肺癌内科精准治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Copyright 2009 Wolters Kluwer. Published by Lippincott Williams & Wilkins.,*,精准医学,精确诊断、个体化治疗时代：,如何精确基因诊断,如何最大延长每一个患者的总生存？,如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？,如何最大发挥每一种药物的疗效？,Precision medicine is a phrase that is often used to describe how genetic information about a persons disease is being used to diagnose or treat their disease.,NCI The Cancer Genome Atlas,精准医学精确诊断、个体化治疗时代：如何精确基因诊断Prec,精准医学的前提：,Maheswaran S. et al. NEJM 2008; 24;359(4):366-377,精确诊断,精准医学的前提：Maheswaran S. et al. N,NSCLC,的精准个体化治疗时代,KRAS,EGFR,BRAF,HER2,PIK3CA,ALK,MET,未知,2010,以致癌驱动基因,为靶点*,*,以,腺癌中的突变率,为,例,非鳞癌,鳞癌,EGFR,野生型,EGFR,突变,鳞癌,MET,+,EGFR,突变,KRAS,突变,ALK+,其他,野生型,非鳞癌,鳞癌,NSCLC,的治疗演变,2008,今天,1999-2006,组织学驱动的选择,腺癌,鳞癌,大细胞癌,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W.,J Clin Oncol.,2009;26:4232,423,5.,NSCLC的精准个体化治疗时代KRASEGFRBRAFHER,Natural History of Lung Cancer: Importance of biopsy,Advanced ,Stage IV,Untreated,Bone,Brain,Liver,Adrenal,Advanced - Stage IV,Refractory to Chemotherapy,Bone,Brain,Liver,Adrenal,Stages I-III,Surgically,Resected,Bone,Brain,Liver,Adrenal,Lung,Tissues Available,Frequent,Infrequent,Rare,Adapted from Herbst and wistuba N Engl J Med 359:1367, 2008,Natural History of Lung Cancer,肺癌内科精准治疗课件,2009,2004,2014,1984 - 2003,No known genotype,No known genotype,Lung Adenocarcinoma,2012,Lung squamous cell cancer,精确诊断,Identification of Genomic Alterations for NSCLC,IOM Report,2009200420141984 - 2003No know,EGFR-mu,从组织学到外周血,cf-DNA,EGFR-mu从组织学到外周血cf-DNA,地理覆盖情况,IGNITE,亚太地区,和,俄罗斯,研究,90,个中心,:,n= 3500,名患者 来自,亚太地区,n=,2500,名患者,来自,俄罗斯,n=,1000,名患者,8,IGNITE,-RWS(,现实世界研究）,NSCLC,肿瘤组织与外周血,EGFR,突变分子流行病学研究,地理覆盖情况IGNITE 亚太地区和俄罗斯研究 90个中心,地方实验室,中心实验室,EGFR,检测,生物标志物样本（可选）,肿瘤样本,血液样本,地区中心实验室,EGFR,检测,9,进展期,NSCLC,（,aNSCLC,）的,亚洲和俄罗斯,患者中,EGFR,突变发生率的诊断性研究,：,IGNITE,研究,地方实验室中心实验室EGFR检测生物标志物样本（可选）肿瘤样,IGNITE Study: EGFR,mutation frequency,ADC,952/2249 (42.3%),non-ADC,89/927 (9.6%),ADC,862/1749,(49.3%),non-ADC,75/525,(14.1%),ADC,90/500 (18.0%),non-ADC,15/402 (3.7%),Overall,AsiaPac,Russia,Tissue / cytology samples,Plasma samples,ADC,397/1814 (21.9%),non-ADC,60/854 (7.0%),ADC,342/1301,(26.3%),non-ADC,31/445 (6.9%),ADC,55/513 (10.7%),non-ADC,29/409 (7.1%),IGNITE Study: EGFR mutation,胸科,228,例血浆与组织一致率统计表,突变类型,19-Del,L858R,G719X,S768I,L861Q,阳性数,野生型,阳性率,备注,组织样本,48,45,1,2,2,95,133,41.67%,1,例L858R/S768I,1例19Del/L861Q,1例G719X/S768I,血浆样本,25,28,1,1,1,55,173,24.12%,1,例,L858R/S768I,RWS-,外周血与组织,阳性一致率,58%,胸科228例血浆与组织一致率统计表突变类型19-DelL85,OS:,组织,/,细胞,VS,血浆,EGFR