肝癌治疗规范课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,79,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,2,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肝癌治疗规范,26、我们像鹰一样，生来就是自由的，但是为了生存，我们不得不为自己编织一个笼子，然后把自己关在里面。博莱索,27、法律如果不讲道理，即使延续时间再长，也还是没有制约力的。爱科克,28、好法律是由坏风俗创造出来的。马克罗维乌斯,29、在一切能够接受法律支配的人类的状态中，哪里没有法律，那里就没有自由。洛克,30、风俗可以造就法律，也可以废除法律。塞约翰逊,肝癌治疗规范肝癌治疗规范26、我们像鹰一样，生来就是自由的，但是为了生存，我们不得不为自己编织一个笼子，然后把自己关在里面。博莱索,27、法律如果不讲道理，即使延续时间再长，也还是没有制约力的。爱科克,28、好法律是由坏风俗创造出来的。马克罗维乌斯,29、在一切能够接受法律支配的人类的状态中，哪里没有法律，那里就没有自由。洛克,30、风俗可以造就法律，也可以废除法律。塞约翰逊肝癌治疗规范(内科部分) 主要内容HCC系统治疗的概念HCC的分子靶向治疗HCC的系统化疗HCC的其他治疗,学生作文是衡量学生语文水平的重要尺度，是学生语文水平的综合体现。初中作文教学是语文教学的一项重要任务，又是语文教学的一个难点。因此重视作文教学的训练，提高学生的写作能力，是语文教学不可推卸的责任，在这几年的语文教学中，我对初中语文作文教学进行了研究与实践。,一、让学生从范文中学“仿”作文,模仿是人类学习、掌握技能的重要方法之一。初中学生的模仿性很强，先仿写范文对逐步提高他们的写作水平是非常有益的。老师在指导学生作文时，便可训练学生从仿写句子、仿写片段到仿写范文，让学生从范文体会各种写作方法的技巧和语言。,“仿”不能机械的模仿，不能照范文生搬硬套，例如，在练习对人物外貌进行写作时，很多同学写出的人物面部特征都是“有一双水汪汪的大眼睛、高高的鼻梁、樱桃小嘴、弯弯的柳叶眉、红红的脸蛋”等。难道这世界上真有这么多容貌如此相仿的人物吗？答案是否定的。这就不是“仿”，而是“抄”。这是我们老师在作文教学时不希望看到的现象，但它确实存在。老师在教学生写作的过程中不能使学生的思维受到约束，而要让他们有自己的思维特点。实际上学生进行模范性写作训练时，创造思维之光就在其中闪耀。“只有写，你才能真正会写”。一开始不要怕写不好，只要勤练笔，熟能生巧。,二、精心设计作文题目，激发学生写作兴趣,在作文教学中，激发学生的创作热情应成为作文教学的重要原则。语文老师要善于运用各种方法使学生对写作产生兴趣，消除害怕作文的心理，努力实现由“要我写”向“我要写”的转变。在具体的写作训练中，给出适合学生的作文材料，精心设计作文题目。好的文题能让学生感到兴致盎然，只要贴近学生实际，标新立异，就能调动他们的写作热情。如“初中生活形象设计”、“给心灵下场雪”、“阳光灿烂的日子”等。命题要贴近学生生活，善于捕捉他们生活中闪光的情景。题目一定要出在学生身边，最能体现学生生活，否则他们会觉得无话可说，无情可诉。即使写出文章也是胡编乱造，东拼西凑。现在的学生，生活丰富多彩，接受新鲜事物快，教师必须善于观察他们，熟悉他们，才能命出符合学生口味的题目来，进而激发他们的写作兴趣，像这样的题目我熟悉的一个人就不如换个角度写，把题目改为你猜猜他是谁？、你看看他像谁？；写我的不如改写成和说说心里话，您了解我吗？等等。,按心理学分类，一般把1215岁划分为少年期，这个时期的学生叙事能力强，对所叙的事能做一些抽象的概括。所以命题要随着学生年龄的增长、心理特征的日趋成熟而有所侧重。初一阶段，命题要富有情趣，我设计了这样一些题目少年的梦少年趣事我上初中了学生对这些题目非常感兴趣，为以后的作文训练打下了良好的基础。初二年级一期满是初中生最活跃的时期，他们对一些事情敢于发表自己的见解和主张，很有点儿“小大人”的派头。于是我又出了这样的题目我入团了！我尝到了苦头难忘的课堂提问等。命题既形象具体，又激发了学生的写作欲望。初二年级二期阶段，学生的思想日趋成熟，也善于思考一些较深刻的问题，这就要求命题要有一定的思想性、深刻性。例如成功很难吗？小议理解雪中情经过这样一个由浅入深、由易到难地训练过程，学生作文水平逐渐提高，同时又与学生心理的成长保持同步，比较有科学性。,三、指导学生广泛阅读，获取大量信息,要提高学生写的能力，必须先提高学生的阅读能力。当代中学生的生活阅历较浅，因而就须每天阅读，获取和储存信息，造成一种势能，使胸中有故事。我们向学生推荐语文报中国青年报中学语文读者文摘故事会等杂志，让他们订阅，扩大学生阅读面，增加了阅读量，积累了丰富的写作素材，因而有了写文章的积极性。可见获得了信息，有了素材，便不难成文。多读多写文章，只有多写了，作起文章来才能得心应手。,四、开放作文评改方式，师评、自评、互评相结合,我们在习作评改教学实践中将师评、自评、互评相结合，使全体学生参与了评价别人、评价自己和被别人评价的活动，使每一位学生既是评价者，又是被评价者。学生通过自我诊断、共赏互评，清楚地看到了自己的不足，学习别人的长处，使写作能力不断进步。,1.师评,师评学生当堂生成的半成品作文，不管是基础较好的，还是基础较差的，都或多或少存在这样那样的问题，而这些问题解决效果最好的办法莫过于学生当堂朗读自己的习作。当这位学生在朗读时，教师要引导学生认真听，并能对之作出评价，甚至提出修改意见。对于快速成文完成的文章，尽量当堂面批。,2.自评自改,学生作文写好以后，教师不要急于收可安排早读时间让他们拿出来朗读，让学生运用听觉器官来检查、修改文章。