成人急性淋巴细胞白血病的规范化治疗医学课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,成人急性淋巴细胞白血病的规范化诊治,1,编辑版ppt,成人急性淋巴细胞白血病的规范化诊治1编辑版ppt,急性淋巴细胞白血病（,ALL,）,完全缓解率（,CR,）升高，达到,80,90,几乎与儿童急淋的缓解率相似；,但仅某些亚型疗效好：如胸腺皮质,T-ALL,、成熟,B-ALL,与,70,80,的儿童,ALL,能够治愈相比，成人,ALL,的长期无病生存率（,DFS,）仍相当低，仅为,30,40,。,目前成人,ALL,治疗的主要难点在于如何延长,DFS,。,2,编辑版ppt,急性淋巴细胞白血病（ALL）完全缓解率（CR）升高，达到80,诊 断,WHO,分类,(MICM,方法,),骨髓中和,/,或,外周血中原,/,幼淋巴细胞,20,就能诊断为,ALL,。,提议取消,L1,、,L2,和,L3,的形态学分类,3,编辑版ppt,诊 断WHO 分类 (MICM方法)3编辑版ppt,ALL,的诊断,骨髓和外周血中原始细胞,20%,形态学,细胞组化染色,L1,L2,L3,MPO,、,EST,、,PAS,MPO 3-5%,MPO5%,单核,/,组织细胞白血病,(,丁酸盐染色,),Subtotal infiltration of ALL,未分化的,AML,Ph+/t(4:11)+ ALL,免疫荧光,/,流式细胞仪检测,TDT,4,编辑版ppt,ALL的诊断骨髓和外周血中原始细胞20%形态学细胞组化染色,免疫荧光,/,流式细胞仪检测,TDT,前体,B,细胞型,ALL,T,细胞,ALL,AML M0,混合细胞型,NK,细胞白血病,TdT+,TdT-,成熟,B,细胞型,ALL,NK,细胞白血病,套细胞,(,原始细胞,),AML M0,，,M5-7,流式细胞仪免疫表型分析,ALL,的诊断,5,编辑版ppt,免疫荧光/流式细胞仪检测TDTTdT+TdT-流式细胞仪免疫,B,细胞型,ALL,T,细胞型,ALL,前前,B,普通型 前,B,成熟,B,早期,T,胸腺皮质,/,髓质,T,成熟,T,CD10+ cylg+ slg+,CD1a+,sCD3+,细胞遗传学和分子标志分析,流式细胞仪免疫表型分析,ALL,的诊断,6,编辑版ppt,B细胞型 ALLT细胞型 ALL前前B 普通型,免疫表型,B-ALL,TdT,HLA-DR,CD34,CD19,CD22,CD79a,CD10,cy,cy,/,slgH/L,频率（）,Precursor-B-cell ALL,Pro-B ALL,+,+,+,+,+,+,-,-,-,-,5-10,C-BALL,+,+,-,+,+,-,+,-,-,-,40-50,Pre-B ALL,+,+,-,+,+,-,+,-,-,10,过渡类型,Precursor-B-cell ALL,+,-,+,+,-,-,-,-,+,1,Mature-B-cell ALL,-,+,-,+,-,-,-,+,+,5,7,编辑版ppt,免疫表型B-ALLTdTHLA-DRCD34CD19CD22,免疫表型,T-ALL,T-lineage ALL,cyCD3,CD7,CD1a,CD2,CD5,sCD3,频率（）,Pro-T ALL,+,+,-,-,-,-,5,Pre-T ALL,+,+,-,+,+,-,Cortical-T ALL,+,+,+,+,+,-,10-15,Mature-T ALL,+,+,-,+,+,+,5-10,8,编辑版ppt,免疫表型T-ALLT-lineage ALL cyCD3CD,免疫表型,15,50,的成人，,5,35,的儿童,ALL,细胞同时表达髓系分子标志；,最常见的同时表达的髓系分子标志是,:,CD13,和,CD33,髓系分子标志的表达与,FAB,分型或核型无关,伴髓系抗原表达的,ALL,（,My+ALL,）,9,编辑版ppt,免疫表型1550的成人，535的儿童ALL细胞同时表,急性混合型白血病,（,WHO2008,标准,）,髓系,髓过氧化物酶,(,流式、免疫组化或细胞化学,),或,单核细胞分化,(,至少具备以下两条：,NSE,、,CD11c,、,CD14,、,CD64,、溶菌酶,),T,细胞系,胞浆,CD3(CyCD3,，流式或免疫组化,),或,膜,CD3(,混合型急性白血病中少见,),。,B,细胞系,(,需要多种抗原,),(1)CD19,强表达。另外，,CD79a,、,CyCD22,、,CD10,至少一种强阳性。