他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件

单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,此处编辑母版单击标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳,1、舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。,2、秋菊有佳色，裛露掇其英。,3、日月掷人去，有志不获骋。,4、未言心相醉，不再接杯酒。,5、黄发垂髫，并怡然自乐。,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳1、舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。,2、秋菊有佳色，裛露掇其英。,3、日月掷人去，有志不获骋。,4、未言心相醉，不再接杯酒。,5、黄发垂髫，并怡然自乐。他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展江苏省人民医院 程蕴琳,动脉粥样硬化与心血管疾病,约45%的80岁老人患有心血管疾病,58%的85岁或以上老年人死于心血管疾病,其中冠心病是最常见的心血管疾病,大约1/3的急性心肌梗死,60%因急性心肌梗死死亡为75岁老年人。,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳1、舟遥遥以轻飏，,1,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,2,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,3,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,4,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,5,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,6,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,7,Advanced Atherosclerosis,Intimal smooth muscle cells become senescent,Activated macrophages induce intimal smooth muscle cell death and degrade matrix in the fibrous cap,Advanced AtherosclerosisIntima,8,Adventitia,Thrombus,Thrombus forms and extends into the lumen and the plaque,Lipid core,Unstable Coronary Artery Disease,AdventitiaThrombusThrombus for,9,Adventitia,Platelets aggregate at site of rupture/erosion,Unstable Coronary Artery Disease,Lipid core,AdventitiaPlatelets aggregate,10,Adventitia,Lipid core,Unstable,Statins,Stable,Lipid core,Adventitia,AdventitiaLipid coreUnstableSt,11,根据Framingham研究资料,60岁以上男性或女性高胆固醇血症的发生率最高,血浆TC/HDL-C比值对80岁以上男女老年人仍可预测,女性直至90岁血浆胆固醇水平仍可预测冠心病的危险。,根据Framingham研究资料,12,美国每年约有50万AMI患者,其中40%-50%伴ST段抬高,25%-30%非致死MI患者仅在常规心电检查或病解中发现,AMI总病死率5-30%之间，其中半数死亡（室颤）发生于治疗之前,抵达医院的患者约25%死亡于起初的48h,美国每年约有50万AMI患者,13,男性首次年龄较女性年龄早10年,美国每年住院的不稳定型心绞痛患者约75万,非ST段抬高的35万,男性首次年龄较女性年龄早10年,14,一、降脂治疗与减少心血管事件,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,15,Gotto AM Jr, et al.,Circulation.,1990;81:1721-1733.,Castelli WP.,Am J