如从感情的强弱、停顿的长短，查看标点符号的使用是否正确；从语言是否畅通，朗读是否上口，查看用词造句是否确切；从内容是否混杂，前后是否重复，查看段落层次是否分明等。通过学生自改作文，可以提高语感水平，增强写作的自控意识，巩固谋篇布局、遣词造句的能力，同时也培养了他们的责任心。,3.互评,互评互改是指同学之间依据作文的基本要求，相互边评边改，相互商讨，相互学习，相互启发，扬长避短。这种方法有利于促进学生的相互了解与合作，共同提高写作、评判与鉴赏水平。教师仍然不能作壁上观，而应成为学生互评互改过程中的组织者、参与者和最高的公正的评判者。,4.因材施评,教师作为最高评判者，应该对学生的评改结果进行弹性指导，在激发动机的基础上客观评定，多一点鼓励，少一点指责；对优生的作文要戴着显微镜“挑刺”，对差生的作文要戴着放大镜找“闪光点”。,作文教学是一项长期的艰苦细致的系统工程。我们要勇于开拓，继续探索作文教学的新路子，为增强学生的写作能力，提高学生的写作水平而不懈地努力奋斗。,上课时带着创设好的情境，对激发学生的学习兴趣，调动学生投入本节课学习的积极性以及提高学生的学习效果有着极其重要的作用。,一、精心设计导入环节，激发学生的学习兴趣,兴趣有很强的指向性，引入环节位于一节课的开头。引入环节设计的好，就能吸引学生，激发学生的学习兴趣，毕竟好的开头是成功的一半。开课时，根据学生情况以及课文内容，或讲一个笑话，或讲一个故事，或提一个问题，设计一个悬念，或讲一则奇闻趣事，或展示一幅画面，或做一个演示总之，力求抓住学生的心理，吸引学生注意力，激起学生学习的兴趣和求知的欲望。如，讲朱自清的荷塘月色，我采用了以旧带新法和直观演示法。把初中学过朱自清的春与背影联系起来，再用多媒体演示“荷塘月色”的优美画面。通过复习旧知识，从而巧妙地引入新课的学习内容。这种导入，既复习巩固了旧知识，又为新知识的学习奠基铺路，起到了承上启下的作用，便于学生新旧知识的联系，便于学生头脑中形成系统的、完整的知识体系。,二、联系实际生活，创设体验情境,生活中的事物是学生最熟悉的事物，当学生不能很快理解某类事理、某种现象，思维受到阻碍时，教师可以利用生活中的情境与教材中所写的生活沟通起来，让学生去联想，去探寻，往往会收到快捷的成效。在语文教学中，无论是分析文学作品中的人物形象，还是讲解议论文中的观点、论据，我们都可以联系到学生的实际生活。正如语文教育家韦志成所说的：“生活时文章的唯一源泉。”,如在教朱自清的散文春的时候，可以选择阳光明媚、春意盎然的一天，先组织学生到学校闲逛，指导他们眼看、耳听、鼻闻、手摸，再导入课文学习，让课文中所描写的景物与学生的生活有贴近之处，唤起学生的情感共鸣。这样做，有利于学生更好地体会朱自清先生生花妙笔下春的美、春的气息、春的声响，更深的领悟作者驾驭祖国语言文字的高超技巧。,联系实际生活还可以运用实物来演示情境，这是从“百闻不如一见”的规律出发的。例如在教学叶圣陶的景泰蓝的制作，教师花了许多口舌去介绍“景泰蓝”是一种什么样的颜色，还不如拿一个景泰蓝的茶杯给学生展示一下“这就是景泰蓝”，学生一看就知道了。运用实物演示情境，重点在演示过程，既能帮助学生明白事理，也能增进学生的实感体验，又利于语言表达。一般说来，运用实物演示情境，适用于实物说明文的教学。但对以实物为线索的小说教学，也可运用实物演示情境。,三、运用多媒体教学，创设愉悦情境,运用多媒体技术可以创设直观情境。直观情境指可以让我们靠视觉、听觉、嗅觉、味觉和触觉的感官直接去感知的情境。“多媒体具有文本、图形、动画、视频图像、声音等多种媒体集成的特点，多媒体计算机能将文字、声音、图像直观的展现出来，给同学提供具体生动的形象，调动学生的视觉、听觉等多种感官，把学生的审美体验推向高潮，使他们产生一种渴望学习的冲动，激发求知欲望，从而使他们进入主动学习，积极思考探索知识的认知活动中去。”,如三峡，这是一篇优美的写景散文，但由于是文言文，学生接受起来比较困难，可能会有枯燥之感，这时教师可以通过对三峡的自然风光片的演示，来激发学生的学习兴趣，帮助学生理解文章内容。再如你一定会听见的一文，作者用生动形象、优美活泼的语言描绘了生活中各种美妙的声音，教师可以借助这篇课文的写法，让学生听一曲美妙的苗岭的早晨让学生学习用语言文字手法描绘所听到的音乐中的景象和音乐中所蕴含的意境。这样既启迪学生智慧引发其想象，也提高其艺术素养，又可培养其语言表达能力。,四、创设竞争情境激趣,中学生朝气蓬勃，精力旺盛，求知欲强烈，有竞争意识。利用孩子的这种心理，运用竞赛手段，激发竞赛情境。在教学中，为了调动学生的积极性，激活课堂气氛，使学生在轻松的环境中更加主动自觉地学习，常有意识地为学生创造一些竞争条件。本学期，我在所教班级设立了语文擂台，由学生设计了颇具特色的板报张贴于墙壁之上，学生还效仿青苹果乐园的风格，取名为“初露小锋芒”，充分体现了自我的个性，于谦虚中见锋芒。师生共议，在板报中设立了演讲、作文、小楷、周记、古诗、活动等栏目，将每天课前三分钟演讲、每周的周记、每次作文以及每天的小楷定期进行评比，评选出表现优秀的学生，每次各项各设若干名优秀，逐步累积，准备到期末时评选出获得优秀数目最多的学生，适当给予鼓励。在这项活动中，同学们踊跃参与，竞争激烈，尤其是一部分后进生也不甘示弱，他们充分发挥自己的特长，作文写不好的就在小楷上多得分，小楷写不好的就在古诗背诵上下工夫，周记写得少的就在课堂演讲上多谈谈，平时作文写一篇的都争着写两篇。学生们有一种在语文知识的长河中遨游，其乐无穷的感觉。由此可见，竞争能激发学生学习语文的兴趣，改变教师讲，学生听的单一的教学模式，使大语文的教育思想更好地融入到语文素质教育当中，能丰富语文教材的内容，加深学生对教材的理解，扩大学生的知识面，从而发展学生的综合素质。