药物与血浆蛋白的结合,组织器官的血流量,体液,pH,值及药物的解离度,药物与组织的亲和力,体内屏障,昼夜节律性,二、机体昼夜节律对药物分布的影响影响药物分布的因素有哪些药物,血浆蛋白,含量及其生物活性,具有,昼夜节律,峰值,-16:00,峰值,-8:00,谷值,-4:00,谷值,-,4:00,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量,及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高,夜间低,下午高,夜间低,？,？,健康成人 老年人,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律 峰值-16:00,时辰药理学与临床合理用药课件,三、机体节律对药物代谢的影响,肝,药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量,8:00,时最高,14,:00,最低,主要经肝血流量,消除,的,水溶性药物,-,血浆清除率,早晨较高,大鼠肝脏,环己巴比妥氧化酶（,2C19,）,活性,14:00,最低,-,给药,诱导,大鼠,睡眠时间最长,22:00,最高,-,诱导大鼠睡眠时间,最短,人体代谢,磺胺类,肝药酶,(,乙酰化酶,）活性,16:00,高,；,4:00,、,14:00,、,20:00,很低,人体代谢,阿司匹林,肝药酶（,2C9,）活性,6:00,低,，,18,22:00,高,三、机体节律对药物代谢的影响肝药酶活性肝血流量药物在肝代谢昼,四、机体节律性对药物排泄的影响,尿液,pH,值,昼夜节律,夜,间或早晨,尿液,pH,值,低,白天,尿液,pH,值,高,酸性药物,阿司匹林,在,7:00,排泄比,19:00,增加,27%,。,酸性药,物白天重吸收少，,排泄快,昼夜节律,肾血流量,肾小球滤过率,亲水性药物,生物活动期,肾排泄率高,(,生物活动期,:,高,),庆大霉素,99%,经肾排泄，午夜,0,点给药,CL,显著降低,四、机体节律性对药物排泄的影响 尿液pH值昼夜节律夜间或早晨,酸性尿,(,夜间或清晨,),碱性尿,(,白天,),苯丙胺,苯丙胺,酸性尿(夜间或清晨)碱性尿(白天)苯丙胺苯丙胺,激素类,抗哮喘药物,治疗胃肠病药,非甾体抗炎药,免疫抑制剂,鸦片制剂,治疗精神病的药物,五、近年来时辰药动学研究中,涉及的药物,化疗药,抗生素,抗癌药,心血管系统的药物,强心苷类,抗心绞痛药,高血压药,受体阻断药,钙通道拮抗剂,有机硝酸盐,ACEI,激素类五、近年来时辰药动学研究中涉及的药物化疗药,五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响,在设计血药浓度有,昼夜节律变化,的药物,给药方案时,应该考虑到,给药时间差异,。,以,提高有效性和安全性,一次性用药,机体节律影响,Tmax,和,Cmax,连续多次用药影响,Css,Tmax,Cmax,五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响 在设计血药浓,时辰药效学(,chronopharmacodynamics,),机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄,的时辰差异,剂型,/,剂量,/,给药途径,/,批号,相同,同一药物,给药,时间不同,药效、不良反应,明显不同,时辰药动学,药物敏感性,的时辰差异,相同,药物相同血药,浓度,时辰药效学,时辰药效学(chronopharmacodynamics)机,时辰药效学,夜间和白天服用,同剂量,的洋地黄类药物,机体对药物的敏感性:,夜间白天的,40,倍,14:00,给予,普萘洛尔:脉搏和,BP,下降,最明显,2:00给予,普萘洛尔,:,脉搏和,BP,下降,微弱,青霉素皮试,阳性反应率在700,1100最低,2300,-,-,最高,降脂药,HMG-COA,还原酶抑制剂,晚上应用,效果好,哮喘,-,夜间发作,黎明前加重,晚上服用,氨茶碱或,-,受体兴奋药,更有利,抗胃溃疡药,H,2,受体阻断药,-,晚上服,用,原发性高血压患者,-,早上服用,抗高血压药,NSAIDs,治疗风湿性疾病,-,晚上用药,最合适,时辰药效学夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律,尼可刹米,皮下注射小鼠,LD,50,14:00,给药死亡率,67 %,2:00,给药死亡率,33%,小鼠注射氨茶碱,LD,50,12:00,用药死亡率,63%,16:00,给药死亡率,75%,24:00,4:00,给药死亡率仅,10%;,药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律,庆大霉素,200 mg / kg,大剂量给药后,测定,30,天内,动物,体重下降率,白昼给药动物体重下降率夜间,药物毒性的昼夜节律 药物急性毒性的昼夜节律,药物毒性的昼夜节律,普萘洛尔(心得安)夜间注射其毒性比白天强;,环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强,而1AM最弱;,氮芥致畸作用则以7PM最强,7AM为最弱,。,药物毒性的昼夜节律 普萘洛尔(心得安)夜间注射其毒性比白天强,1、,依照,时辰药理学,选择最佳,给药时间,以充分调动人体积极的抗病因素,使药物治疗,习惯,机体节律,时辰药理学对医药学的指导意义,发挥,最佳疗效,幸免或减少,不良反应,诱导,紊乱的人体节律,恢复正常,2、,为评价药物制剂的,时间生物利用度,提供依据,3、,为阐明药物疗效和毒性反应,随时间变化的机制,提供依据,1、依照时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因,时辰药理学的临床应用,一、糖皮质激素,( GCs),类药,GCs,分泌具有明显的昼夜节律,峰值,早晨,7 :00,8 :00,谷值,午夜,0 :00,长期就,GC,激素治疗,每日晨和隔晨,给药,对垂体促肾上腺皮质的,抑制程度最轻,时辰药理学的临床应用一、糖皮质激素( GCs) 类药,二、心血管系统类药物,正常人血压,明显的昼夜节律性,为,双峰一谷型,即清晨起床后,迅速上升,8,10-,高峰或(,9-11,点),16,18-,高峰,从,18,点起呈缓慢下降趋势,次日凌晨,2,3,时,最低,1、,降血压药,二、心血管系统类药物正常人血压1、降血压药,正常血压的昼夜波动,正常血压的昼夜波动,血压,-,双峰一谷型,血压-双峰一谷型,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“,日高夜低”,更为显著,有,明显的低谷与高峰。,一般,降压药,的作用是在服药后,0、5h,出现,2-3h,达峰,降血压药,大多数,原发性高血压,患者采纳,清晨一次顿服,可有效控制血压的,高峰,。,如效果不满意,下午仍有高峰出现,能够约,下午,14,:,00,时再加服,1,片。(峰前给药),尼群地平片,2,片,清晨觉醒后顿服,卡托普利,(,开搏通,),清晨一次顿服,2,片效果好,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,心力衰竭患者对,洋地黄、地高辛和西地兰,等药物的,敏感性,以凌晨4,:,00最高,比其他时间给药的疗效,约高40倍。