Med.,1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率,(死亡数/1000),血清胆固醇,(mg/dl),总胆固醇水平减少1%,冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇,(mg/dl),Framingham 研究,(n=5209),多重危险因素干预试验,(MRFIT) (n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,50,40,30,20,10,总胆固醇水平升高1%,冠心病危险性增加2%,205-234,Gotto AM Jr, et al. Circulatio,16,降脂治疗：递减定律,25,9,20,15,10,5,0,8,7,6,5,4,3,0.2,1.9,4.8,胆固醇,(mM),冠心病6年死亡率（）,每减低50mg避免发生的事件,Source : MRFIT,降脂治疗：递减定律259201510508765430.2,17,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告,95% CI, 14%-41%.,95% CI, 16%-37%.,95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/,致死性冠心病,心血管疾病死亡率,-30-33-29-28-22-40-30-20-100LD,18,即使TC正常，低水平HDL胆固醇,仍能增加冠心病危险 ：Framingham 心脏研究,HDL,胆固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。,Castelli WP et al.,JAMA.,1986;256:2835-2838.,0,2,4,6,8,10,12,14,40,40-49,50-59,60,240mg/dl (6.2mmol/L), 25%的男性HDL-C 35mg/dl (0.9mmol/L), 女性45mg/dl (1.2mmol/L),BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关,PRC-US Research Group, Circulation 1992;85:1083-96;Tao et al., Int J,Epidemiol 1992;21:893-903; Zhou et al., Int J Epidemiol 1995;24:528-34,8,8,8,8,中国人的血脂状况中美协作研究，北京、广州，1983-1985,22,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986,中国人胆固醇与冠心病的关系,Chen Z et al. BMJ 1991;303:276-82.,N=9021;,冠心病死亡=43；Chi,2,for trend=8.35, P0.01,总胆固醇(mmol/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,4.63(180),危险度,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，197,23,糖尿病：危险性与冠心病相当,Framingham 10,年冠心病危险预测,NCEP ATP III,的部分特征,NCEP ATP III,指南.,JAMA.,2001;285:2486-2497.,考察多种危险因素,最佳水平的,LDL,胆固醇 100,mg/dL：,原为,100,mg/dL,低水平的,HDL,胆固醇为 40,mg/dL：,原为 200 mg/dL,或,HDL 40 mg/dL，,继续进行脂蛋白谱检查,筛查/检测的新建议,糖尿病：危险性与冠心病相当NCEP ATP III的部分特征,24,CHD,或,100,to,130,等同,CHD,2+,危险因素130,to,160,0-1,危险因素160,to,190,NCEP ATP III LDL,胆固醇治疗目标,及治疗建议,*,权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。,本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。