,肝癌治疗规范26、我们像鹰一样，生来就是自由的，但是为了生存,1,肝癌治疗规范课件,肝癌治疗规范课件,肝癌治疗规范课件,肝癌治疗规范课件,原发性肝癌诊疗规范,(2011,年版,),为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平，规范临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生部医政司组织了,35,位全国多学科医师参与,成立了专家组；,专家组积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，且结合我国的国情，多次开会讨论,反复修改,已形成规范稿,拟公布作为国内肝癌的临床实践指南。,原发性肝癌诊疗规范(2011年版)为了提,根治性治疗,:,外科治疗：,切除手术或肝移植,局部消融,姑息治疗：,局部消融,肝动脉介入治疗,立体精确放疗,系统治疗,:,分子靶向，化疗，中医药等,.,支持对症治疗,HCC,的多学科治疗,根治性治疗:HCC的多学科治疗,晚期,HCC,的基本概念,由于起病隐匿,、,侵袭性高和生长迅速，大多数,HCC,患者（特别是亚洲患者）在确诊时已达局部晚期和,/,或远处转移，往往不适合手术切除、射频或者微波消融、,TACE,或其他局部治疗，因此归于晚期,HCC,包括,BCLC,分期为,C,期和,D,期的患者。,晚期,HCC,患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗，在欧美等西方国家其平均生存期在,6-9,个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅,3-4,个月。,晚期HCC 的基本概念 由于,HCC,的系统治疗,HCC,治疗棘手的重要原因在于,同一位患者的同一脏器同时并存着两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响,恶性循环。,在我国,HCC,常见高发，大多数具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或,TACE,治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术,术后复发率也较高,长期生存率低，因此,十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（全身治疗）。,HCC的系统治疗HCC治疗棘手的重要原因在于, 同一位,BCLC,分期,2010,BCLC分期2010,HCC,的系统治疗,多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（,Child-Pugh C,级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（,Child - Pugh A,级或,B,级），而无手术、消融或,TACE,治疗指征者，可以进行系统治疗。,现有证据已经表明，对于没有禁忌症的晚期,HCC,患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量,还可延长生存时间和有其他获益。,HCC的系统治疗,HCC,系统治疗适应症,一般认为,系统治疗主要适用于,：,已经发生肝外转移的晚期患者；,虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波,消融和,TACE,治疗，或者局部治疗失败进展者；,弥漫型肝癌；,合并门静脉主干癌栓和,/,或下腔静脉者。,HCC系统治疗,主要内容,2,1,4,3,HCC,系统治疗的概念,HCC,的分子靶向治疗,HCC,的系统化疗,HCC,的其他治疗,主要内容2143H,HCC,的分子靶向治疗,肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。,分子靶向药物治疗在控制,HCC,的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。,HCC的分子靶向治疗肝癌的,HCC,的分子靶向治疗,近年来，应用分子靶向药物治疗,HCC,已成为新的研究热点,受到高度的关注和重视。,索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制,VEGFR,和,PDGFR,阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断,Raf/MEK/ERK,信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制,、,阻断的抗,HCC,作用。,HCC的分子靶向治疗近年来，应,索拉非尼治疗,HCC,目前，索拉非尼已相继获得欧洲,EMEA,、美国,FDA,和我国,SFDA,等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的,HCC,。,常规用法,: 400mg,po. Bid;,应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为,Child-Pugh A,或相对较好的,B,级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。