中枢神经系统药理-课件

单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三篇,中枢神经系统药理,第三篇,1,概述,中枢神经系统在机体的生理活动中起主导、协调作用，功能复杂。,中枢神经系统的主要递质,乙酰胆碱,与运动、学习记忆、警觉及内脏活动有关。,去甲肾上腺素,增强传入兴奋的程度。,多巴胺,与锥体外系功能、情绪情感、精神理智及内,分泌调节有关。,5-羟色胺,与觉醒睡眠、情绪反应及感觉传递等有关。,5., -氨基丁酸,中枢抑制性递质，多种药物可直接或间,接影响,-氨基丁酸 功能而发挥作用。,谷氨酸,中枢兴奋性递质,内阿片肽,与疼痛刺激传入、痛觉的整合、情绪及精,神活动、呼吸及胃肠活动调节等有关。,2,Sedative-hypnotic drugs,Benzodiazepines,Barbiturates,Others,Short action,Intermediate action,Long action,Ultra-short action,Short action,Long action,第12章 镇静催眠和抗焦虑药 Sedatives-hypnotics-anxiolytics,Sedative-hypnotic drugsBenzodi,3,1,Introduction,Sedative and,anxiolytics,:,Reduction of anxiety,Hypnotic:,Induction of sleep,Anesthesia:,Loss of consciousness associated with absence of response to pain,Coma:,Extremely deep anesthesia or depression of brain activity,Sedatives-hypnotics-,anxiolytics,？,1 IntroductionSedative and,4,Coma,Anesthesia,Hypnosis,Sedation,CNS effects,Drug A,Drug B,Increasing sedative-hypnotic dose,ComaAnesthesiaHypnosisSedation,5,睡眠的生,理意义：,（一）促进脑功能的发育和发展,（二）保持脑功能的能量,（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能,（四）促进机体生长，延缓衰老,（五）增强机体的免疫功能,中枢神经系统药理-课件,6,老年人、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差异大。对睡眠的生理意义，有些问题还有待进一步阐明。从目前对睡眠的研究，可作出以下概述：睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。,老年人、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差异,7,快动眼时相,(rapid eye movement sleep, REM),特点,：,眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。,Physiological sleep,&,pharmacological sleep,特点,：,由浅入深可分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠），大脑皮层高度抑制。,非快动眼时相,(non rapid eye movement sleep, NREM),快动眼时相特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，做梦，呼吸、心,8,Physiological sleep,：,NREM约80-120分，REM 20-30分，相互交替，一昼夜发生4-5次，越往后REM越长。NREM和REM代表脑的不同功能状态，都是生理所需要的，尤,以REM相对稳定很重要,。,Physiological sleep：NREM约80-12,9,Pharmacological sleep,：,有以下特点：,REM缩短 *,NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长,* 长期用药一旦停药易出现,“反跳”,现象，REM出现频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦增加，病人不愿停药，出现滥用(abuse)现象，产生依赖和成瘾。,Pharmacological sleep：有以下特点：,10,Classification of drugs,I 苯二氮卓类（benzodiazapines，BDZs）：,地西泮（安定）、氯氮卓（利眠宁）、硝西泮（硝基安定）、艾司唑仑（舒乐安定）等。