抗血小板药物的作用机理及临床应用 ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,抗血小板药物的作用机理及临床应用,抗血小板药物的作用机理及临床应用,1,目录,1.,概述,2.,血小板与血栓形成,3.,抗血小板聚集药物,4,ACS非血运重建患者的抗血小板治疗,目录1.概述,2,概述,动脉粥样硬化血栓形成是目前世界,上导致死亡的主要原因,概述动脉粥样硬化血栓形成是目前世界,3,动脉粥样硬化血栓形成*是目前世界上导致死亡主要原因,1,28.7,17.8,12.6,9.1,6,5.1,0,5,10,15,20,25,30,动脉粥样硬化血栓形成*,感染和寄生虫性疾病,癌症,创伤,肺疾病,AIDS,死亡率(%),*,缺血性心脏病、脑血管病、感染性心脏病和高血压性心脏病;,WHO各成员国通过的世界性的定义 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋),动脉粥样硬化血栓形成*是目前世界上导致死亡主要原因128,4,动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命,Analysis of data from the Framingham Heart Study,AMI = 急性心肌梗死,健康,任何冠脉疾病史,急性心梗病史,卒中史,1.,Peeters,et al. Eur Heart J,2002; 23: 458466,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,Years,-9.2 岁,-7.4 岁,-12 岁,60,岁时平均预期寿命,动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命Analysis of da,5,常见的血栓栓塞性疾病,心肌梗死（ MI）,缺血性脑梗塞（ CI）,外周血管病（ PAD）,静脉血栓栓塞（ VTE）,常见的血栓栓塞性疾病,6,动脉粥样硬化血栓形成的临床表现,Drouet L.,Cerebrovasc Dis,2002;13(suppl 1):16,短暂性脑缺血,缺血性脑卒中,ACS：UA、MI,外周动脉疾病：,间歇性跛行,静息痛,坏疽,坏死,ACS中血栓形成是全身动脉粥样硬化血栓形成在心血管系统的体现。,动脉粥样硬化血栓形成的临床表现 Drouet L. Cere,7,Thrombin Activity,160-325 mg19 26,AHA/ACC/ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 2007,服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险,三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。,Platelet Activation,疗效的优势：PLATO研究结果表明替卡格雷降低ACS患者主要终点事件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当,氯吡格雷/ 双重抗血小板治疗需要吗？理由？,非 ST 段抬高的 ACS,阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石,约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）,16项试验55 462名患者，阿司匹林平均273mg/d，平均治疗37个月,增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反而增加出血的危险,抗血小板为主,160-325 mg19 26,16项试验55 462名患者，阿司匹林平均273mg/d，平均治疗37个月,氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。,服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸,NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天。,对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则,动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程,正常,无临床特征,心绞痛,TIA,间歇性跛行,年龄增长,脂纹,纤维斑块,粥样硬,化斑块,斑块破裂/,裂纹和血栓形成,心肌梗死,中风,严重下肢缺血,心血管死亡,Thrombin Activity动脉粥样硬化和血栓形成是一,8,动脉粥样硬化血栓形成：,ACS,卒中和,PAD,的病理基础,不稳定心绞痛,无Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成事件,(心梗, 卒中, 心血管死亡),斑块破裂,血小板激活、粘附、聚集,血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础不稳定心,9,未阻塞的管腔,血栓团块,动脉粥样硬化血栓形成事件的,重要临床表现,通常由冠脉内部分阻塞的,血小板血栓形成引起,引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导,的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GP IIb/IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,未阻塞的管腔血栓团块动脉粥样硬化血栓形成事件的通常由冠脉内部,10,二.血小板与血栓形成的关系,抗血小板药物的作用机理及临床应用 ppt课件,11,血栓形成的机制,血栓 由纤维蛋白网和血细胞组成，因此凝血,过程的激活在血栓形成中有极为重要的作用。,血栓形成的机制血栓 由纤维蛋白网和血细胞组成，因此凝血,12,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs, red blood cells.,FibrinPlateletsRBCs血栓的构成 RBCs,13,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以,抗血小板为主,静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉,血栓以抗凝为主。,附壁血栓：（心房心室中）血栓较大，比较复杂，未形成血,栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为,主；已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝为主要,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以,14,血栓形成的条件,血管内膜的损伤,血流状态的改变,血液性质的改变,血栓形成的条件血管内膜的损伤,15,正常内皮细胞有强烈抑血栓作用,正常内皮细胞有强烈抑血栓作用,16,内皮损伤是血栓形成的基础,内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统,胶原,组织,因子,凝血酶IIa,血小板,激活,凝血酶原II,ADP,TXA,2,凝血,瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板,聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,内皮损伤是血栓形成的基础内皮损伤暴露出胶原与组织因子,17,Platelet Activation,Thrombus,Injury,Platelet Aggregation,Thrombin Generation,Thrombin Activity,血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子,Platelet ActivationThrombusInj,18,（二）抑制细胞间的相互作用,轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗,严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30%）应减量,使用阿司匹林：效益-风险比是否合理,A Promising Drug？