,索拉非尼治疗HCC目前，索拉非尼已相继获,HCC,：复杂的发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性,HCV,肝病,肝硬变,HCC,Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339,54,HCC,多因子发病机制：,感染性损害：肝炎病毒等；,毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；,肝细胞死亡和再生后的肝硬变,/,纤维变性。,胚系基因的突变,/,缺失,/,扩增,:,促有丝分裂的致癌基因；,肿瘤抑制基因；,血管异常增生,。,HCC：复杂的发病机理慢性肝损害肝,HCC,发生的阶段性,Normal Liver,Liver Cirrhosis,Hepatitis C,Hepatitis B,Ethanol,NASH,Genetic,Alterations,Epigenetic Alterations,HCC,Dysplastic Nodules,Lab Invest 2002; 852:547-554,HCC发生的阶段性Normal Liver Liver Ci,HCC,发生的分子基础,HCC,的分子发病机制极其复杂,慢性,HBV/HCV,感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变,信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活,异常的生长因子激活,(TGF-, EGFR),细胞分裂信号途径的持续活化,(Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ),抗细胞凋亡信号途径失调,(p53, PTEN),新生血管异常增生（如,VEGF,途径）,促进肿瘤生长及进展,HCC发生的分子基础HCC 的分子,HCC,发生的分子机,制,Nucleus,P,P,P,P,Raf,Mek,Ras,SOS,GRB2,PI3K,AKT,STAT,mTOR,HIF-1,HIF-1,Transcription Factors,P,P,P,P,P,P,P,P,Cell proliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/,Apoptosis,Sorafenib,SunitinibSorafenib,SunitinibSorafenib,PTK787,AZD2171,CCI-779,RAD001,Gefitinib,Erlotinib,VEGFR,PDGFR,EGFR,Bevacizumab,VEGF,Cetuximab,IMC-1121b,HCC发生的分子机制NucleusPPPPRafMekRas,HCC,与,Raf/MEK/ERK,通路密切相关,细胞扩增,细胞膜,细胞增殖,Expert Opin Emerg Drugs ,2006;11:469-87,与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路主要有,4,条：,Ras/Raf/Mek/Erk,、,PI3k/Akt/mTOR,、,Wnt/,-,catenin,和,NF,B,。,Ras/Raf/Mek/Erk,通路调节细胞增殖、分化、血管生成和存活,在,HCC,中过度活化,可能通过以下因素,:,癌基因,Ras,突变,生长因子及其受体异常过度表达导致,Raf,组成性激活,肝炎病毒蛋白,HCC与Raf/MEK/ERK通路密切相关细胞扩,HCC,发生发展与血管生成,Cancer Letters 2006;242:151167,分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段,HCC发生发展与血管生成C,HCC,与促血管新生因子,HCC,分泌大量的促血管新生因子，包括：,血管内皮生长因子,(VEGF),血小板衍生性生长因子,(,PDGF),胎盘生长因子,转化生长因子,和, (,TGF,、,),碱性成纤维细胞生长因子,(,bFGF),表皮生长因子,(,EGF),肝细胞生长因子,(,HGF),HCC与促血管新生因子HCC分泌大量的促血管新生因,HCC,生长转移与血管生成,HCC,是典型的富血管肿瘤,HCC,的生长和代谢需要持续的血管生成,HCC,血管新生与其生长、浸润、转移、分期及预后,有着密切联系,HCC生长转移与血管生成HCC是典型的富血管肿瘤,HCC,的分子靶向治疗,索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制,VEGFR,和,PDGFR,阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断,Raf/MEK/ERK,信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制,、,阻断的抗,HCC,作用。,HCC的分子靶向治疗索拉非尼是,索拉非尼治疗,HCC,目前，索拉非尼已相继获得欧洲,EMEA,、美国,FDA,和我国,SFDA,等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的,HCC,。,常规用法,: 400mg,po. Bid;,应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为,Child-Pugh A,或相对较好的,B,级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。