,NCEP ATP III giudeline,.,JAMA.,2001;285:2486-2497.,开始治疗性生活方式改变,目标,开始药物治疗*,LDL,胆固醇水平（,mg/dL）,CHD或100 to 130NC,25,大多数患者没有达到,NCEP ATP II,的治疗目标,达到,NCEP ATP II LDL,胆固醇治疗目标的患者,(%),Pearson TA et al.,Arch Intern Med.,2000;160:459-467.,低危,(,n=1143),高危,(,n=2285),冠心病,(,n=1460),全部患者,(,N=4888),68,37,18,38,0,20,40,60,80,100,大多数患者没有达到达到 NCEP ATP II LDL 胆固,26,降脂目标,血脂异常防治建议,治疗目标值,动脉粥样硬化病(-),其它危险因子(-),TC 5.72mmol/L(220mg/dl),LDL-C 3.64mmol/L(140mg/dl),TG 170mmol/L(150mg/dl),动脉粥样硬化病(-),其它危险因子(+),TC 5.20mmol/L (200mg/dl),LDL-C 3.12mmol/L(120mg/dl),TG 170mmol/L(150mg/dl),动脉粥样硬化病(+),TC 4.68mmol/L(180mg/dl),LDL-C 2.60mmol/L(100mg/dl),TG 1.70mmol/l(150mg/dl),降脂目标血脂异常防治建议治疗目标值动脉粥样硬化病(-)T,27,1999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院（1000例心血管、内分泌及神经内科,总达标只有10%，心血管内科只有5.1%；,2000年 L-TAP 12省市2217例高TC患者,总达标24.8%，冠心病达标15.8%.,降脂达标调查,1999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院（1000例心血管,28,2003年发表的PROSPER研究,（propective Study of Provastatin in the Elderly at Risk）,入选5804例,70岁以上老年患者（70-82岁，平均76岁）,其中50%患有心血管疾病,50%为心血管疾病高危者,服用普伐他汀40mg/天，平均随访3.2年,2003年发表的PROSPER研究,29,结果显示,冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致死性脑卒中的联合临床终点降低15%,其中冠心病死亡和非致死性心梗减少19%,冠心病死亡减少24%,具有显著的统计学意义,用普伐他汀治疗48例老年患者可防止1例心脏事件的发生,结果显示,30,首次显示,在70岁以上老年患者降低血浆胆固醇对心脑血管病防治的益处,也弥补了4S、CARE、和LIPID等大规模临床研究入选患者在年龄70岁以上所受的限制带来的缺陷,首次显示,31,Post-CABG与LIPS研究 结果说明,无论是经介入方式,还是手术方式接受血管重建的患者,只有联合使用他汀类药物,才能真正地、更有效的改善预后,减少主要血管事件的发生和再次行血管重建术。,Post-CABG与LIPS研究 结果说明,32,MIRACL研究结果显示,无ST段抬高的,急性冠脉综合症患者,早期使用他汀类药物，可减少缺血的发生,并且用药是安全的。,MIRACL研究结果显示,33,最近发表的心脏保护研究（HPS）：,英国历时8年研究后发表的Heart protect study（HPS）时,正值刚刚公布了美国的ATP之后,在这8年中及更近期的大量RCT,充分确定他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大作用。,最近发表的心脏保护研究（HPS）：,34,HPS,入选20536例,80岁以下各种年龄段人群,包括65岁以下、65-69岁、70-74岁,以及75岁以上人群的疗效相同,他们中除冠心病患者外,还有脑卒中，周围血管疾病,糖尿病或高血压病人,HPS入选20536例,35,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,36,其基线TC和LDL-C水平不高,或轻中度升高（LDL-C3.5mmol/L）,平均随访5年,结果与安慰组相比,使用辛伐他汀40mg/天总死亡率下降13%,（p=0.0003）,因心血管事件死亡下降27%（p0.0001）,主要冠脉事件下降27%（p0.0001）,脑卒中下降25%（0.0001）,其基线TC和LDL-C水平不高,37,心脏保护研究舒降之治疗对不同血管事件的作用,11.8%,8.7%,5.7%,4.3%,11.7%,9.1%,发生事件,主要事件 卒中 血管再通术,患者数,1212 898 585 444 1205 939,患者百分比%,15 10 5 0,相对危险性=27%,p0.007,安慰剂（n=10.267）,舒降脂（n=10.269,相对危险性=25%）,p0.001,相对危险性=24%,p 0.001,心脏保护研究舒降之治疗对不同血管事件的作用11.8%8.7,38,各亚组分析结果,（包括糖尿病、高血压、高龄、脑卒中或PAD）,与总的结果高度一致,尤其对不同基线LDL-C水平的亚组，包括LDL-C3.0mmol/L的6793例研究结果一致,各亚组分析结果,39,横纹肌溶解症的发生率：,辛伐他汀组为0.05%,安慰组为0.03%,并且与一般成年人相比老年人群组未见药物的不良反应率的增加。