,动脉粥样硬化血栓形成*,特异性抑制ADP活化血小板的药：,抑制血小板花生四烯酸代谢药：,动脉粥样硬化血栓形成*是目前世界上导致死亡主要原因1,抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集,The Journal of Emergency Medicine.,直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。,抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集,b/a受体拮抗剂对各种操作都是有益的。,直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。,临床试验显示，100mg每日12次，有效率达76%88%。,The Journal of Emergency Medicine.,b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。,缺血性脑梗塞（ CI）,主；,正常内皮细胞有强烈抑血栓作用,血栓形成过程中血小板的激活及药物干预,Adhesion,1,Platelets,Lipid,core,Collagen,GP la/lla bind,von Willebrand,Factor/GP lb bind,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA,2,Aggregation,3,Fibrinogen,Activated,GP llb/llla,黏附,激活,聚集,ASA,UFH/LMWH、华法令、水蛭素,氯吡格雷、噻氯吡啶、,西洛他唑,安步乐克,GP 2b/3a受体拮抗剂,（二）抑制细胞间的相互作用血栓形成过程中血小板的激活及药物干,19,三、药物分类,（一）.抑制血小板花生四烯酸代谢药：,血栓素A2抑制剂：阿司匹林,（二）.增高血小板内环核苷酸含量的药：,磷酸二脂酶抑制剂：双密达莫（潘生丁）,（三）.特异性抑制ADP活化血小板的药：,噻氯匹啶、氯吡格雷,（四）.血小板纤维蛋白原受体（GPb/a）拮抗剂：,单克隆抗体：阿昔单抗,RGD类肽类抑制剂：,tirofiban,（替罗非班）,三、药物分类（一）.抑制血小板花生四烯酸代谢药：,20,不同种类抗血小板药的作用机理,抑制作用,促进作用,PGI,2,（ 潘生丁）,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集,引起血管收缩,血栓素,合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用 促进作用PGI2 （,21,（一）,抑制血小板花生四烯酸代谢药,1.,环氧酶抑制剂：阿司匹林,2.TXA,2,合成酶抑制剂：苯酸咪唑,3.TXA,2,受体拮抗剂：利多格雷,（一）抑制血小板花生四烯酸代谢药1.环氧酶抑制剂：阿司匹林,22,1.环氧酶抑制剂,阿司匹林,（Aspirin，ASA）,作用及机制,（一）,抑制血小板上的环氧酶，阻断TXA2生成,使该酶活性中心多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，使酶失活,抗血小板作用：57天,大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2,1.环氧酶抑制剂阿司匹林（Aspirin，ASA）,23,（二）抑制细胞间的相互作用,1.抑制血小板与白细胞间相互作用,2.抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附,3.通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘附,4.抑制血小板与Rbc的相互作用,（二）抑制细胞间的相互作用,24,阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石,慢性稳定型心绞痛,既往心肌梗死史,冠状动脉搭桥术*,外周血管疾病,冠心病合并糖尿病患者,心房颤动,瓣膜置换术后,ST 段抬高的 ACS,非 ST 段抬高的 ACS,择期 PCI,ASA,长期应用,*,术前无需停用ASA，术后24 h开始长期服用ASA, 与氯吡格雷合用,ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：2005中国专家共识,阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛ASA,25,ATC荟萃分析(n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,0,0.5,1.0,1.5,2.0,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比（可信区间）,阿司匹林,vs.,对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,ATC荟萃分析(n=135 000)阿司匹林,26,增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反而增加出血的危险,Antithrombotic Trialists Collaboration,. BMJ.,2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率,200mg 3.7%, 200mg 2.8%,100mg 1,.9,%,Any aspirin,65 23 （,P,.0001）,增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反而增,27,使用阿司匹林：效益-风险比是否合理,阿司匹林的净获益？出血仍需关注！,使用阿司匹林：效益-风险比是否合理阿司匹林的净获益？出血仍需,28,抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终,NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天。,AHA/ACC/ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 2007,使用阿司匹林：效益-风险比是否合理,氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。,对于高危患者，应积极采取介入治疗策略,AMI = 急性心肌梗死,阿司匹林治疗建议 (一),严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗栓作用,三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。