mutation,组织,/,细胞学,血浆样本,OS: 组织/细胞 VS 血浆EGFR mutation 组,两组大样本研究显示,cfDNA EGFR,突变特异性,90%,以上敏感性,76%-82%,OS,Bai , et al. J.Clin.Oncol:2009,Mok T, et al. 2013,Lancet Oncology,，,Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021.,敏感性为,82%;,特异性为,92%,，血浆、组织检测的一致性,78%,敏感性为,76%,；特异性为,96%,，组织、血浆检测一致性,88%,EGFR,突变,+ (,血浆,),EGFR,突变,- (,血浆,),总数,EGFR,突变,+(,组织,),69,21,90,EGFR,突变,-(,组织,),5,129,134,总数,74,150,224,Tumor,Case number,EGFR,+,EGFR,-,plasma,EGFR,+,63,16,79,EGFR,-,14,137,151,Case number,77,153,230*,13,两组大样本研究显示cfDNA EGFR突变特异性 90%以上,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,实现实时动态监测，,预测耐药及复发,提高全程管理水平,指导用药,实时监测,循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性,匀质标本,未来可用,ctDNA,血液检测进行突变状态的动态耐药复发监测,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,站在,全程,的角度看待疾病,新角度：晚期,NSCLC,患者的全程管理,全线思索,患者分类,优化药物,站在 全程 的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC 患者的全程,精准医学,精确诊断、,个体化治疗时代,：,如何精确基因诊断,如何最大延长每一个患者的总生存？,如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？,如何最大发挥每一种药物的疗效？,精准医学精确诊断、个体化治疗时代：如何精确基因诊断,策略：精准治疗，靶向先行,策略：精准治疗，靶向先行,肺癌精准治疗，驱动基因阳性靶向先行,ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922,EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib,ROS1: Crizotinib,RET: Cabozantinib,MET: Crizotinib,BRAF: Dabrafenib,HER2: Dacomitinib, Afatinib,KRAS: Selumetinib,Adenocarcinoma,ASCO 2014, Education Book,Minuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12,Squamous cell carcinoma,肺癌精准治疗，驱动基因阳性靶向先行ALK: Crizotin,EGFR,敏感突变,EGFR 敏感突变,从,PFS,和缓解率看，随机研究奠定了,TKI,在,EGFR,基因,突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,研究,RR,中位,PFS,IPASS,71.2% vs 47.3%,9.8 vs 6.4,月,First-SIGNAL,84.6% vs 37.5%,8.4 vs 6.7,月,WJTOG 3405,62.1% vs 32.2%,9.6 vs 6.6,月,NEJGSG002,73.7% vs 30.7%,10.8 vs 5.4,月,OPTIMAL,83% vs 36%,13.1 vs 4.6,月,EURTAC,58% vs 15%,9.7 vs 5.2,月,LUX-LUNG 3,61% vs 22%,11.1 vs 6.9,月,LUX-LUNG 6,67% vs 23%,11.0 vs5.6,月,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,在缓解率及,PFS,上显著优于化疗,对于,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,化疗,TKI,化疗,缓解率,无进展生存,约,70%,约,30%,10-11,个月,5-6,个月,从PFS和缓解率看，随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变,对于,EGFR,基因敏感突变患者，,吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗,客观缓解率,(%),一线,二线,一线,二线,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,NEJ002,研究,对于EGFR基因敏感突变患者，吉非替尼一线治疗缓解率高于二,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,100,0,20,40,60,80,0,12,24,36,48,60,EGFR-TKI+,含铂两药化疗,(n=130),：,OS 35.9,个月,EGFR-TKI+,无含铂两药化疗,(n=34),：中位,OS 