,横纹肌溶解症的发生率：,40,REVERSAL研究,2003.11在AHA公布,方法：血管内超声评估冠状动脉壁全程动脉粥样硬化斑块总负荷，结果表明，随访18个月，普伐他汀40mg/d 组仍可见斑块的进展，而阿托伐他汀（ 40mg/d ）强化降脂组终止了斑块进展，两组差异显著。,REVERSAL研究2003.11在AHA公布,41,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,42,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,43,REVERSAL 试验证实，强化降脂能阻止动脉粥样硬化的生物学进展,REVERSAL 试验证实，强化降脂能阻止动脉粥样硬,44,从REVERSAL到PROVE-IT,他汀革命的重大突破,从REVERSAL到PROVE-IT,45,PROVE-IT研究,2004.3.9，ACC公布PROVE-IT研究结果。该项大规模前瞻性双盲随机试验第一次直接对比两个不同他汀类药物不同剂量对心血管预后终点的影响。,试验共入选4162例ACS患者，随即分组后分别接受已有试验证据可延缓动脉粥样硬化斑块进展和改善预后的普伐他汀（40mg/d）和阿托伐他汀（80mg/d）强化降脂治疗，平均随访24个月（18-36月）。,试验的主要终点为全因死亡率、心肌梗塞、有证据的需再次住院的不稳定心绞痛和随机后至少30天进行血管重建术的复合终点。,PROVE-IT研究2004.3.9，ACC公布PROVE-,46,他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展课件,47,Christopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.,LDL-C基线106mg/dl,降低10至95mg/dl,降低42至62mg/dl,Christopher P.Cannon,et al.N E,48,PROVE-IT研究,C反应蛋白在PROVE-IT研究中的变化比较,CRP,普伐他汀40毫克,阿托伐他汀80毫克,P值,CRP水平的变化,83,89,正常上限3倍）者在阿托伐他汀组为3.3，多于普伐他汀组的1.1（p0.001），但因ALT升高需减少药物剂量的情况分别为1.9和1.4，无显著差异。,安全性比较 两组均无横纹肌溶解症发生，因肌痛或CPK增高,51,PROVE-IT的启示（一）,对于ACS这种高危患者应及早应用和足量他汀类药物,早干预，早获益；充分干预，更大获益。,首次把LDL-C水平降至62mg/dl，效果快而明显，未见安全性问题。,对于ACS高危患者，不但要选用有效药物，同时要选择充分剂量，实现双有效有效药物有效剂量,PROVE-IT的启示（一）对于ACS这种高危患者应及早应用,52,PROVE-IT的启示（二）,进一步积累了阿托伐他汀80mg/dl剂量安全性的证据。,REVERSAL和PROVE-IT的结果将成为血脂异常干预指南的重要依据。,我国进一步积累较大剂量他汀安全性研究，对于ACS和其他高危人群及早用药、合理增大他汀剂量是必要的,PROVE-IT的启示（二）进一步积累了阿托伐他汀80mg/,53,国家九五攻关课题,血脂康调整血脂,对冠心病二级预防的研究,新话题 新贡献,国家九五攻关课题血脂康调整血脂新话题 新贡献,54,本研究目的与意义,在东方人群中，应用血脂康胶囊长期治疗血清总胆固醇在4.406.47mmol/L（170250mg/dl）的心肌梗塞存活者。以判定：,能否降低再次心肌梗塞的发生率及冠心病病死率,能否减少脑卒中发生率与病死率,能否减少总死亡率,能否减少冠心病事件,观察血脂康的长期疗效与安全性,本研究目的与意义 在东方人群中，应用血脂康胶囊长期,55,研究设计-国际接轨,双盲、随机，安慰剂对照试验,研究单位：中国医科院阜外心血管病医院牵头,全国19个省市区共66家医疗中心协作,观察对象：1875岁中国的男女心梗后存活者,血清TC水平4.406.47mmol/L(170-250mg/dl)；,血清TG水平4.52mmol/L(400mg/dl),观察病例：40006000例,随诊时间：36年，平均4年,研究设计-国际接轨双盲、随机，安慰剂对照试验,56,研究用药,冠心病二级预防研究（4S、CARE、LIPID),-均使用西方国家生产的他汀类药物。,本课题选用国产天然他汀,血 脂 康,胶囊,*,从28个备选国际国内标书中经专家严格筛选，,血脂康脱颖而出。