抗高血压药研究思路与方法课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,整理课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,整理课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,整理课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,整理课件,*,*,抗高血压药物的,药效学研究思路与方法,整理课件,1,抗高血压药物的整理课件1,高血压的基本概念,高血压的病因和机制,降压药物研究思路,降压药物研究方法,降压药的发展及趋势,教学内容,整理课件,2,高血压的基本概念高血压的病因和机制降压药物研究思路降压药物研,高血压的基本概念,高血压（,hypertension,）,以,体循环动脉血压增高,为主要表现的临床综合征。,收缩压 ,140,mmHg,（,18.7 Kpa,）,舒张压 ,90,mmHg,（,12 Kpa,）,整理课件,3,高血压的基本概念 高血压（hypertension）收缩压,分类,收缩压（,mmHg,）,舒张压（,mmHg,）,正常血压, 120, 80,正常高值,120-139,80-89,1,级高血压,(,轻度,),140-159,90-99,2,级高血压,(,中度,),160-179,100-109,3,级高血压,(,重度,), 180, 110,单纯收缩期高血压,140,50%,心衰,降压药物研究思路,整理课件,13,降压的目的保护靶器官降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主,降压药物研究思路,降低血压,保护靶器官,整理课件,14,降压药物研究思路降低血压保护靶器官整理课件14,降低血压,降压药物研究思路,整理课件,15,降低血压降压药物研究思路整理课件15,形成因素,调节因素,降压药物研究思路,降低血压,整理课件,16,形成因素调节因素降压药物研究思路降低血压整理课件16,血压,形成,心输出量,外周血管阻力,血容量,降压药物研究思路,整理课件,17,血压心输出量外周血管阻力血容量降压药物研究思路整理课件17,血压,调节因素,B,E,C,D,A,交感,-,肾上腺素系统,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,缓激肽,系统,肾脏,-,血容量系统,血管内皮系统,降压药物研究思路,整理课件,18,血压BECDA交感-肾上腺素系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统,降压药物研究思路,抑制交感系统,抑制交感中枢,阻断交感神经节,抑制交感神经末梢,阻断肾上腺素受体,整理课件,19,降压药物研究思路抑制交感系统抑制交感中枢整理课件19,抑制,RAAS,降压药物研究思路,整理课件,20,抑制RAAS降压药物研究思路整理课件20,降压药物研究思路,保护血管内皮,内皮细胞粘附分子,拮抗,ROS,RAAS,同型半胱氨酸,血液指标的变化,EDR,内皮,保护,内皮细胞,分泌功能,整理课件,21,降压药物研究思路保护血管内皮内皮细胞粘附分子拮抗ROSRAA,肾实质性高血压,是最常见的继发性高血压。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。,降压药物研究思路,保护肾脏,-,血容量系统,整理课件,22,肾实质性高血压是最常见的继发性高血压。（以慢性肾小球,降压药物研究思路,肾血管性高血压,是继发性高血压的第二位原因。国外肾动脉狭窄病人中,75%,是由动脉粥样硬化所致（尤其在老年人）。我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾功能进行性减退和肾脏体积缩小是晚期病人的主要表现。肾动脉造影可确诊。,保护肾脏,-,血容量系统,整理课件,23,降压药物研究思路 肾血管性高血压是继发性高血压的第二,降压药物研究思路,降低外周血管阻力,调节静脉回流量与心输出量的动态平衡,调节血管舒张因子,-,血管收缩因子平衡,整理课件,24,降压药物研究思路降低外周血管阻力调节静脉回流量与心输出量的动,降压药物研究思路,心脏,:,心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常,脑,:,腔隙性梗塞、脑血栓、出血,肾,:,小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩,视网膜,:,动脉狭窄、出血,保护靶器官,整理课件,25,降压药物研究思路心脏: 心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常保护靶器,高血压患者左心室向心性肥大,降压药物研究思路,整理课件,26,高血压患者左心室向心性肥大降压药物研究思路整理课件26,脂质沉积,管腔,增厚的内膜,粥样硬化的冠状动脉横切面,降压药物研究思路,整理课件,27,脂质沉积管腔增厚的内膜粥样硬化的冠状动脉横切面降压药物研究思,大脑小动脉回转处,Charoct Bouchard,动脉瘤,降压药物研究思路,整理课件,28,大脑小动脉回转处Charoct Bouchard 动脉瘤降压,颗粒状外观,萎缩的皮质,输尿管,原发性高血压患者之肾硬化,降压药物研究思路,整理课件,29,颗粒状外观萎缩的皮质输尿管原发性高血压患者之肾硬化降压药物研,高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底,降压药物研究思路,整理课件,30,高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底降压药物研究思路整理课件30,高血压,脑梗 心梗,动脉粥样硬化,肾动脉硬化,脑出血,左心肥厚,眼底出血,降压药物研究思路,整理课件,31,高血压 脑梗 心,LVH,是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。,表皮生长因子,(EGF),、胰岛素样生长因子,(IGF),、转化生长因子,-p(TGF-p),、血小板衍生生长因子,(PDGF),、成纤维细胞生长因子,(FGF),内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素,-1(CT-1),左心肥厚,（,left ventricular hypertrophy,，,LVH,）,通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，促进,c-fos,或,c-myc,基因的表达，,降压药物研究思路,整理课件,32,LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的,高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。,高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。