,促进钙库对钙的再摄取,ASA的安全性和有效性已经过百年证明,TXA2合成酶抑制剂：苯酸咪唑,已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝为主要,ACS患者拟行CABG术前不建议停药,疗效的优势：PLATO研究结果表明替卡格雷降低ACS患者主要终点事件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当,TXA2合成酶抑制剂：苯酸咪唑,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活,阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石,Platelet Activation,静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉,其它研发中的抗血小板药物：应用前景(?),【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,GPb/a拮抗剂替罗非班,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以,BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石,The Journal of Emergency Medicine.,抗血小板药物的作用机理及临床应用,严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30%）应减量,（二）抑制细胞间的相互作用,服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险,2008(34)4: 417-428,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；,AHA/ACC/ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 2007,疗效的优势：PLATO研究结果表明替卡格雷降低ACS患者主要终点事件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当,对于高危患者，应积极采取介入治疗策略,氯吡格雷：药效动力学特性,Any aspirin65 23 （P.,特异性抑制ADP活化血小板的药：,抑制血小板与Rbc的相互作用,阿司匹林治疗获益远远大于风险,16项试验55 462名患者，阿司匹林平均273,mg/d,，平均治疗37个月,14,心血管病事件发生率,（每1000例患者）,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管病死亡,心肌梗死,致死心肌梗死,总脑卒中,出血性卒中,获益,风险,12,P0.001,9.7,P0.001,13.7,P0.001,3.6,P0.001,3.1,P=0.02,+1.2,P0.001,抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终静脉血栓：血流速度慢，对血小,29,抗血小板药物的作用机理及临床应用 ppt课件,30,二、,增加血小板内环核苷酸的药物,（一）增加cAMP药物,前列环素（PGI,2,）,机理与血小板膜特异受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成 抑制磷脂酶、环氧酶,促进钙库对钙的再摄取,抑制血小板聚集,二、增加血小板内环核苷酸的药物（一）增加cAMP药物,31,双嘧达莫（潘生丁）,机制抑制血小板黏附（1）抑制磷酸二酯酶活性；增加cAMP（2）增强内源性PGI2；抑制腺苷再摄取；,应用（1）人工心脏瓣膜，与阿司匹林或华法林联用；（2）周围血管病；（3）不能耐受阿司匹林的患者,不良反应头痛、潮红、眩晕,双嘧达莫（潘生丁）机制抑制血小板黏附（1）抑制磷酸二酯酶,32,【西洛他唑 】,作用机制,是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶III，从而使血小板内的cAMP浓度升高，进而可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。,【西洛他唑 】作用机制,33,慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局（SFDA）批准在国内上市。临床试验显示，100mg每日12次，有效率达76%88%。在美国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适应证的临床试验。,临床应用,【西洛他唑 】,慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药,34,三、特异性抑制ADP活化的药物,噻氯匹啶,氯吡格雷,三、特异性抑制ADP活化的药物,35,氯吡格雷（,Clopidogral，Plavix，波力维,）,氯吡格雷为第代噻吡啶类化合物,自身无药理活性,少量经肝脏,转化为活性代谢物,后者,非竞争性不可逆,阻断与血小板受体结合而抑制血小板功能,对ADP诱导的血小板聚集抑制活性比噻氯匹啶高30倍,须经体内代谢才具疗效,氯吡格雷（Clopidogral，Plavix，波力维）氯,36,作用机制,剪切力,GP IIb/IIIa 激活,血小板聚集,ADP,TxA,2,膜 磷酸化,颗粒释放,持续激活,胶元,凝血酶,P2Y,12,受体,激活,ADP,促凝血,表面,凝血,TxA,2,放大,放大,Adapted from: Platelets,(2001),12, 197209,氯吡格雷,作用机制剪切力 GP IIb/IIIa 激活ADPTxA2膜,37,临床应用,用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化,急性冠脉综合征,预防PTCA术后再狭窄,临床应用用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化,38,其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg负荷剂量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。,临床应用,【噻氯匹定/氯吡格雷】,其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每,39,300mgVS600mgVS900mg,氯吡格雷对,ADP,诱导的最大血小板聚集率的影响：600mg优于300mg，但900mg与600mg相似。,目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联合应用。,【氯吡格雷】,300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对ADP诱,40,氯吡格雷：药代动力学特性,氯吡格雷是一个前体药,(,自身没有活性,),；,85%,在肠道被脂酶水解灭活，,15%,在肝脏转化为活性代谢物；,血浆消除半衰期为,8,小时，活性代谢物半衰期为,30,分钟,肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性),41,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活,口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复,负荷量300mg快速起效,3小时内达到全面抑制血小板聚集作用,女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱,氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可,42,氯吡格雷,/,双重抗血小板治疗需要吗？理由？,ASA的安全性和有效性已经过百年证明,ASA已为超过3亿人服用,ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准,约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）,约8-38%的病人有ASA抵抗,对急性期患者，单用ASA作用较弱,不耐受患者,需要可替代ASA的抗血小板药,急性期患者,需要可增强ASA的抗血小板药,氯吡格雷/ 双重抗血小板治疗需要吗？理由？