45.4,个月,仅含铂两药化疗,(n=8),：中位,OS 13.5,个月,P=0.223,时间,(,月,),OS (%),WJTOG3405,研究,OS,分析,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,是否使用会直接影响患者总生存,WJTOG 3405,研究显示：对于,EGFR,敏感突变患者，,TKI,都是不可缺少的,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,EGFR,基因敏感突变的,NSCLC,患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线,EGFR-TKI,二线化疗,(,3,线,),一线化疗,二线,EGFR TKI,一线,EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(,3,线,),一线化疗,快速进展,首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli, et a,WJTOG3405,研究最终,OS,结果分析,5,年随访证实吉非替尼治疗,EGFR,突变晚期,NSCLC,患者的生存获益超过,3,年,顺铂,/,多西他赛组中，,8,例患者,(9%),在其治疗过程中从未接受,EGFR-TKI,治疗；而吉非替尼组,31,例,(36%),的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为,13.5,和,44.5,个月,Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117.,吉非替尼组,无化疗,(36%),吉西他滨,+,顺铂组,无,EGFR-TKI(9%),mOS(95%CI),月,44.5,13.5,对于突变阳性患者，错失,TKI,治疗才是最可怕的问题！,WJTOG3405 研究最终 OS结果分析5年随访证实吉非替,新策略,EGFR,敏感突变,与化疗联合,同步还是序贯？,新策略 EGFR敏感突变,肺癌内科精准治疗课件,NEJ005/TCOG0902/,试验设计,Sugarawa et al,Annals of Oncology 00: 17,doi:10.1093/annonc/mdv063,NEJ005/TCOG0902/ 试验设计Sugarawa,NEJ005/TCOG0902/,试验设计,: ORR,随机,II,期,EGFR m+ n=80,88%,85%,Sugarawa et al,Annals of Oncology 00: 17,doi:10.1093/annonc/mdv063,NEJ005/TCOG0902/ 试验设计: ORR随机I,NEJ005/TCOG0902/,试验设计,: PFS,和,OS,Sugarawa et al,Annals of Oncology 00: 17,doi:10.1093/annonc/mdv063,NEJ005/TCOG0902/ 试验设计: PFS 和OS,如何改善,EGFR-TKI,一线治疗,EGFR,突变肺癌患者的效果,?,联合化疗,NEJ005/TCOG0902,表明,TKI/,化疗同步进行比,TKI/,化疗序贯交替有优势,下一个临床试验应该是,:,对照组,: TKI,一线治疗直至病情进展，然后化疗作为二线治疗,实验组,: TKI/,化疗同步进行,IIIB,或,IV,期肺腺癌,既往未经治疗,EGFR,敏感突变,ECOG PS 0-2,培美曲塞,(500mg/m,2,d1) +,厄洛替尼,(150mg d5-28),或吉非替尼,(250mg d5-28), q28d,厄洛替尼,(150mg d1-28),或吉非替尼,(250mg d1-28), q28d,培美曲塞,(500mg/m,2,d1)+,顺铂,(75mg/m2 d1,）, q28d,R,治疗持续直至发生中止治疗条件之一,培美曲塞的两组同时补充维生素,B12,、叶酸与地塞米松,上海市胸科医院 科委课题,如何改善EGFR-TKI一线治疗EGFR突变肺癌患者的效果?,Our study design,IIIB,或,IV,期肺腺癌,既往未经治疗,EGFR,敏感突变,ECOG PS 0-2,培美曲塞,(500mg/m,2,d1) +,厄洛替尼,(150mg d5-28),或吉非替尼,(250mg d5-28), q28d,厄洛替尼,(150mg d1-28),或吉非替尼,(250mg d1-28), q28d,培美曲塞,(500mg/m,2,d1)+,顺铂,(75mg/m2 d1,）, q28d,治疗持续直至发生中止治疗条件之一,培美曲塞的两组同时补充维生素,B12,、叶酸与地塞米松,主要终点：,PFS,次要终点：,O,RR,、,DCR,、安全性、,OS,、动态监测外周血,EGFR,突变状态,分层因素：性别；年龄；吸烟史；临床分期；,ECOG PS,评分,Our study designIIIB或IV期肺腺癌,贝伐单抗联合EGFR TKI 作为一线治疗 A+T,吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗,EGFR,激活突变的晚期,NSCLC,的临床,期试验,:,冈山肺癌研究试验,1001,Ichihara, Eiki MD, PhD,*,; Hotta, Katsuyuki MD, PhD,*,; Nogami, Naoyuki MD, PhD,; Kuyama, Shoichi MD,Journal of Thoracic Oncology:,March 2015 - Volume 10 - Issue 3 - p 