,索拉非尼治疗HCC目前，索拉非尼已相继获,索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖,内皮细胞或周细胞,肿瘤细胞,Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109,.,索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖内皮细,索拉非尼治疗,HCC,的基础和,I,期研究,索拉非尼在,HCC,临床前研究,1,：,抗,HCC,细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成,抑制小鼠异体移植模型中,HCC,肿瘤的生长,索拉非尼的,I,期临床研究,2,：,不同种族间,无显著药代动力学差异,ChildPugh A,级和,B,级间无显著药代动力学差异,耐受良好，明确的临床获益,1. Cancer Res 2006;66:11851-11858,2. Cancer Sci. 2007:1-7,索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究索拉非尼在HCC临床,索拉非尼治疗晚期,HCC,的,期研究,抗肿瘤活性明显：,获得,8%(11/137),的,PR,或,MR, 34%(46/137),的,SD,16,周,独立评价的,mTTP,为,5.5,个月,独立评价的,mOS,为,9.2,个月,患者的耐受性良好：,ChildPugh A,和,B,级患者间无临床药代动力学差异,索拉非尼在两个,Child-Pugh,亚组中均耐受良好,J Clin Oncol 2006;24:4293300,索拉非尼治疗晚期HCC 的期研究抗肿瘤活性明显： J Cl,2005,年,3,月至,2006,年,4,月,索拉非尼治疗晚期,HCC,的,III,期临床研究,随机、,安慰剂对照的,SHARP,试验,(1:1),随机分组,索拉非尼,299,例,安慰剂,303,例,400mg bid.,持续给药,6,个月,主要终点：,总生存时间,(OS),增加,40,或症状进展时间,(TTSP),增加,30,次要终点：,进展时间,(TTP),增加,67,总体疾病控制率,生存质量,(QoL),602,例晚期,HCC,患者,Child Pugh A status,ECOG PS: 0,1,2,没有系统治疗,Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA,2005年3月至2006年4月索拉非尼治疗晚期HCC的III,Sorafenib,Placebo,n (%),n (%),患者总例数,299,303,总体疗效,完全缓解,(CR),0,0,部分缓解,(PR),7 (2.3),2 (0.7),疾病稳定,(SD),211 (71),204 (67),疾病进展,(PD),54 (18),73 (24),4,月时的无疾病进展率,(%),62,42,疗程 （中位值，,周,),23,19,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,SHARP,试验,:,客观疗效,TTSP,(,FSHI8-TSP):,治疗组间不存在统计学差异,(,P,=0.77),SorafenibPlacebon (%)n (%)患者总例,SHARP,试验：亚组生存分析,索拉非尼获益,安慰剂获益,OS,的,HR,风险比,(95% CI),ECOG PS 0,ECOG PS 1 & 2,0.5,1.0,1.5,0.0,肉眼血管浸润,无肉眼血管浸润,无肉眼血管浸润,/,肝外转移,肉眼血管浸润和,/,或肝外转移,无肝外转移,肝外转移,Llovet JM, et al. Presented at ASCO 2007, Chicago, IL, USA,SHARP 试验：亚组生存分析索拉非尼获益安慰剂获,SHARP III,期试验,:,结论,与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期,HCC,患者,的总体生存时间,:,中位,OS,：,46,周,vs 34,周,;,风险比,: 0.69,P,= 0.00058;,OS,延长,44%.,与安慰剂相比，索拉非尼可以延长,TTP:,中位,TTP,：,24,周,vs 12,周,;,风险比,: 0.58,P,= 0.000007;,TTP,延长,73%.,Llovet JM, et al. Presented at ASCO 2007, Chicago, IL, USA,SHARP III期试验: 结论与安慰剂,Oriental ,期临床试验（,11849,）,亚太区进行的多中心、前瞻性、随机化索拉非尼与安慰剂比较治疗晚期肝癌的,III,期临床试验,(Oriental study 11849),：,患者以,2,：,1,的比例，随机接受索拉非尼单药或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和改善生存期的情况，,2007,年月已经完成患者入组，最终结果在,2008,年,ASCO,年会上发表。,Oriental 期临床试验（11849,Oriental ,期临床试验：设计,试验组（,Sorafenib:,安慰剂）,按,(2:1),随即分组,222,晚期肝癌患者,Child Pugh,分级,A,ECOG PS,评分,: 0,1,2,索拉非尼,安慰剂,400mg b.i.d,连续服用,疗效评价终点：,总生存,（,OS,）,至症状进展时间（,TTSP,）,至疾病进展时间（,TTP,）,总体疾病控制率,总体应答率,总体应答持续时间,生活质量,安全性观察指标：,AE,及,SAE,试验室检测,Oriental 期临床试验：设计,Oriental,临床试验：亚组分析,不论是患者的年龄（,65,岁,vs.,65,岁）、是否有,MVI,和,/,或,EHS,以及,ECOG,评分（,0,分,vs.,1,2,分）如何，索拉非尼组都显示出了明显的生存获益。