或,(2)CD19,弱表达，,CD79a,、,CyCD22,、,CD10,至少两种强阳性,免疫表型,10,编辑版ppt,急性混合型白血病（WHO2008标准）髓系免疫表型10编辑版,细胞遗传学异常和分子标志,AF1P,AF10,ENL,?ATM,TAL1,TAL2,LCK,TAN1,LYL1,RHOM1,RHOM2,TCL1,HOX11,(3040%),?13q14,(12%),(715%),P16/p14/p15,MLL,(34%),(57%),AF4-MLL,E2A-PBX1,(57%),(12%),Ig,Ig,IgH,c-MYC,TCR,/,(5%),(35%),(2030%),BCR-ABL,TCR,11,编辑版ppt,细胞遗传学异常和分子标志AF1PTAL1(3040%)?1,细胞遗传学异常和分子标志,染色体异常,分子标志,（,mRNA,或,DNA,）,检测频率（）,*,儿童,成人,前体,B,细胞,ALL,t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL (mRNA),5-8,30-35,t(1;19)(q23;q13),E2A-PBX1(mRNA),5-8,3-4,t(4;11)(q21;q23),MLL-AF4(mRNA),3-5,#,3-4,11q23 aberrations,Aberrant MLL(mRNA),5-6,#,30 x 10,9,/L (B,细胞系,),100 x 10,9,/L (T,细胞系,),30 x 10,预后因素,特征,高危因素,标危因素,P,糖蛋白,高表达,P53,突变体,异常表达,P15,INK4b,高度甲基化,谷胱甘肽,高水平,Caspase-2,和,caspase-3,高水平,(,其他特征,),18,编辑版ppt,预后因素特征高危因素标危因素P糖蛋白高表达P53突变体异常,治 疗,19,编辑版ppt,治 疗19编辑版ppt,诱导缓解,巩固强化治疗,维持治疗,庇护所治疗,(CNS Prophylaxis),目的：尽快恢复正常造血,目的：巩固疗效、清除,MRD,目的：维持治疗反应、延长,DFS,成人,ALL,治疗的一般原则,(,整体治疗策略,),根据危险度分层治疗、靶向治疗,20,编辑版ppt,诱导缓解巩固强化治疗维持治疗庇护所治疗(CNS Prophy,诱导缓解治疗,21,编辑版ppt,诱导缓解治疗21编辑版ppt,诱导缓解治疗,自发缓解,VCR + Pred,（,VP,）诱导，,CR,3667%,VCR + DNR + Pred,（,VDP,）诱导，,CR,7085%,VCR + DNR + L-Asp + Pred,（,VDLP,）,缓解期延长,VCR + DNR + CTX + Pred,（,VDCP,）,L-ASP(VDCLP),Hyper-CVAD,任何对诱导治疗方案的修改均应以：,(1),降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；,(2),尽量减少诱导治疗的毒性为目的。,22,编辑版ppt,诱导缓解治疗任何对诱导治疗方案的修改均应以：22编辑版ppt,诱导缓解治疗,地塞米松（,DX,）已经替代了强的松：,更强的抗白血病活性，脑脊液（,CSF,）中更高的药物水平。,蒽环类药物的剂量和应用时间在,ALL,的诱导缓解治疗中起了重要作用：,DNR,30,60,mg/m,2,/d,，,d1,3,IDA,6,8 mg/m,2,/d,d1,3,诱导治疗中,L-ASP,的获益和毒性？,23,编辑版ppt,诱导缓解治疗地塞米松（DX）已经替代了强的松：23编辑版pp,1998.6-2008.1,Total patients,VDCP,VDCLP,P-value,patients,（,n,）,124,58(46.8%),66(53.2%),WBC,（,10,9,/L,）,16.6(0.95-400),16.6(1.7-400),12.4(0.95-269.2),Overal CR,（,%,）,91.9,89.7,93.9,0.772,CR after 1 cycle,（,%,）,86.3,87.9,84.5,0.611,PRTT,（,day,）,40,（,28-129,）,40,（,28-127,）,41,（,28-129,）,0.336,巩固治疗周期,4,（,0-10,）,4,（,0-10,）,4,（,0-10,）,DFS (month),15,（,0-116,）,10,（,0-109,）,21,（,0-116,）,0.000,OS (month),19,（,1-117,）,14,（,1-110,）,23(2-117),0.000,3-year DFS(%),35.2,19.2,55.2,0.001,3-year OS(%),39.0,21.1,56.2,0.001,5-year DFS(%),27.3,12.8,41.0,0.001,5-year OS(%),27.3,12.6,42.9,0.001,诱导治疗中,L-ASP,的获益,24,编辑版ppt,1998.6-2008.1Total patientsVDC,Group with age 30years,Group with age,30years,Total,VDCP,VDCLP,P,值,Total,VDCP,VDCLP,P,值,patients,（,n,）,79,38(48.1%),41(51.9%),45,20,(4.4%),25,(55.6%),总,CR (%),96.2,94.7,97.6,0.353,84.4,80,88.0,0.68,DFS (m ),15(0-116),10(0-109),23(0-116),0.000,15,（,0-89,）,9.5(0-89),20(0-76),0.114,OS (m),22(1-117),14(1-110),24(2-117),0.000,17(1-90),15(1-90),22(2-77),0.145,3-year DFS (%),41.9,18.2,60.4,0.005,22.1,7.4,36.6,0.076,3-year OS (%),42.1,20.9,62.9,0.006,29.9,14.8,44.2,0.054,5,年,DFS (%),30.4,14.9,46.7,0.032,16.5,7.4,24.4,0.112,5-year OS (%),33.4,15.1,50.4,0.010,21.2,7.4,35.4,0.084,25,编辑版ppt,Group with age 30yearsGroup w,门冬酰胺酶毒性处理,NCCN,2012,、,2013,针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐,毒性级别,2,3,4,全身过敏反应,培门冬酶,(Peg- ASP),代替普通门冬酰胺酶。,26,编辑版ppt,门冬酰胺酶毒性处理NCCN 2012、2013针对毒性反应门,毒性级别,2,3,4,胰腺炎,无症状的淀粉酶或脂肪酶升高,3,倍正常上限,(,化学性胰腺炎,);,仅有胰腺放射影像学检查异常,继续应用门冬酰胺酶,密切监测淀粉酶或脂肪酶的水平,淀粉酶或脂肪酶升高,3.0,倍正常上限，,暂停天然菌门冬酰胺酶的使用，直至淀粉酶或脂肪酶的水平稳定或降低。,症状性胰腺炎病人,永久中断门冬酰胺酶治疗。,无症状的化学性胰腺炎可继续,Peg-ASP,，但需严密监测,临床胰腺炎,(,呕吐、严重腹痛,),同时淀粉酶或脂肪酶升高,3,倍正常上限持续时间大于,3,天和,/,或胰腺假性囊肿形成，永久中断所有门冬酰胺酶类药物。,门冬酰胺酶毒性处理,27,编辑版ppt,毒性级别234胰腺炎无症状的淀粉酶或脂肪酶升高50,岁,传统方案,CR 30-40%;,参照儿童,B- ALL,治疗,CR,率,70-,80%,，,DFS,近,50%,儿童,B-ALL,：,Burkitt,淋巴瘤治疗成功,HD-Ara-C,，,HD-MTX,，,VP16,，,CTX,或,IFO,，,CR90%,，,DFS80%,36,编辑版ppt,成熟B-ALL（FAB-L3）成人B-ALL：男性为主，1/,成熟,B-ALL,采用,强烈短期脉冲式,治疗策略；,如果复发，成熟,B-ALL,几乎都在第一年内复发，因此不需要维持；,预后因素：高,WBC,计数,;,LDH,（,500,）,;,髓外或,CNS,受累,;,对减积治疗反应差；,高危细胞遗传学,;,老年：较强不良预后因素,（与其他成人,ALL,亚型不同）,37,编辑版ppt,成熟B-ALL采用强烈短期脉冲式治疗策略；37编辑版ppt,成熟,B-ALL,治疗前诱导阶段：,Pred+CTX,预治疗，,避免肿瘤溶解综合症,；,高强度化疗方案,：,Hyper-CVAD/MA,方案、,CODOX-M/IVAC,方案、德国,BFM-90/95,方案和法国,LMB-89,方案，,以及,EPOCH-R,方案,极大地改善了患者的疗效和预后。,联合,利妥昔单抗,治疗可进一步改善成年,BL,的预后。,移植时机：,1,）接受上述强化疗未能,CR,者,2,）获,CR,者,DFS,近,50%,，不主张在,CR1,进行,SCT,。