,研究用药 冠心病二级预防研究（4S、CARE、LIPID),57,研究终点,主要终点：,致死性心肌再梗塞及冠心病死亡,(致死性心梗、冠心病猝死及其他冠心病死亡),次要目标：,其它心脑血管病事件,非心血管病事件（癌症、意外伤亡、自杀等）,PTCA及CABG的需求,各种原因的住院次数与天数,总死亡,研究终点主要终点：,58,治疗计划,a. 血脂康0.6g或安慰剂0.6g,Bid ；,b. 8周及每半年检测血脂及安全指标；,c. 随诊登记服药情况及发生的事件。,治疗计划 a. 血脂康0.6g或安慰剂0.6g,Bid,59,入选病例基本情况：,对照组与服药组入选时，在年龄、性别、病史、基本用药及血脂水平等基本情况无差异，具有可比性。,入选病例数：,超额完成,入选病例随访情况：,入选病例随访工作按照课题方案正在进行，,最长随访时间已达4.5年（至2001年6月）。,入选病例基本情况：,60,喜人的结果有效调节血脂,TC,TG,LDL-C,HDL-C,*由于观察时间尚短，死亡例数尚不足作出最后统计。 （数据待发表）,喜人的结果有效调节血脂TCHDL-C*由于观察时间尚短，死,61,不良反应事件,血脂康胶囊毒副作用小，长期服用安全, 两组共同统计,不良反应事件血脂康胶囊毒副作用小，长期服用安全 两组共,62,卫生部验收结果,“治疗组在降低血TC，LDL-C，TG方面均有明显疗效，同时能升高HDL-C 取得满意效果，但由于时间尚短，冠心病及脑卒中发病死亡例数尚不足于作出最后统计。,我国中药进行如此严格、大规模、随机对照研究尚属首次，结果对发展中医药及提高国产药品在国际市场竞争力有重大作用。,建议按原计划继续进行随访研究，直至得出明确结果。,通过验收,2000.11,(摘自卫生部评审意见),卫生部验收结果 “治疗组在降低血TC，LDL-C，TG,63,首次,在东方人群中进行的大规模、长周期的冠心病二级预防研究,首次,用国产药对冠心病二级预防进行的大规模试验,首次,在中国进行的大型调脂干预试验,血脂康的卓越贡献,首次在东方人群中进行的大规模、长周期的冠心病二级预防研究血脂,64,二、调脂外作用,抗动脉粥样硬化作用,抗血栓作用,二、调脂外作用,65,保护血管内膜,抑制平滑肌细胞增殖、迁移,抑制LDL-C氧化修饰,减少小而密LDL,抑制单核细胞聚集,消除动脉粥样硬化斑块,血脂康调脂外作用（一）,更有效防治动脉粥样硬化,保护血管内膜血脂康调脂外作用（一）更有效防治动脉粥样硬化,66,血管内皮功能主要反映指标,内皮依赖性血流介导的舒张反应（FMD）：,先测定静息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的变化率表示。,FMD越小，内皮功能越差。,NO：,内皮功能减退的标志是内皮细胞的NO产生减少。,NO下降，代表内皮功能衰退,内皮素（ET）：,血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。内皮细胞损伤是ET释放的一个重要机制。,ET增加，代表内皮损伤,血管内皮功能主要反映指标内皮依赖性血流介导的舒张反应（FMD,67,Statin改善内皮功能,心脏X综合症（心绞痛性胸痛、运动试验阳性等），被认为是冠脉微血管内皮功能受损导致血液灌流不畅所致。,40例心脏X综合症病人（排除LVH、高血压、糖尿病、LDL160mg/dl），以pravastatin,(40 mg/day),治疗 3个月，微血管血流显著改善、 运动试验后有26%者心肌缺血症状和1mm-ST压低完全消失。,上述证据表明，Statin治疗有益于内皮功能改善,。,Kayikcioglu M. Eur Heart J. 2003 24(22):1999-2005.,Statin改善内皮功能心脏X综合症（心绞痛性胸痛、运动试验,68,改善内皮功能,他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁分泌功能，使内皮从主要是促血栓形成和血管痉挛向抗血栓和扩张血管方向转变。,他汀类治疗改善高胆固醇血症患者内皮功能的机理与,NO,(上调,eNOS),有关。,NO调节血管内皮抗动脉粥样硬化功能，包括抑制白细胞和血小板的黏附、调节血管张力，以及血流与血管壁之间抗血栓界面的产生和维持。,改善内皮功能他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁分泌功,69,血脂康改善FMD,12.91*,*,与对照组及治疗前比较 P0.01,治疗前 治疗8w,血流介导舒张反应(%),内皮依赖性,6.86,6.98,8.32,血脂康组n=30,安慰剂组n=28,中国动脉硬化杂志2001，9（3）：235,血脂康改善FMD12.91*与对照组及治疗前比较 P0.,70,血脂康提高NO水平,42.28,12.68,51.86,13.86*,治疗前 治疗后,n=50例，血脂康 0.6g,/d,8W *P0.01,血脂康降低ET水平,85.46,23.48,60.68,19.42*,治疗前 