,不论患者是否合并有,HBV,感染、基线时的肝功能和,AFP,情况如何、既往治疗情况、基线时是否有肺部或淋巴结转移，索拉非尼治疗都同样安全有效。,肝脏相关,AEs,在所有人群中相似，主要的药物相关性,3/4,级,AEs,是手足皮肤反应和腹泻，病人易于耐受。,Oriental 临床试验：亚组分析不论是患者的年龄（,索拉非尼治疗晚期,HCC ,期研究,显著改善,OS,1. N Engl J Med 2008;359:378-90.,2. Lancet Oncol 2009; 10: 2534,索拉非尼治疗晚期HCC 期研究,两项研究的,汇总分析,在,2009,年,ASCO,年会上，,Bruix,等,报告了,对于,SHARP,研究与,Oriental,两项研究进行了汇总分析，结果表明：索拉非尼对治疗晚期,HCC,的疗效明显，安全性较高；,索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲,-,太平洋地区）、不同基线水平和预后因素（,MVI/EHS,，,ECOG PS,）的病人中均有临床获益；,两项试验中所有分组中,3/4,级药物相关,AEs,的发生率和类型相似，最常见的,3/4,级,AEs,是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受。,Bruix J et al. Poster of ASCO Annual Meeting; May, 2009.,两项研究的汇总分析在2009年ASCO年会上，,索拉非尼：开启,HCC,靶向治疗新时代,迄今为止，在,HCC,领域开展的随机试验已经超过了,100,项,;,索拉非尼是第一个被证实可以改善晚期,HCC,病人,mOS,的系统性治疗药物,;,目前，索拉非尼在全球 超过,60,个国家,/,地区被批准用于晚期,HCC/,无法手术切除,HCC,的治疗；,现在,多项索拉非尼治疗,HCC,的临床试验正在开展，覆盖了,HCC,的的不同阶段。,索拉非尼：开启HCC靶向治疗新时代迄今为止，在HCC领域开展,索拉非尼联合治疗,HCC,索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些,II,期临床研究资料；至于与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在研究。,其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。,索拉非尼联合治疗HCC索拉非尼与,已完成或正开展的索拉非尼治疗,HCC,大型研究,早期治愈性手段处理后,/,辅助,治疗,中期,HCC,晚期,/,转移,HCC,SHARP,ORIENTAL,Doxo combo study,Post TACE,已完成或正开展的索拉非尼治疗HCC大型研究早期治愈性手段处理,阿霉素,索拉非尼治疗,HCC,II,期研究,研究结果已经发表,阿霉素索拉非尼治疗HCC II期研究,阿霉素,索拉非尼治疗,HCC,的,II,期研究,Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259.,ASCO-GI,2008.1,报告,.,月,无进展率,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,15.5,5.0,7.5,10.0,12.5,2.5,HR,：,0.60,P,= 0.076,阿霉素,+,索拉非尼,mTTP,：,8.6,个月,阿霉素,+,安慰剂,mTTP,：,4.8,个月,截尾数据,生存率,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,20.0,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,2.5,HR= 0.45,P,= 0.0049,月,阿霉素,+,索拉非尼,mOS,：,13.7,个月,阿霉素,+,安慰剂,mOS,：,6.5,个月,ADM,+ Sor,mTTP,：,8.6,个月,ADM,+,安慰剂,mTTP,：,4.8,个月,ADM,+ Sor,mOS,：,13.7,个月,ADM,+,安慰剂,mOS,：,6.5,个月,截尾数据,ADM,用量,: 60 mg/m,2,阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究Abou,阿霉素,索拉非尼治疗,HCC,的,III,期研究,阿霉素索拉非尼治疗HCC的III期研究,索拉非尼联合,UFT,治疗晚期,HCC,的,II,期研究,结论：给予小剂量的,UFT,（,125 mg/m,2,BID,）联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效,Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,纳入,53,例晚期,HCC,患者（,72%,为,HBSAg,阳,性），单臂研究,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,PFS,%,mPFS 3.7,个月,（,95%CI:1.95.5,）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,OS,%,mOS 