,38,编辑版ppt,成熟B-ALL治疗前诱导阶段：Pred+CTX预治疗，避免肿,初诊时预后分层（非,Ph+ ALL,）,标危组（,SR,）,年龄,35,岁,初诊,WBC,数,3010,9,/L(B,系,),或,10010,9,/L(T,系,),皮质,T-LBL/ALL,超二倍体核型（,51,65,）或单纯,del(9p),获得,CR,4,周,39,编辑版ppt,初诊时预后分层（非Ph+ ALL）标危组（SR） 年龄3,一项最近研究：,30,岁以下患者,3,年,DFS,可达,69%,CALGB,：,年轻皮质,T-ALL,患者预后更佳，预计,3,年存活率可达,100%,T-ALL,： 不考虑年龄或,WBC,，,T-ALL,预后较好，几个研究提示,3,年,DFS,50%,T-ALL,：,预后改善,主要与方案中加入门冬酶治疗有关，,部分和诱导缓解方案中加入,CTX,和,Ara-C,有关。,初诊时预后分层（,前,B,和,T-ALL,）,标危组（,SR,）,40,编辑版ppt,一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69%初诊时预后分,造血干细胞移植（,SCT,）,的,疗效并不优于缓解后强化治疗,目前的研究任务：新的药物应用于诱导缓解和巩固治疗以改善其长期生存,初诊时预后分层（非,Ph+ ALL,）,标危组（,SR,）,41,编辑版ppt,造血干细胞移植（SCT）的疗效并不优于缓解后强化治疗初诊时预,治疗,ALL,的新药或靶向药物,药物种类,药物,单克隆抗体,Anti-CD20,Anti-CD19CD3,Anti-CD22,Anti-CD52,Anti-CD33,Anti-CD7 + ricin,酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼,法尼基转移酶抑制剂,(R1155777, Sch66336),核苷类似物,奈拉滨,克拉曲滨,嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂,BCX1777,其他,脂质体长春新碱,Pegylated asparaginase,脂质体,Ara-C (DepoCyt; Skye Pgarma),42,编辑版ppt,治疗ALL的新药或靶向药物药物种类 药物 单克隆抗体 Ant,初诊时预后分层（非,Ph+ ALL,）,高,危组（,SR,）,年龄,35,岁,;,初诊,WBC3010,9,/L(B,系,),或,10010,9,/L(T,系,);,免疫分型为,pro-B-ALL,、早前,T-,、前,T-,和髓质,T-LBL/ALL,；,亚二倍体核型（,44,，复杂核型,5,个不正常的核型,；,MLL,重排，,t(1;19)/,E2A-PBX1,融合基因阳性,；,CR,时间超过,4,周,。,43,编辑版ppt,初诊时预后分层（非Ph+ ALL）高危组（SR） 年龄3,高危组,年轻高危患者：,若有合适供体,CR1,期进行,allo-SCT,，白血病负荷尽可能低或,MRD,转阴的疗效更好；,2.,天津血液病研究所,auto-SCT,长生存率达,50%,；,3.,法国,LA87,方案：高危成人,ALL,缓解治疗后,allo-SCT,优于,Auto-SCT,或化疗,随访中位,97,个月：,allo-SCT OS 44%(,化疗,11%,p=0.009),。,44,编辑版ppt,高危组年轻高危患者：44编辑版ppt,Ph1(+)ALL,占成人,ALL 25%,缓解率,Ph1,（,+,）和（,-,）患者相同,;,但尚无标准联合化疗显示良好,DFS;,确诊为,Ph+ALL,后，即服用,TKI,抑制剂，,伊马替尼,400,600mg/d,或达沙替尼,400 mg bid,，持续应用至整体治疗结束,。,CR1,期有合适供体进行,Allo-SCT,，,BCR/ABL,阴性,或者白血病负荷低者疗效好；,SCT,后,TKI,抑制剂维持治疗,2,年。,若无合适供者，,BCR/ABL,阴性可进行,auto-SCT,，,造血重建后给予,TKI,抑制剂,及化疗交替维持治疗共,2,年,。,45,编辑版ppt,Ph1(+)ALL占成人ALL 25%45编辑版ppt,初诊时预后分层（非,Ph+ ALL,）,中,危组（,SR,）,标准：,年龄、,WBC,数和免疫表型特征属于标危组，而遗传学异常既不属于标危也不属于高危组的患者。,患者特点：主要由前,B-ALL,患者组成，年龄常,60,岁，,DFS,异质性（有独特但不明确生物学特征）。