新药临床试验各期关注要点ppt课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,新药临床试验各期关注要点,新药临床试验各期关注要点,1,2,内 容,新药临床试验,概况,新药临床试验,分期,实例,2内 容 新药临床试验概况,2,新药研发是以临床需要为导向,新药研发是以临床需要为导向,3,研发,1,个新药，需,14,年,20,亿美元,研发1个新药，需14年20亿美元,4,新药临床试验成功率,新药临床试验成功率,5,Drugs Today 52, 131163; 2016),II,期和,III,期临床试验失败原因,Drugs Today 52, 131163; 2016),6,“Valley of Death”,“Valley of Death”,7,新药临床试验各期关注要点ppt课件,8,新药临床试验各期关注要点ppt课件,9,提高审评审批质量。,解决注册申请积压。,提高仿制药质量。,鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。,开展药品上市许可持有人制度试点。,提高审评审批透明度。,主要目标,提高审评审批质量。主要目标,10,11,内 容,新药临床试验,概况,新药临床试验,分期,实例,11内 容 新药临床试验概况,11,临床试验分类,临床试验分类,12,制定整体临床研发计划,主要考虑两个方面的内容,考虑非临床研究中是否具备充足的数据，来指导临床试验设计中对临床受试者安全性和有效性的考量，以及用于临床试验的研究药物是否具有稳定的质量基础。,以目标为导向的整体临床设计思路下，如何设计不同阶段及不同研究目的临床试验。,制定整体临床研发计划主要考虑两个方面的内容,13,目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的 耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。,期临床试验,临床药理学定义（,Clinical,pharmacology,）,临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。,从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在,I,期进行，其他三期（,II-IV,期）中也进行很多此类研究。,目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的,14,药物临床试验中临床药理学研究基本内容,耐受性临床试验确定人体安全的起始剂量；最大耐受剂量；耐受性试验终止的考虑；单次和多次；采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。,药代动力学研究吸收、分布、代谢和排泄特征；至少低、中、高三种剂量的单次和多次给药的药代动力学研究，剂量在MRSD与最大可耐受剂量之间。,食物对生物利用度的影响；特殊人群的临床药理学研究；药物相互作用,药效学评价 PK/PD研究,药物基因组学,剂量,-,暴露量,-,效应关系,药物临床试验中临床药理学研究基本内容耐受性临床试验确定人体安,15,tolerated conc.,NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征,对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。,（2）有良好循证医学证据的；,Time (Hours),Randomisation,003 mg/kg in man (23% RO),有颅内出血病史者 ；,Healthy volunteers (n=10),*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者,effective conc.,然后选出合适的剂量为III期临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。,（2）有良好循证医学证据的；,鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。,临床药理学定义（Clinical pharmacology ）,头痛，寒战，腰部肌肉疼痛,（3）疗效预期可重现的。,理想状况通过因果桥接研究在临床试验中验证其作用机制,FDA CDER (July 2005),PEGASUS TIMI 54,关于受试者的考虑,健康志愿者（HV)和 患者,通常来说，HV更有效，较少的混杂因素,用于肿瘤患者如细胞毒性肿瘤药物,有时两者同时应用: 如中枢神经系统药物在HV的较低的剂量之后，在患者体内高剂量时的耐受性更强,如老人、儿童患者，以及有肝、肾损伤患者的药物动力学试验通常在开发过程的后期进行,16,tolerated conc.关于受试者的考虑健康志愿者（H,首次临床试验的最大推荐起始剂量,FDA Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. FDA CDER (July 2005),以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（,No Observed Adverse Effect Level,，,NOAEL,）为基础，使用人体等效剂量（,Human Equivalent Dose,，,HED,）的推导方式。,2,）,CHMP Guidance for Industry: Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first in human clinical trials with investigational medicinal products. EMEA (July 2007),以最低预期生物效应剂量（,Minimal Anticipated Biological Effect Level,，,MABEL),法的推,导方式。