7.4,个月,（,95%CI:3.211.6,）,索拉非尼联合UFT 治疗晚期HCC的II期研究结论：给予小,Yau T, et al. 34th ESMO Multidisciplinary Congress,(European Journal of Cancer Supplements, Berlin) 2009. p. 1-24,香港玛丽医院,51,例亚洲晚期,HCC,患者,SECOX,84%,患者为,HBV,携带者,98%,肝功能为,Child A,索拉非尼,400 mg bid d1-14,+,OXA 85 mg/m,2,d1,，,Xeloda,1700 mg/m,2,d1-7,获得,:,RR 16%, mPFS 7.3 m,，,mOS 10.8m,索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（,SECOX),治疗晚期,HCC,的,II,期研究,Yau T, et al. 34th ESMO Multid,索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂,（,SECOX),治疗晚期,HCC,的,II,期研究,clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,纳入,51,例晚期,HCC,患者（,84%,为,HBSAg,阳性），单臂研究,结果：,SECOX,方案可以延长患者的,mPFS,和,mOS,100,80,60,40,20,0,0,3,6,9,12,21,PFS,%,mPFS 7.1,个月,（,95%CI: 1.619.9,）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,OS,%,mOS,10.2,个月,（,95%CI: 2.120.5,）,15,18,0,3,6,9,12,21,15,18,SECOX:,奥沙利铂,IV (85 mg/m2),， 第,1,天：卡培他滨,(850 mg/m BID),，第,1-7,天：,索拉非尼,(400 mg BID) ,第,1-14,天（连续给药）,. 2,周为一个疗程，,索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)治疗晚期HC,更多的,HCC,靶向治疗药物正在研制,更多的HCC靶向治疗药物正在研制,主要内容,2,1,4,3,HCC,系统治疗的概念,HCC,的分子靶向治疗,HCC,的系统化疗,HCC,的其他治疗,主要内容2143H,HCC,的,系统化疗,系统化疗（全身化疗,),是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。,20,世纪,50,年代起，系统化疗就开始用于肝癌,是临床常用的姑息治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，,ADM,/EADM,、,5-Fu,、,PDD,和,MMC,等，都曾用于肝癌，但单药有效率较低,(,一般,10%),，缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益,;,HCC的系统化疗系统化疗（全,HCC,的,系统化疗,仅个别研究提示：与,BSC,相比，系统化疗可能延长晚期,HCC,患者总的生存时间,。,同时,可重复性差，毒副反应明显，严重影响了其临床应用和疗效。因此,多年来有关研究较少,水平低下,停滞不前。,HCC的系统化疗仅个别,晚期,HCC,的系统化疗,既往研究的文献报告,系统化疗的,单药或联合化疗的有效率均较低；,缺乏标准的治疗药物和方案；,2010,前，仅个别研究提示：与,BST,相比，系统化疗可以延长晚期,HCC,患者总的生存时间，但是,缺乏更高级别的,EBM,证据表明具有生存获益。,晚期HCC的系统化疗,HCC,既往的系统化疗研究,多项,- III,期临床试验：,单药,: DOX,，,PDD,，,5-Fu,，,Nolatrexed,联合方案,: PIAF,，,EADM+PDD+UFT/LV,ORR:,普遍较低，一般,2,分, Child-Pugh7,分；,WBC3.010,9,/L,或,N 1.510,9,/L,BPC6010,9,/L,，,Hb,正常值的,2,倍；并发感染、发热，出血倾向和肝性脑病。,奥沙利铂治疗HC,2007,年,秦叔逵和孙燕共同牵头开展了一项开放性、随机对照的国际多中心,期临床研究，即,“,FOLFOX4,与阿霉素单药用于不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者姑息性化疗的对比研究（,EACH Study,）,”,已在,2010,年,ASCO,，,ESMO,和,CSCO,年会上公布了数据。