,暴风雪,气候和环境,气压低,时,人体对,强心苷的敏感 性,显著增强,应用方案:,早晨或遇有暴风雪,时注射强心苷应,减少剂量,否则易出现,毒性反应,2、,强心苷类,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨4:,3、,抗心绞痛药,心肌缺血有,两个高峰,主峰:上午,6,12,时,-,最为明显,次峰:下午,18,24,时,心绞痛发作,高峰为上午,6,12,时,应用方案,:,上午或早上应用,3、抗心绞痛药心肌缺血有两个高峰,乙酰,CoA,近,30,步酶促反应,HMG-CoA,还原酶,胆固醇,(,合成限速酶,),“,他汀类”药物,肝,HMG-CoA,还原酶活性昼夜节律:,午夜酶活性,最高,中午酶活性,最低,因此,夜间,为,胆固醇合成高峰,临床意义:应用,HMG-CoA,还原酶抑制剂,他汀类,药物时应在,晚餐之后、睡觉之前,提高用药效率,qn,4、,他汀类调血脂药,乙酰CoA近30步酶促反应HMG-CoA还原酶胆固醇(合成限,肾排泄率具有明显昼夜节律性,在白天,人体肾功能相对较好,尿,pH,值高,应用方案,利尿药(弱酸性),晨起空腹,服用,疗效好,氢氯塞嗪早晨,7:00,服用疗效好,不良反应小,呋塞米上午,10:00,服用,利尿作用最强,三、利尿药,肾排泄率具有明显昼夜节律性三、利尿药,四、平喘药,交感神经,在夜间活性,下降,迷走神经,活性,增高,呼吸道在,夜间,对,乙酰胆碱和组胺,的,敏感性增高,哮喘患者的,气道阻力白天最小,凌晨,0:002:00,时最大,哮喘,-,夜间,发作黎明前加重,在睡眠时的发作率是白天的,100,倍,多数平喘药,以日低夜高,的给药方案最佳。,2,受体兴奋药,-,特布他林,晨,8:00,为,5 mg ,晚,20:00,为,10 mg,沙酊胺醇,缓释片,-,睡前服用,16 mg ,能获好疗效。,晨服,氨茶碱(,白天吸收快,晚上慢,),疗效最佳,四、平喘药交感神经在夜间活性下降,迷走神经活性增高哮喘-,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶,在晚间活性,较强,风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状,以早晨最为严重,;此时人体的免疫反应最强,吲哚美辛,在,7:00,口服可得到,最高血药浓度,但晨服比晚服的不良反应大,2,5,倍,应用方案:,风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛,晚间宜,酌情增量,早晨剂量,宜小,最好在凌晨45点钟服用激素(,激素顿服疗法),五、解热镇痛及抗炎药环加氧酶在晚间活性较强应用方案:,糖尿病,患者,的,空腹,血糖和尿糖,早晨有一峰值,(即,“拂晓现象,),胰岛素,的降血糖作用,凌晨,4,:,00,靶组织,对胰岛素,最敏感,糖尿病患者的,致糖因子,早晨,有一峰值,(,早晨糖耐量试验最差,),其升糖作用,远远大于,胰岛素降糖作用,六、降血糖药,(一)胰岛素,应用方案:胰岛素,早晨,(7,:,00),用药,+,增加剂量,糖尿病患者的空腹血糖和尿糖,早晨有一峰值(即“拂晓现象) 六,(二)口服降糖药,-,磺酰脲类,糖尿病,患者-,-,“,拂晓现象,”,T2DM,患者,-,午餐前,(11,时,),高血糖,六、降血糖药,应用方案:,为了降低,午餐前高血糖,早晨,(7,:,00),用药,+,增加剂量,(二)口服降糖药-磺酰脲类糖尿病患者-“拂晓现,肿瘤细胞,:上午,10,时,繁殖最旺盛,22,23,是第,2,个生长小高峰,正常细胞:,下午,16,时,生长最快,应用方案:正常细胞,不作快速分裂,时化疗,上午或晚上,-,疗效最好,不良反应最小,七、抗癌药物,肿瘤细胞:上午10时繁殖最旺盛,2223是第2个生长小高峰,肿瘤细胞,对不同,化疗药物,具有特定的,时间敏感性,阿霉素:,早晨给药,毒性,较低而疗效更高,甲氨蝶呤:,6时,毒性,最大,24时,毒性最小(疗效最小),10,22时给药最佳,卡铂:,凌晨,2时,给药动物,死亡率,最低,平均存活期,最长,对骨髓毒性较低,而,下午14 时,给药死亡率最高,阿糖胞苷:,23:002:00,时,毒性,最大,11:00 14:00,时,最小,11:0014:00,时,给药,多柔比星:,毒性,在夜间最大,而白天,(,尤其是上午,),毒性,比较小,。,6:00,6:30时给药,顺铂:,6:00时,给药,尿药浓度,最高,AUC,最大,;,18:00 给药,尿药浓度最低,AUC,最小,肾脏毒性,最低。