,高血压引起脑血管病的机制,降压药物研究思路,整理课件,33,高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，,降压药物研究方法,高血压实验动物模型,大鼠,、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪,自发性高血压动物模型,诱发性高血压动物模型,基因工程高血压动物模型,整理课件,34,降压药物研究方法高血压实验动物模型大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴,降压药物研究方法,遗传性高血压动物模型,GH(,遗传性高血压大鼠,),SHR(,自发性高血压大鼠）,SHRSP,(,易卒中自发性高血压大鼠,),DS(Dahl,盐敏感大鼠,),整理课件,35,降压药物研究方法遗传性高血压动物模型GH(遗传性高血压大鼠),100%,发生高血压,成鼠血压水平一般,26.6Kpa,高血压并发症与人相似,脑病变,(,梗死、出血,),心肌病变,(,梗死、纤维化,),肾硬变,降压药物研究方法,突变系自发性高血压大鼠,(spontaneous hypertensive rat,，,SHR),Okamoto&Aoki,，,1959,整理课件,36,100%发生高血压降压药物研究方法突变系自发性高血压大鼠(s,诱发性高血压动物模型,降压药物研究方法,动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药的常用模型。,肾脏手术高血压模型,整理课件,37,诱发性高血压动物模型降压药物研究方法 动物肾动,降压药物研究方法,两肾一夹法,用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在,50% 80%,之间，,68,周可形成稳定高血压，并长期维持。,一肾一夹法,用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过,10 d,左右，切除另一侧肾。,双肾双夹法,用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄，高血压的发病率为,100%,。,整理课件,38,降压药物研究方法两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄,降压药物研究方法,交感神经中枢对血压调节具有重要作用。采用电、声波等慢性刺激,CNS,可引起动物高级神经活动高度紧张，引起血压的明显升高，该模型适用于中枢降压药物的研究。,神经源性高血压模型,整理课件,39,降压药物研究方法 交感神经中枢对血压调节具有重,用,高果糖餐,（果糖,66%,、脂肪,12%,、蛋白质,22%,喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。,降压药物研究方法,胰岛素抵抗伴高血压模型,整理课件,40,用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质,基因工程高血压动物模型,降压药物研究方法,高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。,转基因动物模型和基因敲除动物模型,所使用的动物主要为小鼠。,整理课件,41,基因工程高血压动物模型降压药物研究方法 高血压相,高血压动物模型评价指标,动脉血压,肾素、,Ang,、,ALD,水平及活性,血管收缩,-,舒张因子,降压药物研究方法,总外周血管阻力,(TPR),和心输出量,(CO),血液流变学,红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间,(EET),、血小板电泳时间,(PET),、纤维蛋白、血浆粘度,整理课件,42,高血压动物模型评价指标动脉血压肾素、Ang、 ALD水平及,降压药物研究方法,相关生长因子和激素水平,相关生化指标,心肌酶 血脂 血糖 抗氧化酶 肌酐,交感系统抑制实验,利尿实验,心肌、血管平滑肌实验,K,+,、,Ca,2+,通道,整理课件,43,降压药物研究方法相关生长因子和激素水平相关生化指标,靶器官损伤的评估,心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官损伤并进行,简单的分级评估,外观病变、靶器官相对重量及大体尺寸的变化、靶器官病变的光镜检查及直接病理学检查结果,可直观、准确地反映靶器官的病理改变,降压药物研究方法,整理课件,44,靶器官损伤的评估心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等,降压药物研究方法,评价左心肥厚的方法和指标,动态血压监测技术,（,Ambulatory Blood Pressure Monitoring,，,ABPM,）,测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。,彩色多普勒超声心动图,测量左心室舒张末内径（,LVID,）、左心室后壁厚度（,LVPW,）、室间隔厚度（,IVST,）、主动脉根部内径（,AOD,）,计算左心室重量（,LVM,）及左室重量指数（,LVMI,）,整理课件,45,降压药物研究方法评价左心肥厚的方法和指标动态血压监测技术彩色,评价抗高血压药的新指标,血压波动性,(blood pressure variability,，,BPV),血压昼夜节律,( blood pressure circadian rhythm,，,BPCR),压力感受反射敏感性,(baroreflex sensitivity,，,BRS),心率变异性,(heart rate variability,，,HRV),降压药物研究方法,微血管稀少（,microvascular rarefaction,）,整理课件,46,评价抗高血压药的新指标血压波动性(blood pressur,降压药的发展及趋势,80-90,年代,60-70,年代,60,年代,70-80,年代,利尿药,受体阻断药,钙拮抗剂,RAASI,一线抗高血压药,整理课件,47,降压药的发展及趋势80-90年代60-70年代60年代70-,降压药的发展及趋势,30,余年来虽抗高血压药物取得巨大进展,但与高血压密切相关的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。,其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心,整理课件,48,降压药的发展及趋势 30余年来虽抗高血压药物取,降压药的发展及趋势,平稳降压，避免血压波动,长效制剂，保持理想血压水平,寻找新的作用靶点，研发新型降压药,非单纯的血压控制，,保护靶器官为防治核心,整理课件,49,降压药的发展及趋势平稳降压，避免血压波动寻找新的作用靶点，研,抗高血压新药,肾素抑制剂：,aliskiren,已进入,II,期临床,中性内肽酶,-,血管紧张素转化酶双重抑制剂：,omapatrilat,、,fasidotrilat,、,sampatrilat,内皮素受体阻滞剂：,BQ123,、,FR13931,醛固酮受体阻滞剂：,eplerenone,对醛固酮受体具有高选择性，对雄激素和孕酮受体的亲和力低，已获,FDA,批准,钾离子通道开放药：第二代,降压药的发展及趋势,整理课件,50,抗高血压新药肾素抑制剂：aliskiren已进入II期临床降,