ASA的安全性和有,43,女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱,预防PTCA术后再狭窄,其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。,噻氯匹啶、氯吡格雷,BMJ 2002;324:71-86,口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复,Any aspirin65 23 （P.,A Promising Drug？,三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。,b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。,WHO各成员国通过的世界性的定义 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋),大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2,氯吡格雷治疗建议(二),GPIIb/IIIa受体拮抗剂,（二）抑制细胞间的相互作用,噻氯匹啶剂量为250mg，每日1次或2次。,共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成,机理与血小板膜特异受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成 抑制磷脂酶、环氧酶,85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物；,环氧酶抑制剂：阿司匹林,通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘附,附壁血栓：（心房心室中）血栓较大，比较复杂，未形成血,四、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂,单克隆抗体：ReoPro （abciximab 阿昔单抗）,肽类：KGD环肽 Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）,非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）,分 类,女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱四、血小板GPIIb,44,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,作用机制：,阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。,临床评价：,直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】作用机制：,45,糖蛋白b / a是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白b / a拮抗剂是最强的抗血小板药。,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,糖蛋白b / a是血小板聚集的最后的共同途径，因,46,GPIIb/,a受体拮抗剂的共识：,.能使术后急性缺血事件的发生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等,。,2,.三种b/,a受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。,.虽然所有患者应用b/a受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者。,GPIIb/a受体拮抗剂的共识：,47,GPIIb/,a受体拮抗剂的共识：,.b/,a受体拮抗剂对各种操作都是有益的。,.b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。,.b/a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性,。,GPIIb/a受体拮抗剂的共识：.b/a受体拮抗剂对,48,其他抗血小板药物,抗血小板药物的作用机理及临床应用 ppt课件,49,替格瑞洛：,药理学特性：,非噻吩吡啶类新一代抗血小板药物,本身即活性化合物，无需CYP代谢，直接抑制P2Y12受体，,快速起效，与P2Y12受体结合为可逆性,疗效的优势：PLATO研究结果表明替卡格雷降低ACS患者主要终点事件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当,不可忽视的副作用：PLATO研究发现明显高于氯吡格雷,呼吸困难、心动过缓、高尿酸血症、非CABG相关的大出血,争议仍存：,出血定义的划分、入排标准的限定？真实世界中出血比例更高？,bid的服药方式，患者依从性？,A Promising Drug？,替格瑞洛：药理学特性：A Promising Drug？,50,其它研发中的抗血小板药物：应用前景(?),蛋白酶激活抑制剂（PAR1 antagonists）,E5555,SCH530348 (II期临床试验：TRANSCENDENCE PCI),血小板粘附抑制剂 (Platelet adhesion antagonists)：,抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集,C1qTNF-related protein-1,DZ-697b,其它血栓素（Thromboxane）抑制剂,NCX4016,S18886,Ridogrel (II期临床试验，抗血小板治疗以外的适应证）,其它研发中的抗血小板药物：应用前景(?)蛋白酶激活抑制剂（P,51,ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识 2009,ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识 200,52,ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议,抗血小板药物及治疗建议,阿司匹林,氯吡格雷,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,关于抗血小板药物“反应的多样性”,特殊人群的抗血小板治疗,出血并发症及处理,非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗,ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议抗血小板药物及治疗建议,53,糖蛋白b/a受体,抑制剂,ADP受体,拮抗剂,血小板,血小板,ADP受体,潘生丁,ASA,血管,红细胞,血小板,抗血小板药物及治疗建议,抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终,血小板活化是ACS发病机制的关键环节，斑块破裂的急性期，以及防治粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板,目前抗血小板治疗主要包括三类:,水杨酸类-ASA,噻吩吡啶类,抵克力得/氯吡格雷,GPb/a拮抗剂,替罗非班,糖蛋白b/a受体ADP受体血小板 血小板 ADP受体 潘,54,阿司匹林治疗建议 (一),NSTE-ACS,所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150300mg，维持剂量为75100mg, 长期治疗,ACS,患者拟行CABG术前不建议停药,STEMI,患者无论是否接受纤溶治疗，,初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后每天75150mg长期治疗,阿司匹林治疗建议 (一) NSTE-ACS所有患者，应尽早,55,阿司匹林治疗建议(二),有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天),不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代,因,胃肠道出血,而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，,应同时给质子泵抑制剂,阿司匹林治疗建议(二)有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司,56,氯吡格雷治疗建议(一),NSTE-ACS,患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或,CABG,术者，,所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天,。