,II 巴比妥类（barbiturates）：,苯巴比妥（鲁米那）、异戊巴比妥（阿米妥）、司可巴比妥（速可眠）、硫喷妥,III 其它类,水合氯醛、甲丙氨酯（眠而通） 、丁螺环酮等。,Classification of drugsI 苯二氮卓类,11,镇静催眠药物临床应用概况,苯二氮卓类为镇静催眠的主要药物，也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。较安全。,巴比妥类现主要用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。其中枢抑制作用有明显量效关系。,其它类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比妥类。,镇静催眠药物临床应用概况苯二氮卓类为镇静催眠的主要药物，也用,12,pharmacokinetics,Absorption,口服迅速吸收，t,1/2,44小时,2,苯二氮卓类,（benzodiazapines，BDZs）,地西泮(Diazepam)又名：安定（valium),Distribution,容易通过血脑屏障和胎盘屏障，,血浆蛋白结合率99%,Metabolisms,肝脏氧化，,活性代谢物,肝肠循环；主要经肾排泄,pharmacokineticsAbsorption 口,13,Pharmacological effects & clinical uses,1.,reducing anxiety,抗焦虑作用：,用于以焦虑为主的神经官能症，可使焦虑、紧张、恐惧等症状消除，疲倦、失眠、心悸和胃肠功能紊乱得到改善,2.,sedation and hypnosis,镇静催眠作用：,缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间。NREM与REM交替次数增多，对REM缩短不明显,长效催眠；iv 可使记忆暂时缺失，用于心脏电击复律前给药（因电击时会出现好多恐怖记忆）,Pharmacological effects & clin,14,主要优点：,A,治疗指数高，大量亦不麻醉和中枢麻痹；,B,无肝药酶诱导作用,；,C,副作用小,；,D,耐受性、依赖性和成瘾性轻,作用部位,可能为,大脑边缘系,，抑制边缘系统反复激活网状结构，而对网状结构上行激活系统影响小，故而对由于焦虑引起的失眠效好。,主要优点：A 治疗指数高，大量亦不麻醉和中枢麻痹；B 无,15,抗惊厥作用强，可抗戊四唑，汉防己毒素诱发的惊厥。,临床用于,破伤风、子痫、药物中毒引起的惊厥和小儿高热惊厥,3.,anticonvulsant effects,抗惊厥作用,Pharmacological effects & clinical uses,4.,antiepileptic effects,抗癫痫,iv治疗,癫痫持续状态,，,首选！,因为有再分布，维持 时间短（30-40分钟），提倡iv后立即口服。,硝西泮和氯硝西泮为常用的抗癫痫药,抗惊厥作用强，可抗戊四唑，汉防己毒素诱发的惊厥。临床用于破伤,16,6.,other effects,1）,与其他中枢抑制药有协同作用，有麻醉增强作用，用于麻醉前给药,。,2）,抑制夜间胃酸分泌（可降低50%），适于胃炎和胃溃疡病人,。,Pharmacological effects & clinical uses,5.,muscle relaxation,肌松作用,有较强的肌松作用，使肌张力下降,用于：,脑血管意外，脊髓损伤等中枢性肌强直以及由腰肌劳损所致肌肉痉挛；用于小手术及胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松,6.other effectsPharmacological,17,Mechanisms of effects,BDZ与BDZ-R结合后， BDZ易化了GABA与GABA,A,-R的结合，Cl,-,通道开放， Cl,-,内流，突触后膜超极化，增加GABA突触后抑制效应。 现认为， BDZ 可使,Cl,-,通道开放频度增加,。,已知：BDZ-R，GABA,A,-R和Cl,-,通道相结合，在神经细胞膜上形成GABA,A,R-Cl,-,通道复合物,（,GABA,A,receptor - Cl,-,-channel complex, 又称超分子Supermolecular功能单位）,，BDZ的作用是通过超分子功能单位发出的。,Mechanisms of effectsBDZ与BDZ-R,18,中枢神经系统药理-课件,19,一般剂量无毒，偶有头晕，思想不集中，嗜睡,2.其他：偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管分泌增加，致畸（兔唇）。,1. 