,首次临床试验的最大推荐起始剂量FDA Guidance fo,17,TGN1412 I,期试验,抗人类,T,淋巴细胞上的,CD28,的单克隆,IgG4,抗体,TeGenero公司,单剂量PK/PD,6 个年轻的男性志愿者,0.1 mg/kg, 2 mg/min, as 36 分钟 静脉注射,10 分钟的间隔,细胞活素风暴,大量的细胞活素释放1小时,所有的T 细胞用尽99%,）,代谢,主要,经,CYP3A4,代谢，少部分由,CYP3A5,代谢,主要代谢产物为,AR-C124910XX,，经体外试验评估显示其亦具有活性,。,活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的,30,40%,排泄,主要通过肝脏代谢消除,替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的,1%,平均,t,1/2,约为,7,小时，活性代谢产物为,9,小时,药代动力学,替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（,AR-C124910XX,） 的暴露量与用药剂量大致成比例,替格瑞洛中文说明书,2012,003 mg/kg in man (23% RO)替格瑞洛药,40,替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA, et al.,Circulation.,2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.,PLAVIX,package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010.,替格瑞洛,氯吡格雷,化学类别,CPTP,噻吩并吡啶,可逆地抑制,P2Y,12,受体,是,否,药效学的变异性与,CYP2C19,基因型相关,否,是,给药方法,每日两次,(bid),每日一次,(qd),30,分钟的平均血小板聚集抑制,(IPA),41%,8%,2,小时的平均,IPA,89%,38%,替格瑞洛和氯吡格雷Gurbel PA, et al. Cir,41,II,期替格瑞洛的临床研发,DISPERSE I 在稳定性动脉粥样硬化*患者中进行的II期研究(n=200),第一项在动脉粥样硬化患者中进行的研究,血小板聚集抑制呈线性、剂量相关,耐受性良好；观察到呼吸困难、出血,DISPERSE II 在 NSTEACS 患者中进行的II期研究 (n=990),安全性 (更多的次要出血； 观察到呼吸困难),心肌梗死发生率有减少的趋势,ONSET/OFFSET研究,替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用,NSTE-ACS,：非,ST,段抬高急性冠脉综合征,*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于,ACS,患者,II期替格瑞洛的临床研发DISPERSE I 在稳定性动,42,Screening,V1,Randomisation,V2,V3,V4/4a,V5,V6/6a,Follow-up,V7,3-14 days before Visit 2,Day 1,Day 7,Day 14,Day 21,Day 28,Day 35,Aspirin 75-100 mg qd in all arms,DISPERSE 1,试验设计,bd = twice daily; od = once daily.,Husted SE, et al.,Eur Heart J.,2006;27:1038-1047.,N=201,AZD6140 50 mg bd (n=41),AZD6140 100 mg bd (n=40),AZD6140 200 mg bd (n=37),AZD6140 400 mg od (n=46),Clopidogrel 75 mg od (n=37),Objective:,To assess the PD, PK, safety, and tolerability of AZD6140 relative to those of clopidogrel in patients with stable atherosclerotic disease,CV-1212-Br-0218,有效期至,2013,年,11,月,ScreeningRandomisationV3V4/4aV,43,量效关系,量效关系,44,All patients received aspirin (325 mg first dose, then 75,-,100 mg od) and heparin/LMWH and/or a GP IIb/IIIa antagonist,50% of AZD6140 patients in each arm received a 270-mg loading dose,In the clopidogrel group, thienopyridine-nave patients received a 300-mg loading dose,Randomisation,V1,Day 1,V2,V3,V4,Follow-up,Week 4,Week 8,Week 12,Final Visit,+7 days,AZD6140 90 mg bd (n=334),AZD6140 180 mg bd (n=323),Clopidogrel 75 mg od (n=327),Onset of chest,pain and 48 hours maximum to,randomisation,N=984*,DISPERSE 2,试验设计,*Randomised patients who received 1 dose of study drug.,GP = glycoprotein; LMWH = low-molecular-weight heparin.,Cannon C, et al.,J Am Coll Cardiol.,2007;50:1844-1851.,Objective : To assess the safety, tolerability, and preliminary efficacy of different dosing strategies of AZD6140 vs clopidogrel in NSTE-ACS patients,All patients received aspirin,45,不良反应,不良反应,46,DISPERSE 2:,出血发生率,*Minor bleeding without major bleeding.,Cannon C, et al.,J Am Coll Cardiol.,2007;50:1844-1851.,Major,Minor*,Adjudicated total bleeding rates were similar for all groups,No evidence of dose-response pattern for major bleeds,An increase in overall minor bleeding at the higher ticagrelor dose,Week 4,0,2,4,6,8,10,12,AZD6140,90 mg bd,AZD6140,180 mg bd,Clopidogrel,75 mg od,Total Bleeding Rate, %,Overall,0,2,4,6,8,10,12,AZD6140,90 mg bd,AZD6140,180 mg bd,Clopidogrel,75 mg od,9.6,7.7,8.0,10.2,10.2,9.2,Total Bleeding Rate, %,DISPERSE 2: 出血发生率*Minor bleedi,Cannon CP, et al.,J Am Coll Cardiol.,2007;50:1844-1851.,0.20,0.10,0.05,0.00,0.15,Cumulative Risk of an Event,Study Day,1,11,21,31,41,51,61,71,81,91,AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180 mg bd,Clopidogrel 75 mg od,Cumulative Risk of an Event,Study Day,0.10,0.05,0.00,0.15,0.20,1,11,21,31,41,51,61,71,81,91,CV Death / MI / Stroke,MI,DISPERSE 2:,临床终点,Non-significant favorable trends in MI with ticagrelor (AZD6140),Cannon CP, et al. J Am Coll Ca,48,ONSET/OFFSET:,负荷剂量确认,Pharmacodynamics in Stable CAD Patients,*,P,0.0001,P,0.005,P,80,000 patients,Stable patients with prior MI,n=21,000,Acute ischaemic stroke or TIA,n=9600,Type 2 diabetes at high risk of CV events,n=17,000,替格瑞洛（,Ticagrelor,）,ACSn=18,624PADn=11,500PARTHENO,59,新药临床试验各期关注要点ppt课件,60,PEGASUS TIMI 54,*Age 65 yrs,diabetes, 2,nd,prior MI, multivessel CAD,or CKD,Primary efficacy end point:,CV Death, MI, or Stroke,Primary safety end point:,TIMI Major Bleeding,History of MI 13 yrs prior + 1 additional atherothrombosis risk factor*,Ticagrelor 90 mg bid,Ticagrelor 60 mg bid,Placebo,Follow-up visits Q4 mos for 1,st,yr, then Q6 mos,Min 12 mos and average 26 mos follow-up,Event-driven trial,Randomise Double blind,N 21,000,Planned treatment with ASA 75150 mg and standard background care,http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01225562,Bonaca MP et al.,Am Heart J,2014;167:43744,PEGASUS TIMI 54*Age 65 yrs,61,总体上，替格瑞洛组的心血管死亡、心梗或卒中危险显著低于安慰剂组（,6.7%,对比,8.4%,）,替格瑞洛,90 mg,及,60 mg,组的患者停药率均高于安慰剂组（分别为,3.3%,、,3.0%,和,2.3%,）。,90 mg,及,60 mg,组因不良事件而停药的比率分别为,19%,和,16.4%,。（出血和呼吸困难）,总体上，替格瑞洛组的心血管死亡、心梗或卒中危险显著低于安慰,62,CONCLUSIONS,In our trial involving patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack, ticagrelor was not found to be superior to aspirin in reducing the rate of stroke, myocardial infarction, or death at 90 days.,N Engl J Med 2016;375:35-43.,CONCLUSIONSN Engl J Med 2016;3,63,