,FOLFOX4,治疗,HCC,的,III,期临床研究,2007年, 秦叔逵和孙燕共同牵头开展了一项开放性、随机对照,EACH,研究,:,试验设计,大型、开放、随机对照、多中心的,期临床试验，包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等,38,家中心参与,Arm A (FOLFOX4),:,- OXA 85mg/m,2,iv. h0 h2 Day 1,- LV 200mg/m,2,iv. h0 h2 Day 1,2,- 5FU 400mg/m,2,iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m,2,over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeks,Arm B (Doxorubicin),:,- Doxorubicin 50 mg/m,2,iv. on Day 1, every 3 weeks,患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除,随机分组,(N = 371),N = 184,N = 187,分层因素,不同国家和地区,疾病状态,- BCLC,分期,EACH 研究 : 试验设计大型、开放、,305,例事件时,ITT,分析,两组,PFS,差异,Probability of progression,Months,*,Stratified log-rank test,FOLFOX4,(N=184),D,OX,(N=187),P-value,*,Median PFS (months),(95% CI),2.97,(2.53, 3.67),1.80,(1.67, 2.43),0.000,3,305例事件时ITT分析两组PFS差异P,305,例事件时,ITT,分析,两组,OS,差异,Overall survival rate,*,Stratified log-rank,test,Months,FOLFOX4,(N=184),DOX,(N=187),P-value,*,Median OS (months),(95% CI),6.47,(5.33, 7.03),4.90,(4.20, 6.03),0.0425,305 例事件,终点指标,FOLFOX4,(N=183),Doxorubicin,(N=174),P value,m OS (,月，,95% CI),6.47(5.33, 7.03),4.90(4.20, 6.03),0.0425,m PFS,(,月，,95% CI),2.97 (2.53, 3.67),1.80(1.67, 2.43),0.0003,RR (95% CI),8.70(5.05, 13.74),2.76(0.36, 6.13),0.0142,DCR (95% CI),53.26(45.78, 60.64),32.62(25.96, 39.84), 0.0001,EACH,研究,: ITT,分析（,305,事件）,终点指标FOLFOX4DoxorubicinP valuem,中国患者群,ITT,分析,: 266,事件时,Chinese population,FOLFOX4,(n=140),DOX,(n=139),P,-value,HR,(95% CI),mOS, months,(95% CI),5.7,(4.8, 6.9),4.3,(4.0, 5.3),0.0302,0.736,(0.554, 0.977),mPFS, months,(95% CI),2.4,(2.1, 3.3),1.7,(1.6, 2.2),0.0002,0.549,(0.451, 0.782),RR,(95% CI),8.57,(4.51, 14.49),1.44,(0.17, 5.10),0.0064,N/A,*,At the cut-off date for analysis (,31 May 2009,),中国患者群ITT分析: 266事件时 Chi,Progression-free survival curves,in the Chinese population ,31 May 2009,中国患者,的,PFS,比较,Progression-free surviva,Progression-free survival curves,in the Chinese population ,31 May 2009,中国患者,的,PFS,：亚组,HR,分析,Progression-free surviva,中国患者的,OS,比较,Overall survival in the Chinese population ,31 Dec,。,2009,中国患者的OS比较 O,中国患者的,OS,：,亚组,HR,分析,Overall survival in the Chinese population ,31 Dec 2009,中国患者的OS：亚组HR分析 O,终点指标,SHARP,Sor vs Placebo,ORIENTAL,Sor vs Placebo,EACH,FOLFOX 4 vs DOX,m OS (mo,，,HR),10.7 vs 7.90.69(0.55-0.87),6.5 vs 4.20.68(0.50-0.93),6.47 vs 4.90,m PFS,(mo,HR),5.5 vs 2.8 0.58(0.45-0.74),2.8 vs 1.40.57(0.42-0.79),2.97 vs 1.80,RR (% ),2.3 vs 0.7,3.3 vs 1.3(0.36, 6.13),8.70 vs 2.76,DCR (% ),73.3 vs 67.7,35 vs 16,53.26 vs 32.62,与索拉非尼,研究的,终点指标,比较,终点指标SHARP ORIENTALEACHm OS (mo,EACH,研究,:,结论,已成功地达到了预设的阳性指标；,首次证明系统化疗应用于晚期,HCC,患者可以获得生存获益,，其意义在于：,与,DOX,相比，,FOLFOX 4,方案明显提高了晚期,HCC,患者的,RR,、,DCR,、,PFS,和,mOS,;,特别是,中国的晚期,HCC,患者明显获益；,在晚期,HCC,的治疗中，含,OXA,方案的系统化疗将占有重要的地位；,为今后进一步的临床研究提供了重要的经验、依据和希望。,EACH 研究 : 结论已,其他药物,由于多项国际随机对照临床研究（,