,18:0018:30时给,药,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性阿霉素:早晨给药毒,目前癌症病人普遍使用免疫增强剂,干扰素,若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等,严重的不良反应,;如改在晚间用药,则不良反应,几乎不发生,疗效不减。,晚期疼痛严重的癌症病人,使用止痛药的时间也有规律;人的,痛觉,以,上午,最为,迟钝,而,午夜至凌晨,最为,敏感,故,止痛药,以夜晚临睡前服用效果更佳 。,七、抗癌药物,目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素,若上午用药则易出现发热,八、抗菌药,氨基糖苷类药物,的毒性是,白天,低,夜间,高,(,下午,14,时,肾内药物浓度呈高值,，对肾脏的毒性亦最强,),白天,剂量,增加,夜间,剂量,减少,青霉素,皮试阳性反应率，,7:00,11:00,最低，,23:00,最高，,夜间皮试,发生,过敏性休克,可能性大,白天皮试,半合成青霉素,10:00,服用,血液浓度比,22:00,高,2,倍,10:00,服用,抗菌作用最强,抗结核药,属于浓度依赖型杀菌药,早餐前,1,次服用的,冲击疗法,一般口服抗菌药应在,饭前空腹,服用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,八、抗菌药氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高,(下午14,九、其它,作用于消化系统药,人体,胃酸分泌,中午,开始,上升,20,时左右,急剧上升,22,时,达,高峰,抗酸药:,如氢氧化镁、胃舒平等,餐后,1,3 h(,延缓胃排空,),和临睡前,服用,抑酸药:,H,2,受体拮抗药,质子泵抑制药,早晚各,1,次或,临睡前,1,次服用。,胃黏膜保护药:,硫糖铝、胶体果胶铋,等,半空腹,(,两餐之间,),服用,九、其它人体胃酸分泌中午开始上升,20时左右急剧上升,22时,皮肤对组胺或灰尘等,过敏原的反应,19-23,时,为高峰,用药方案,一般,抗组胺药,如苯海拉明、特非那定等,以,临睡前服用,疗效最佳,不良反应少,赛庚啶:,晨,7:00,给予,疗效能够维持,15,17 h;,19:00,给药,疗效只能维持,68 h,。,抗组胺药,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应,19-23时为高峰抗组胺药,阿司匹林,早晨服用,F,较晚服,F,阿司匹林,早晨服用,较晚间服用,更有助于预防,心脑血管事件发生,早晨服用,前列环素,(PGI,2,),效果,较好,夜间服较差。,抗血小板聚积药,阿司匹林早晨服用F 较晚服F抗血小板聚积药,铁剂,铁盐,对胃,肠道有,刺激,铁盐,在,胃酸,作用,下容易,吸收,胃酸,分泌,昼少夜多,饭后,30,60 min,分泌,最活跃,晚上,19,时服用铁剂比早上,7:00,服用,吸收率,高,1、2,倍,有效血药浓度,维持时间,延长,3,倍,铁剂,晚饭后半小时,一次口服,0、30、6g,为宜,铁剂铁盐对胃肠道有刺激铁剂晚饭后半小时一次口服0、30、,试验证明,14:00,滴眼药,眼睛的,吸收量大,治疗效果,最好,进入,血液循环,的量,最小,全身,不良反应,也相对,减小,。,应用方案:在控制眼压稳定时,可采纳,每日滴眼,1,次治疗法,代替以往每日滴眼,2,次,滴眼药的给药时间,试验证明,14:00滴眼药,眼睛的吸收量大,治疗效果最好,进,时辰药理学与最佳给药时间,糖皮质激素,抗高血压药,抗心绞痛,抗抑郁药,利尿药,抗肿瘤药,降糖药,平喘药,他汀类降脂药,麻醉性镇痛药(不啡),免疫增强剂(副作用少),铁剂,轻泻剂(,8-10h,见效),催眠药,抗组胺药,(赛庚啶,例外,),抑郁症有,暮轻,晨重,的特点,宜早晨或上午应用的药物,宜晚上使用的药物,时辰药理学与最佳给药时间抑郁症有暮轻晨重的特点宜早晨或上午应,感谢您的聆听！,感谢您的聆听！,