治疗后,单位,: mol/L,单位,: ng/L,血脂康提高NO水平42.2812.6851.8613.8,71,Statin的抗炎和抗氧化应激作用,选择高血脂但不伴有冠心病患者，atorvastatin (10 mg/d)治疗12周，比较其治疗前后动脉粥样硬化中氧化应激通路的血浆特异性分子指纹（硝基酪氨酸NO2Tyr、氯化酪氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、C反应蛋白,Statin治疗使氯化酪氨酸, NO2Tyr, and二酪氨乙脂显著降低 (30%, 25%, and 32%, P0.10 each).,Statin诱导的氧化指标的降低，与脂质和脂蛋白的降低没有相关性，而是可能与髓过氧化物酶系统有关。,Shishehbor MH. Circulation 2003 108(4):426-31.,Statin的抗炎和抗氧化应激作用选择高血脂但不伴有冠心病,72,抗炎和抗免疫作用,CD40-CD40L信号通路在血管各细胞对炎症的反应中有重要作用,Statin可降低 IFN- 诱导的人血管细胞 （包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和成纤维细胞 ）CD40 表达。,用重组人 CD40L 激活血管细胞，给予Statin能显著减少 IL-6, IL-8 和 MCP-1（单核细胞趋化蛋白）表达。,对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现Statin治疗组CD40 表达显著少于对照组。,提示它汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。,可能作为免疫调节剂用于器官移植后。,Mulhaupt.Cardiovasc Res.2003；59(3):755-66.,抗炎和抗免疫作用,73,血脂康显著减少冠心病患者炎性反应,CRP,mg/L,ICAM-1,mg/ml,阜外心血管病医院,第二届全国血脂异常学术研究会论文汇编大会论文交流：200,16.5,8.8,12.4,5.9,8.1,5.3*,*,与治疗前比较 P0.01,26.7,11.4,12.5,8.7*,12.8,9.6*,血脂康显著减少冠心病患者炎性反应CRPmg/LICAM-1m,74,血脂康增加纤溶储备功能,t-PA,10,2,IU/ml,注：,t-PA,（,恢复血流即刻t-PA活性）（阻断血流前t-PA活性）,反映纤溶储备功能，数值越大，抗血栓能力越强,与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.05,中国煤炭工业医学杂志2002，5（1）：6162,血脂康增加纤溶储备功能t-PA注：t-PA（恢复血流,75,血脂康降低PAI活性,97.5,98.3,70.1,96.5,65.3,94.9,中国煤炭工业医学杂志2002，5（1）：6162,与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.05,血脂康降低PAI活性97.598.370.196.565.3,76,34.2%,0.41,0.1,0.27,0.9,0.42,0.1,0.39,0.1,8.4%,0.1,0.2,0.3,0.4,血脂康 吉非罗齐,血脂康减低,TXB,2,、升高,6-Keto-PGF,1a,0.5,TXB,2,治疗前 治疗后,65.4%,0.172,0.061,0.104,0.043,0.124,0.057,0.111,0.049,11.7%,0.11,0.12,0.13,0.14,血脂康 吉非罗齐,0.15,6-Keto-PGF,1a,治疗前 治疗后,0.16,0.17,0.18,34.2%0.41 0.10.27 0.90.42 0,77,血脂康抑制平滑肌细胞增殖,0 25 50 100 200 浓度(,g/ml),10,20,30,51.6,35.3,23.5,14.1,9.2,40,50,72小时后计数,10,4,随血脂康浓度增加，血管平滑肌细胞计数逐渐减少 P0.05,中华内科杂志1998，37（6）：400,血脂康抑制平滑肌细胞增殖 0 25,78,血脂康抑制平滑肌细胞迁移,0 25 50 100 200 浓度(,g/ml),100,200,300,657.42,327.67,141.92,90.92,400,500,随血脂康浓度增加， 3H-TdR掺入率逐渐下降 (P0.05),中华内科杂志1998，37（6）：400,3H-TdR掺入率（cpm）,600,141.92,血脂康抑制平滑肌细胞迁移 0 25,79,血脂康明显减少小而密LDL-C的含量,20,40,60,65.7*,55.6,高胆固醇血症 混合性高脂血症,67.8*,52.8,治疗前,治疗后,*,与治疗前比较 P0.05,血脂康1.2g/d,疗程8周,阜外医院研究成果 第二届全国血脂异常学术研讨会论文汇编,小而密低密度脂蛋白(%),80,血脂康明显减少小而密LDL-C的含量20406065.7*5,80,血脂康抑制LDL-C氧化修饰,对照组,血脂康组,中华内科杂志1999，38（8）：520,8 12 24 36 48 时间(小时),REM,1.5,2.0,2.5,2.00,1.77,2.15,1.77,2.54,1.69,2. 