中枢毒性：共济失调（步态不稳，定向不准，动作不协调）。反应与血药浓度有关,Untoward effects,一般剂量无毒，偶有头晕，思想不集中，嗜睡1. 中枢毒性：共济,20,中效,硝西泮（nitrazepam）：,特点：,口服吸收好，作用较持久（维持睡眠6-8h)；醒后无明显后遗效应。（兼抗癫痫作用）,短效,艾司唑仑（estazolam），,又名：,舒乐安定,。,特点：,吸收快，T,1/2,短；作用强，副作用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用。,长效,氟西泮（flurazepam）,特点：,原形药起效快（达峰时1h），代谢物(去烷基氟西泮）有活性，使作用持久（,T,1/2,40-100h）。,同类药物,中效硝西泮（nitrazepam）：短效艾司唑仑（e,21,2.,侧链取代基种类短链：如苯环，起效慢，,时间长。长链，有分支或双键：效强、快、短,构效关系,1.,C,5,上两个氢原子被取代方有作用：烃、烯、芳,香基,。,3.,C,5,上其一为苯环所取代，具有抗癫痫作用。,4.,C,2,上的O为S所取代，脂溶性,，效更强、快、,短，可静注。,3 巴比妥类,Barbiturates,2. 侧链取代基种类短链：如苯环，起效慢， 构效关系1.,22,巴比妥酸,苯巴比妥,巴比妥酸苯巴比妥,23,分类,药物,起效/分,维持/小时,临床应用,长效 苯巴比妥,（phenobarbital）,60 68 镇静、抗惊厥、抗癫痫,中效 异戊巴比妥,（amobarbital）,45 36,镇静催眠、术前给药、 抗惊厥,短效 司可巴比妥,（secobarbital）,10 23 镇静催眠、术前给药、抗惊厥,超短效 硫喷妥,（thiopental）,1 0.25 静脉麻醉、抗惊厥,常用制剂及临床应用,分类 药物 起效/分,24,1.镇静作用：,选作用缓和、持续时间长的,苯巴比妥,（,1/4-1/3催眠量）,用于,甲亢、高血压、高热病人，可平息烦躁、焦虑和,不安情绪,在较小剂量可引起镇静作用,Pharmacological effects & clinical uses,2.催眠作用：,选中、短效的药物，因起效快，第二天后遗作用轻,催眠特点：,缩短REM，停药反跳，多梦，恶梦。不宜长期用。与其他药物交替用,。,1.镇静作用： 选作用缓和、持续时间长的苯巴比妥（1/4-1,25,(1),与GABA,A,受体和Cl,-,通道复合物上的某些结合位,点结合，延长Cl,-,通道开放时间,Mechanisms of action,(2)抑制谷氨酸受体,(3)抑制电位依赖性Ca,2,通道,(4)大剂量抑制电压依赖性Na,通道,(5)催眠剂量下主要,抑制脑干网状结构上行激活系统,脑干网状结构接收感觉N上行传导束的侧枝传导冲动，经上行激活系统弥散投射于大脑皮层，使处兴奋状态。,(1)与GABAA受体和Cl-通道复合物上的某些结合位 M,26,3.抗惊厥和抗癫痫,抗惊：苯巴比妥肌注用于小儿高热、子痫、破伤风、脑膜炎、脑溢血引起的惊厥；对由中枢兴奋药引起的惊厥，选用短或超短效巴比妥药静注。,4.麻醉及麻醉前给药：,硫喷妥iv，起麻醉或诱导麻醉作,用; 长、中效药于手术前夜给予，消除紧张情绪,5.肝药酶诱导作用：,加速自身代谢，加速其它药物代谢,Pharmacological effects & clinical uses（continue),3.抗惊厥和抗癫痫抗惊：苯巴比妥肌注用于小儿高热、子痫、破伤,27,Untoward effects,1.后遗效应：次日CNS（中枢神经系统）,抑制症状，精确思维、判断和精细操作,障碍。,2.过敏反应：有I型变态反应者，易出现眼,睑、面颊、唇部红斑性皮炎。,3.依赖性：成瘾停药戒断焦虑、失眠、,震颤、惊厥。,4. 耐受性：与诱导肝药酶有关。,Untoward effects1.后遗效应：次日CNS（中,28,BDZ类与巴比妥类镇静催眠作用的比较,BDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻痹（作用主要依赖于内源性GABA）。,BDZ类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有），耐受性轻。,BDZ类对REM影响小，停药后REM“反跳”现象轻。,BDZ嗜睡和运动失调等不良反应轻。,BDZ类与巴比妥类镇静催眠作用的比较BDZ类安全，过量也不会,29,4,其它类镇静催眠药,水合氯醛,（chloral hydrate）,：,主用于对巴比妥有特异质的老人，口服、直肠给药均易吸收,。,刺激性大，肝肾损害。,甲丙氨酯（meprobamate，安宁、眠尔通），,临床用于镇静催眠和抗焦虑。,丁螺环酮（buspirone）,又称布司哌隆,作用机制：5HT,1A,受体部分激动剂；,主要用于抗焦虑，和伴有焦虑的失眠、抑郁症等。,4 其它类镇静催眠药水合氯醛（chloral hydr,30,