486491,厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗,EGFR,突变的非鳞状,NSCLC(JO25567):,一个开放的，随机，多中心，,期试验,Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo,The Lancet Oncology 2015; 15: 1236-1244,贝伐单抗联合EGFR TKI 作为一线治疗 A+T吉非替尼联,表,2.,缓解率和疾病控制率,33,吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗,EGFR,激活突变的晚期,NSCLC,的临床,期试验,:,冈山肺癌研究试验,1001,Ichihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki,Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015.,doi: 10.1097/JTO.0000000000000434,表2. 缓解率和疾病控制率33吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药,图表,1,图表,1. A. 42,个患者的无进展生存期曲线,. B.,不同,EGFR,突变状态的无进展生存期曲线,.,实线, EGFR 19,外显子缺失,;,虚线, 21,外显子,L858R,突变,.,灰线代表,95%,可信区间,34,吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗,EGFR,激活突变的晚期,NSCLC,的临床,期试验,:,冈山肺癌研究试验,1001,Ichihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki,Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015.,doi: 10.1097/JTO.0000000000000434,图表1图表1. A. 42个患者的无进展生存期曲线. B.,图表,2,图表,2. 42,个患者的总生存期曲线,.,灰线代表,95%,可信区间,.,35,吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗,EGFR,激活突变的晚期,NSCLC,的临床,期试验,:,冈山肺癌研究试验,1001,Ichihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki,Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015.,doi: 10.1097/JTO.0000000000000434,图表2图表2. 42个患者的总生存期曲线. 灰线代表 95%,Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo,The Lancet Oncologie 2015; 15: 1236-1244,Takashi Seto, Terufumi Kato, M,TKI,治疗,EGFR,突变患者疾病进展后该怎么办,?,- III,代,EGFR-TKI,TKI治疗EGFR突变患者疾病进展后该怎么办? -,ALK ALKOMA,ALK ALKOMA,克唑替尼在,ALK,阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对比,PROFILE 1014,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,39,克唑替尼在ALK 阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对,研究设计,主要入组标准,FISH,法测定,ALK,阳性,a,局部晚期，复发或转移非鳞,NSCLC,无既往治疗的晚期患者,ECOG PS 02,病灶可测量,经治稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼,250 mg BID,PO,连续用药,(N=172),培美曲塞,500 mg/m,2,+,顺铂,75 mg/m,2,或卡铂,AUC 56,q3w, 6,个周期,(N=171),研究终点,主要终点,PFS (RECIST v1.1, IRR,审核,),次要终点,ORR,OS,安全性,患者生活质量报告,(EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D),随机分组,疾病进展后允许交叉至克唑替尼组,c,a,ALK,状态由中心实验室检测，采用,Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit,b,分层因素：,ECOG PS (0/1 vs. 2),，亚洲人,vs.,非亚洲人，脑转移,（有,vs.,无）,c,IRR,审核,b,研究时间：,2011,-01 ,2013,-07,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,40,研究设计主要入组标准N=343克唑替尼 250 mg BI,基线临床特征,（,ITT,人群）,a,特征,克唑替尼,组,(N=172),化疗组,(N=171),年龄,岁,中位（范围）,52 (2276),54 (1978),性别, n (%),男,68 (40),63 (37),种族, n (%),b,高加索人,亚洲人,其他,91 (53),77 (45),4 (2),85 (50),80 (47),6 (4),吸烟, n (%),无吸烟史,既往吸烟,目前吸烟,106 (62),56 (33),10 (6),112 (65),54 (32),5 (3),组织学, n (%),腺癌,大细胞癌,腺鳞癌,其他,158 (92),3 (2),5 (3),6 (3),159 (93),8 (5),1 (1),3 (2),ECOG PS, n (%),c,0/1,2,161 (94),10 (6),163 (95),8 (5),疾病范围, n (%),局部晚期,转移,4 (2),168 (98),3 (2),168 (98),距离首次诊断的时间,月,中位（范围）,1.2 (0.0114.0),1.2 (0.093.6),脑转移, n (%),存在,45 (26),47 (27),a,两组间特征比较均无统计学意义,b,种族由患者自行报告,C,筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,41,基线临床特征（ITT人群）a特征克唑替尼 组化疗组年龄,克唑替尼组,(N=172),化疗组,(N=171),事件, n (%),100 (58),137 (80),中位,月,10.9,7.0,HR (95% CI),0.45 (0.350.60),P,a,0.001,PFS,率,(%),100,80,60,40,20,0,05101520253035,时间（月）,172120653819710,17110536122100,风险人数,克唑替尼组,化疗组,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,主要终点：,PFS,（,IRR,审核，,ITT,人群）,a,根据基线分层因素分层的双侧,log,秩检验,42,克唑替尼组化疗组事件, n (%)100 (58)137,OS,（,ITT,人群）,数据截止时,26%,的患者死亡，两组中位,OS,均未达到,未对交叉导致的混杂效应进行校正,120,个化疗组患者（,171,人，,70%,）,在疾病进展后接受克唑替尼治疗,21,个克唑替尼组患者（,172,人，,12%,）在疾病进展后接受含铂化疗,数据截止：,2013-11-30,；,NR,未达到,a,根据基线分层因素分层的双侧,log,秩检验,生存率,(%),100,80,60,40,20,0,05101520253035,时间（月）,17215212380442430,17114611274472140,风险人数,克唑替尼组,化疗组,克唑替尼组,(N=172),化疗组,(N=171),中位,OS,月,NR,NR,HR (95% CI),0.82 (0.541.26),P,a,0.36,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,OS （ITT 人群）数据截止时26%的患者死亡，两组中位O,对于明确的突变阳性患者，,均首选推荐的应为,TKI,治疗,对于明确的突变阳性患者，,策略,:,精准治疗，需全程管理,策略: 精准治疗，需全程管理,站在,全程,的角度看待疾病,确诊患者：晚期肺癌的全程管理,全线思索,患者分类,优化药物,站在 全程 的角度看待疾病确诊患者：晚期肺癌的全程管理全线思,一线治疗,二线治疗,维持治疗,一线,B,维持,A,全线思索：延长患者总生存,一线,C,维持,一线,二线,D,维持,一线,二线,后续,让患者接受更多线治疗,后续治疗,一线,维持,二线,PD,PD,三线,PD,PD,PD,制定,考虑,一线治疗二线治疗维持治疗一线B维持A全线思索：延长患者总生存,让患者接受更多线治疗,Sun JM, et al.,Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545,.,1,线治疗,只,1,线,回顾分析,让患者接受更多线治疗Sun JM, et al. Journ,维持治疗,维持组,让更多患者接受有效治疗,不维持,力比泰,(n=359),：中位,6.90,个月,安慰剂,(n=180) :,中位,5.59,个月,未调整,HR : 0.59,95%CI=0.47-0.74),p0.00001,时间,(,月,),0,3,6,9,12,15,18,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,力比泰,(n=359),：中位,16.9,个月,安慰剂,(n-180),： 中位,14.0,个月,OS,时间,(,月,),HR=0.78,95%CI=0.64-0.96,P=0.0191,PFS,Paz-Ares LG, et al.,J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.,OS,维持组,不维持,维持治疗维持组让更多患者接受有效治疗不维持力比泰(n=359,驱动基因阳性患者尤其应接受更多线治疗,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,10,20,1.0,40,30,时间,(,月,),OS,EGFR-TKI,和化疗,(n=94),：中位,30.39,个月,仅,EGFR-TKI (n=33),：中位,20.67,个月,仅化疗,(n=21),：中位,11.70,个月,EGFR-TKI+,化疗,vs.,仅化疗：,P=0.0001,仅,EGFR-TKI vs.,仅化疗：,P=0.057,Log-rank P,值,0.0001,驱动基因阳性患者尤其应接受更多线治疗Zhou CC, et,靶向精准治疗带来显著的生存获益,Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,1,3,4,5,313,200,109,64,45,23,361,255,123,61,44,27,264,233,146,80,40,25,2,时间,(,年,),有驱动基因，接受靶向治疗,(n=264),无驱动基因,(n=361),有驱动基因，未接受靶向治疗,(n=313),生存率,3.5y,2.1,2.4,LCMC 