,SCT,对中危组患者整体无益，对中危中某些亚型对强烈治疗有益。,我们的任务：,据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者于,CR1,期进行,allo-SCT,。,46,编辑版ppt,初诊时预后分层（非Ph+ ALL）中危组（SR） 标准：年,维持治疗,MMVD,方案,维持治疗,每,4,周,1,疗程,，,持续,2,3,年,:,MTX,20 mg/m,2,d1,、,8,、,15,6-MP,50 mg/m,2,qn,d1,14,VCR 1.4mg/m,2,(,最大,2 mg),d21,DXM,6 mg/m,2,/d,d21,28,延长维持治疗时间超过,3,年或维持治疗剂量增加，并无任何明显的优势。,省略维持治疗与,DFS,率降低有关。,成熟,B,-,ALL,病例不需要维持治疗，因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过,1,年后很少有复发的。,47,编辑版ppt,维持治疗MMVD方案维持治疗,每4周1疗程，持续23年:4,CNS,白血病及预防,在,ALL,诊断时很少有中枢神经系统的侵犯,(,10%,）但如果不予,CNS,的预防治疗，,50,75,的病例在,1,年时发生,CNS,的病变。,CNS,白血病的诊断,:,在,CSF,中有超过,5,个白细胞,/L,，并且在,CSF,细胞分类中发现原始淋巴细胞。,48,编辑版ppt,CNS白血病及预防在ALL诊断时很少有中枢神经系统的侵犯(,CNS,白血病的预防,CNS,的预防明显地减少了,CNS,的病变。,CNS,的预防包括：,1),鞘内化疗（,MTX,、,Ara-C,、,DX,）,2),大剂量全身化疗（,MTX,、,Ara-C,、,L-asp,）,3),颅脊柱放疗（,XRT,）,IT,次数：,60,岁,18,（标危组）,22,（高危组）次；,60,岁,12,（标危组）,16,（高危组）次,成熟,B,-,ALL,或,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病,14-,16,次,伴有颅神经根受累的病例颅底,XRT,治疗有效。,49,编辑版ppt,CNS白血病的预防CNS的预防明显地减少了CNS的病变。49,造血干细胞移植,ALL,患者,在,CR1,后进行异基因干细胞移植治疗（,allo-SCT,）的生存率约为,50,（,20,80,）。,高危患者尽快行,HLA,配型寻找供者，择机于,CR1,期（缓解后,6,12,个月内，白血病负荷尽可能低或,MRD,转阴后）行,allo-SCT,。,Ph+,患者优先推荐,allo-SCT,；若无合适供者，可进行,auto-SCT,，伊马替尼服用至预处理前。,Auto-SCT,造血重建后（约移植后,2,3,月）给予伊马替尼,400,600mg/d,或达沙替尼,400 mg bid,及化疗交替维持治疗共,2,年。,Allo-SCT,后给予,TKI,抑制剂维持治疗,2,年,。,在,ALL,治疗中，,GVL,的作用较在,AML,或,CML,中弱。,50,编辑版ppt,造血干细胞移植ALL患者在CR1后进行异基因干细胞移植治疗（,微小残留病（,MRD,）的检测,目前检测方法的比较：,适,用,性,流式细胞仪免疫表型分析,PCR,技术分析染色体异常（基因转录本）,PCR,技术分析,Ig/PCR,基因,重排,敏感性,10,-3,10,-4,10,-4,10,-6,10,-4,10,-5,前体,B,细胞,ALL,6098%,4045%*,9095%,T,细胞,ALL,9095%,1535%*,9095%,优点,可应用于大多数病例,费用相对较低,快速：,1,2,天,方法便捷，费用低,敏感，白血病特异,疾病过程中检测对象稳定,快速：,2,3,天,适于检测特殊疾病亚群,如果,IGH,IGK-Kde,TCRG,和,TCRD,基因重排作为检测对象，可以应用于所有病例,敏感，病例特异,随访期快速：,2,3,天,缺点,敏感性有限,由于免疫表型的改变，每例病例需检测,2,个异常免疫表型指标,只能应用于小部分病例,PCR,产物交叉污染导致假阳性结果（即便在诊断时）,诊断时耗时较多：识别连接区和敏感性检测,费用相对昂贵,由于重排不断发生，每例病例需检测,2,个,PCR,指标,51,编辑版ppt,微小残留病（MRD）的检测 目前检测方法的比较：流式细胞仪免,谢谢！,52,编辑版ppt,谢谢！52编辑版ppt,