除非有出血的高风险，,应持续应用12个月,STEMI,患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予,首剂负荷剂量300mg,（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年,氯吡格雷治疗建议(一)NSTE-ACS患者,不准备进行早期（,57,氯吡格雷治疗建议(二),服用氯吡格雷患者，拟行择期,CABG,术患者，建议,术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，,除非血运重建紧急程度大于出血危险,如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。,将INR调整在2-2.5,，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg,氯吡格雷治疗建议(二)服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患,58,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议,中高危,NSTE-ACS,患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在,氯吡格雷+ ASA,基础上，,加用,GPIIb/IIIa,拮抗剂,不建议,STEMI,患者溶栓时联合应用,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,，尤其是年龄大于75岁的患者,GPIIb/IIIa,拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(,UFH,或,LMWH,),出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议中高危NSTE-ACS,59,关于抗血小板药物“反应的多样性”,“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现,服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况,服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs,包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs,氯吡格雷可与所有的他汀合用,关于抗血小板药物“反应的多样性” “ASA抵抗”或“氯吡格雷,60,特殊人群的抗血小板治疗 -老年人,治疗决策需个体化,老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益,急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用, ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变,，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg,特殊人群的抗血小板治疗 -老年人治疗决策需个体化,61,特殊人群的抗血小板治疗-肾功能不全患者,是ACS预后不良的独立危险因素,目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量,要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率25%或HB80g/L ，可暂不输血,出血并发症及处理轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗,65,BMJ 2002;324:71-86,TXA2合成酶抑制剂：苯酸咪唑,氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。,其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。,Thrombin Activity,氯吡格雷/ 双重抗血小板治疗需要吗？理由？,关于抗血小板药物“反应的多样性”,女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱,静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉,A Promising Drug？,Thrombin Generation,Peeters et al.,抗血小板药物及治疗建议,单克隆抗体：阿昔单抗,动脉粥样硬化血栓形成*,约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议,需要可增强ASA的抗血小板药,ATC荟萃分析(n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,ST 段抬高的 ACS,The Journal of Emergency Medicine.,出血并发症及处理,血小板输注,输注禁忌：,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,肝素诱导血小板减少症（HIT）,输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。,输注无效判定：,2次及2次以上输血小板效果都不好,BMJ 2002;324:71-86出血并发症及处理血小板输,66,非血运重建治疗的ACS患者 长期抗血小板治疗,非血运重建ACS患者出院后，,应长期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年,高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗,长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险,非血运重建治疗的ACS患者 长期抗血小板治疗非血运重,67,结 语(一),为了加强ACS患者的治疗，改善患者预后，应常规对患者进行危险分层，及时筛选高危患者,对于高危患者，应积极采取介入治疗策略,对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则,氯吡格雷+ ASA的双联抗血小板治疗是非血运重建ACS患者治疗的基石,结 语(一)为了加强ACS患者的治疗，改善患者预后，应常规,68,结 语(二),抗栓同时尤其要,注意出血危险（如症状、体征）的评估和预防,，尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者,出血问题上，强调以预防为主，防患于未然,尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异，但是目前还,不建议常规进行血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量,结 语(二)抗栓同时尤其要注意出血危险（如症状、体征）的,69,