58,1.90,2.75,2.00,注: REM:琼胶相对电泳迁移率,REM越高, 氧化修饰越严重,经配伍组设计方差分析,两组相比差异有显著性P0.05,血脂康抑制LDL-C氧化修饰对照组血脂康组中华内科杂志1,81,血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附,单核细胞表面CD11b的相对荧光强度和平均荧光强度均下降；,淋巴细胞表面CD11b的相对荧光强度和平均荧光强度以及表达百分率也降低；,单核细胞与内皮细胞的粘附率从5.50%,2.30%降低到,1.75%,0.85%,血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附单核细胞表面CD11b的相,82,血管内皮细胞管腔面活性凝血调节物,（thrombomodulin，TM),的表达，对血管抗血栓形成至关重要。,atorvastatin显著增加人脐静脉内皮细胞、人冠状动脉内皮细胞、内皮细胞株EA.hy926 表达thrombomodulin,表明statin存在降脂以外保护的作用。,Shi J. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003 Sep;14(6):575-85.,Statin抑制血栓形成,血管内皮细胞管腔面活性凝血调节物（thrombomodu,83,抗栓作用,降低血小板反应性（血小板 TXA,2,产生减少）,可能逆转高胆固醇血症时血栓形成-纤溶失衡。在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织因子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纤维蛋白原水平。并通过影响tPA 和PAI-1 活性刺激纤溶作用。,在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被证实能明显增加 thrombomodulin （TM） 的表达和活性。,抗栓作用降低血小板反应性（血小板 TXA2 产生减少）,84,斑块稳定作用,它汀类药物能防止LDL的氧化，其机理可能是通过保存内源性抗氧化系统(超氧化物歧化酶)的活性。,减少巨噬细胞摄取氧化型LDL。,减少黏附分子在血管中的表达。,抑制巨噬细胞活化,减少金属蛋白酶等的产生, 使斑块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表达，减少血栓性事件的发生。,抑制血管平滑肌细胞增生和移行，抑制斑块生长和新病变的形成，抑制动脉粥样硬化发展。,斑块稳定作用它汀类药物能防止LDL的氧化，其机理可能是通过保,85,稳定粥样斑块和抑制血栓形成,斑块稳定性和成血栓能力是决定AS发生发展、有无临床表现的决定因素,选择32例高胆固醇血症伴冠心病患者，simvastatin 20 mg/day 治疗14周,与治疗前相比，simvastatin显著降低了：脂蛋白水平(all P0.01)，血浆MMP-9（,金属蛋白酶-9，可使粥样斑块破裂、继而形成血栓、导致急性冠脉事件）,、 TF,（组织因子，启动凝血）,和 PAI-1 (P=0.009, P=0.032, and P=0.007)水平。,试验结果还显示，斑块稳定性和血栓形成与血浆脂蛋白间无相关性。,Son JW, Int J Cardiol. 2003 Mar;88(1):77-82,稳定粥样斑块和抑制血栓形成斑块稳定性和成血栓能力是决定AS发,86,稳定动脉粥样硬化斑块,抗炎作用、抑制巨噬细胞分泌MMP-2,抗血小板作用,抗凝血作用,改善内皮功能,血脂康调脂外作用（二）,抗血栓作用，防治急性冠状综合症,冠状动脉粥样硬化斑块破裂诱发的局部血栓形成是急性冠状动脉综合征最重要的病理基础。