1.0:,数据完整患者的生存随访,(n=938),建议：,伴有已确定驱动突变的患者，接受靶向治疗是延长生存时间必须选择,动态基因组检测有助于临床医生选择正确的个体化治疗策略,靶向精准治疗带来显著的生存获益Kris MG, et al.,2015NCCN,指南：晚期,NSCLC,治疗路径,晚期,NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的,NSCLC,EGFR,突变检测；,ALK,突变,EGFR,突变,(+),ALK,基因,(+),EGFR,突变,(-),ALK,基因,(-),EGFR,突变未知,ALK,基因未知,不推荐常规进行,EGFR,突变与,ALK,检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2,分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2,分患者进入一线化疗,PS0-2,分患者进入一线化疗,明确,组织学类型,明确,分子分型,NCCN guideline NSCLC 2014.V.2,2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径晚期NSCLC明,站在,全程,的角度看待疾病,新角度：晚期,NSCLC,患者的个体化精准治疗,全线思索,患者分类,优化药物,站在 全程 的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC 患者的个体,晚期,NSCLC,治疗药物,化疗,顺铂,卡铂,健择,紫杉醇,多西他赛,长春瑞滨,力比泰,TKI,贝伐单抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,单抗及,免疫靶向药物,CTL-A4,PD-1,PDL-1,晚期NSCLC治疗药物化疗顺铂卡铂健择紫杉醇多西他赛长春瑞滨,无疾病进展生存,(PFS),ITT,人群含共变量的,Cox,分析,通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001,HR (95% CI) =,0.48,(0.,36, 0.64) p0.0001,EGFR,突变阳性,吉非替尼,(n=132),卡铂,/,紫杉醇,(n=129),132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,108,103,0,4,8,12,16,20,24,吉非替尼,C / P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,无进展生存患者：,月,EGFR,突变阴性,HR (95% CI) =,2.85,(2.05, 3.98) p0.0001,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,吉非替尼,(n=91),卡铂,/,紫杉醇,(n=85),月,Mok et al, N E,ngl J Med 2009; 361(3): 947-57.,EGFR,突变：,EGFR-TKI,药物疗效的预测因子,无疾病进展生存(PFS)ITT人群含共变量的Cox分析通过亚,克唑替尼,(n=172,a,),力比泰,(n=99,a,),多西他赛,(n=72,a,),Events, n (%),100 (58),72 (73),54 (75),Median, mo,7.7,4.2,2.6,HR,b,(95% CI),0.59 (0.43 to 0.80,),0.30 (0.21 to 0.43,),P,0.0004,0.0001,PFS (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time (months),17293381120 993612310 7213 310,No. at risk,Crizotinib,Pemetrexed,Docetaxel,PFS,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,a:,治疗人群 克唑替尼组,1,例患者因未接受治疗而排除，化疗组,3,例患者因未接受治疗而排除,; b vs.,克唑替尼,ALK,基因重排：克唑替尼疗效的预测因子,克唑替尼(n=172a)力比泰(n=99a)多西他赛,PD-L1,状态,a,(n = 53),RECIST 1.1 ORR,b,PD,率,c,IHC 3,(n = 6),83%,(5/6),17%,(1/6),IHC 2,及,3,(n = 13),46%,(6/13),23%,(3/13),IHC 1/2/3,(n = 26),31%,(8/26),38%,(10/26),所有患者,(IHC 0/1/2/3,及,7,例,PD-L1,状态不明的患者,; n = 53),23%,(12/53),40%,(21/53),治疗及缓解持续时间,时间,周,组织学,IHC,NS IHC 0,S IHC 3,NS IHC 0,NS IHC 1,NS IHC 0,S,IHC 2,NS,IHC 3,S IHC 3,NS,IHC 3,NS IHC 0,NS,IHC 3,NS IHC 1,e,a,IHC 3: 10%,的肿瘤免疫浸润细胞,PD-L1,阳性,(IC+); IHC 2,及,3: 5%,的肿瘤免疫浸润细胞,PD-L1,阳性,; IHC 1/2/3: 1%,的肿瘤免疫浸润细胞,PD-L1,阳性,; IHC 