,稳定动脉粥样硬化斑块血脂康调脂外作用（二）抗血栓作用，防治急,87,血脂康抑制巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶-2,增加动脉粥样硬化斑块稳定性,相对酶活力（%）,#,#,*,*,*,*,*,*,注：血脂康含量 A=0ng/ml；,B=50ng/ml；,C=125ng/ml；,D=500ng/ml ；,N=4,*P0.05, *P0.05,中华心血管病杂志2001年29(8):497-499,血脂康抑制巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶-2增加动脉粥样硬化斑块,88,血脂康改善颈动脉斑块,1.77,0.49,1.69,0.50*,n=30,*,P0.01,治疗前 治疗后,颈动脉内-中膜厚度(mm),血脂康治疗6个月后,颈动脉内-中膜厚度明显降低 平均减少0.08mm (P0.01),中国临床药学杂志2002年5期：263-265,1.5,1.6,1.7,1.8,血脂康改善颈动脉斑块1.77 0.491.69 0.50,89,血脂康改善颈动脉斑块,中国临床药学杂志2002年5期：263-265,血脂康治疗6个月后,颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉血流阻力指数RI明显降低(P0.01),0.72,0.75*,0.63,0.65*,0.77,0.81*,n=30,*,P0.01,血脂康改善颈动脉斑块中国临床药学杂志2002年5期：263-,90,Statin应用早期有益于血管功能,（应用12W）,快速增加NO合成，改善血管舒张和血流,氧化应激降低，使LDL胆固醇氧化减少,抑制巨噬细胞迁移、SMC增殖，稳定粥样斑块,抗炎作用包括：血清C反应蛋白水平降低、炎症细胞因子（e.g. IL-6, IL-8)水平降低、黏附分子 (e.g. ICAM-1, VCAM-1) 和其他炎症急性期蛋白水平降低,可能会改善血流动力学,改善微蛋白尿和肾功能，改善高血压和动脉壁硬度,下调组织因子表达，降低血小板活性促进纤溶活性,减轻颈动脉中层厚度（TMT）,Tsiara S, Curr Med Res Opin. 2003;19(6):540-56,.,Statin应用早期有益于血管功能（应用12W）快速增加NO,91,Statin促进冠脉侧枝形成,94例经冠脉造影确诊心梗者至少有1根主冠状动脉完全堵塞、或被血栓堵塞95%（TIMI评分1）。,（TIMI：Thrombolysis In Myocardial Infarction）,51例接受Statin者冠脉侧枝评分形成较未接受Statin者显著增加（2.05 vs 1.52, P =.005）、LV射血分数显著升高（51% vs 44%, P .05）,多变量统计分析显示，statin 的促进冠脉侧枝循环形成、改善LV 射血分数的作用，与LDL水平无关（r = -0.06, P =.64）,冠脉侧枝评分：按 Cohen-Rentrop 法分为0-3级。,Pourati I, Am Heart J. 2003 Nov;146(5):876-81.,Statin促进冠脉侧枝形成94例经冠脉造影确诊心梗者至少,92,抗缺血作用,高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治疗6个月后已有冠脉血管运动功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。,它汀类治疗3月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。,24小时动态心电图的定量ST段监测发现而它汀类治疗后心肌缺血减轻。,抗缺血作用 高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治,93,血流动力学作用,两种高血压大鼠模型（SHR和WKY）,在血脂无显著变化的情况下，Rosuvastatin治疗6周后系统血压下降，血管扩张，局部血流增加。,Susic D，2003 JACC,血流动力学作用,94,糖尿病大鼠模型,西力伐它汀给药4周,有效地预防肾小球损伤,可能通过抗炎作用: 在DN肾病的早期阶段减轻氧化应激、NF-B活性，ICAM-1表达，以及巨噬细胞侵润。,Usui H. Nephrol Dial Transplant (2003),对肾脏的保护作用,对肾脏的保护作用,95,三、老年人中他汀类药物其他有益的作用,1.减低骨折危险,动物实验表明，他汀类药物能持续增加骨的形成,2000年Wang等采用病例-对照方法,以1：4比例观察分析1222例曾因髋骨骨折于1994年行髋关节修复术的65岁以上的老年人,与4888例年龄相配的非骨折老年人作为对照,三、老年人中他汀类药物其他有益的作用1.减低骨折危险,96,分析使用他汀类药物对髋骨骨折的影响,结果显示校正了雌激素替代治疗等变量后,入选前180天和3年使用他汀类药物者发生髋骨骨折的危险性降低,OR值分别为0.50、0.57,入选时正在使用他汀类药物者髋骨骨折的风险降低近71%,疗效达3年之久,而使用非他汀类降脂药物骨折的风险不变,提示他汀类药物至少能持续降低老年人髋骨骨折的危险。,分析使用他汀类药物对髋骨骨折的影响,97,降低糖尿病的危险,对WOSCOPS研究的亚组分析发现,5974例无糖尿病证据者,随机分为普伐他汀组和安慰组，4年随访,其中共