0/1/2/3:,所有肿瘤免疫浸润细胞,PD-L1,状态可评价,.,b,ORR,包括研究者按照,RECIST1.1,标准判断的确认及未确认的,PR,c,最佳反应是,PD.,d,在治疗期间，患者由于个体剂量从,1,mg/kg,爬升到,20,mg/kg,接受了超过一年的,MPDL3280A,e,根据研究者判断，患者任能从继续治疗中获益,.,截止,2012,年,10,月,1,日，患者初始剂量为,1-20 mg/kg Data cutoff April 30, 2013.,Soria et al. ECC, 2013.,NS,非鳞癌,S,鳞癌,MPDL3280A Ia,期,: NSCLC,在,PD,表达与缓解持续期关系上的经验,12,例治疗缓解中的,11,例,NSCLC,患者在治疗期间及结束后保持缓解的状态,d,PD-L1 状态aRECIST 1.1 ORRbPD 率cI,临床指南推荐,TKI,用于突变未知的复治,NSCLC,患者,临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者,总 结,“循证医学”时代进入“精准医学”的时代,肺癌精准治疗的策略：,所有患者，精确诊断,突变患者，精准治疗,治疗患者，全程管理,总 结 “循证医学”时代进入“精准医学”的时代所有患者，精,共 创,共 享,共赢,计划,准备,运行,分析,国家肺癌,精准医学,大数据中心,共 创 共 享 共赢 计划准备运,欢迎各位专家莅临上海市胸科医院指导！,61,7,月,16,日 肺癌精准医学新技术培训班。中国医师学会肺癌新技术培训基地，上海市肿瘤靶分子专委会、上海市胸科医院举办,欢迎各位专家莅临上海市胸科医院指导！617月16日 肺癌精准,LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6,研究设计,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,IIIB/IV,期肺腺癌,肿瘤组织,EGFR,突变,既往未针对晚期,/,转移性疾病的化疗或,EGFR,抑制剂,ECOG PS 0,或,1,阿法替尼,40mg/d PO,LUX-Lung3,：,顺铂,+,培美曲塞，,最多,6,周期,LUX-Lung6,：,顺铂,+,吉西他滨，,最多,6,周期,主要终点：,PFS (,独立评估,),次要终点：,ORR, DCR, OS,患者自述结果,安全性,分层因素：,EGFR,突变类型,(Del19/L858R/,其他,),；种族,(,仅,LUX-Lung3)(,亚裔,/,非亚裔,R,LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6 研究设计Ya,LUX-Lung 3&6,合并分析显示，,TKI,治疗组总生存显著优于化疗组,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,18,24,30,36,51,12,42,3,15,21,27,33,9,39,45,48,化疗,(n=212),：中位,24.3,个月,阿法替尼,(n=419),：中位,27.3,个月,HR=0.81; 95%CI:0.66-0.99,P=0.0374,时间,(,月,),OS (ITT),LUX-Lung 3&6合并分析显示，TKI治疗组总生存显,分析原因可能是由于,LUX-Lung 3&6,后续治疗更为均衡,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,AF,(n=203),PC,(n=104),AF,(n=216),GC,(n=108),中止治疗, N,(%),184 (100),104 (100),194 (100),108 (100),后续全身治疗,(%),78,85,63,65,化疗,(%),71,47,59,27,EGFR-TKI (%),44,75,26,56,厄洛替尼,33,42,11,20,吉非替尼,15,42,10,36,阿法替尼,1,7,-,-,AZD9291,1,1,-,-,Dacomitinib,-,1,-,-,埃克替尼,-,-,6,3,联合,EGFR-TKI,3,9,3,3,其他全身治疗,*,(%),3,2,3,4,放疗,(%),17,20,2,0,*,包括研究性药物，单克隆抗体，不以,EGFR,为靶点的蛋白激酶抑制剂等,分析原因可能是由于LUX-Lung 3&6后续治疗更为均衡,分析显示，,19DEL,组与,21,组存在,OS,差异,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,分析显示，19DEL组与21组存在OS差异Yang JCH,Meta,分析显示：,19,DEL,与,21 L858R,的,PFS,虽有所差异，但两组,PFS,均优于化疗组,Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107.,Meta分析显示：19 DEL与21 L858R的PFS虽,不论,Del19,还是,L858R,突变患者一线使用,TKI,较化疗均获得显著,PFS,获益,Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107.,19 DEL 21 L858R,不论Del19还是L858R突变患者一线使用Zhang L,谢 谢！,谢 谢！,后面内容直接删除就行,资料可以编辑修改使用,资料可以编辑修改使用,后面内容直接删除就行,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、,PPT,设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,感谢您的观看和下载The user can demonstr,