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单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三篇,中枢神经系统药理,第三篇,1,概述,中枢神经系统在机体的生理活动中起主导、协调作用,功能复杂。,中枢神经系统的主要递质,乙酰胆碱,与运动、学习记忆、警觉及内脏活动有关。,去甲肾上腺素,增强传入兴奋的程度。,多巴胺,与锥体外系功能、情绪情感、精神理智及内,分泌调节有关。,5-羟色胺,与觉醒睡眠、情绪反应及感觉传递等有关。,5., -氨基丁酸,中枢抑制性递质,多种药物可直接或间,接影响,-氨基丁酸 功能而发挥作用。,谷氨酸,中枢兴奋性递质,内阿片肽,与疼痛刺激传入、痛觉的整合、情绪及精,神活动、呼吸及胃肠活动调节等有关。,2,Sedative-hypnotic drugs,Benzodiazepines,Barbiturates,Others,Short action,Intermediate action,Long action,Ultra-short action,Short action,Long action,第12章 镇静催眠和抗焦虑药 Sedatives-hypnotics-anxiolytics,Sedative-hypnotic drugsBenzodi,3,1,Introduction,Sedative and,anxiolytics,:,Reduction of anxiety,Hypnotic:,Induction of sleep,Anesthesia:,Loss of consciousness associated with absence of response to pain,Coma:,Extremely deep anesthesia or depression of brain activity,Sedatives-hypnotics-,anxiolytics,?,1 IntroductionSedative and,4,Coma,Anesthesia,Hypnosis,Sedation,CNS effects,Drug A,Drug B,Increasing sedative-hypnotic dose,ComaAnesthesiaHypnosisSedation,5,睡眠的生,理意义:,(一)促进脑功能的发育和发展,(二)保持脑功能的能量,(三)巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能,(四)促进机体生长,延缓衰老,(五)增强机体的免疫功能,中枢神经系统药理-课件,6,老年人、成人、儿童所需睡眠量不同,个体差异大。对睡眠的生理意义,有些问题还有待进一步阐明。从目前对睡眠的研究,可作出以下概述:睡眠不是被动过程,而是一个主动过程;它由特定的睡眠中枢进行调节,并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间,人脑并未休息,只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作,进行着“重组”和“整顿”,脑电图清楚地揭示,睡眠不是一个平静的过程,而是一系列主动调节的睡眠周期组成,长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大,能更快使机体损耗,甚至死亡。,老年人、成人、儿童所需睡眠量不同,个体差异,7,快动眼时相,(rapid eye movement sleep, REM),特点,:,眼球活动频繁,骨骼肌极度松弛,做梦,呼吸、心跳快,血压升高。,Physiological sleep,&,pharmacological sleep,特点,:,由浅入深可分为4阶段,第1、2阶段为浅睡眠,3、4阶段为深睡眠(慢波睡眠),大脑皮层高度抑制。,非快动眼时相,(non rapid eye movement sleep, NREM),快动眼时相特点:眼球活动频繁,骨骼肌极度松弛,做梦,呼吸、心,8,Physiological sleep,:,NREM约80-120分,REM 20-30分,相互交替,一昼夜发生4-5次,越往后REM越长。NREM和REM代表脑的不同功能状态,都是生理所需要的,尤,以REM相对稳定很重要,。,Physiological sleep:NREM约80-12,9,Pharmacological sleep,:,有以下特点:,REM缩短 *,NREM/REM交替数增多,总睡眠时延长,* 长期用药一旦停药易出现,“反跳”,现象,REM出现频率增加,时间延长,患者主诉多梦、恶梦增加,病人不愿停药,出现滥用(abuse)现象,产生依赖和成瘾。,Pharmacological sleep:有以下特点:,10,Classification of drugs,I 苯二氮卓类(benzodiazapines,BDZs):,地西泮(安定)、氯氮卓(利眠宁)、硝西泮(硝基安定)、艾司唑仑(舒乐安定)等。,II 巴比妥类(barbiturates):,苯巴比妥(鲁米那)、异戊巴比妥(阿米妥)、司可巴比妥(速可眠)、硫喷妥,III 其它类,水合氯醛、甲丙氨酯(眠而通) 、丁螺环酮等。,Classification of drugsI 苯二氮卓类,11,镇静催眠药物临床应用概况,苯二氮卓类为镇静催眠的主要药物,也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。较安全。,巴比妥类现主要用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。其中枢抑制作用有明显量效关系。,其它类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比妥类。,镇静催眠药物临床应用概况苯二氮卓类为镇静催眠的主要药物,也用,12,pharmacokinetics,Absorption,口服迅速吸收,t,1/2,44小时,2,苯二氮卓类,(benzodiazapines,BDZs),地西泮(Diazepam)又名:安定(valium),Distribution,容易通过血脑屏障和胎盘屏障,,血浆蛋白结合率99%,Metabolisms,肝脏氧化,,活性代谢物,肝肠循环;主要经肾排泄,pharmacokineticsAbsorption 口,13,Pharmacological effects & clinical uses,1.,reducing anxiety,抗焦虑作用:,用于以焦虑为主的神经官能症,可使焦虑、紧张、恐惧等症状消除,疲倦、失眠、心悸和胃肠功能紊乱得到改善,2.,sedation and hypnosis,镇静催眠作用:,缩短入睡潜伏期,减少觉醒次数,延长睡眠时间。NREM与REM交替次数增多,对REM缩短不明显,长效催眠;iv 可使记忆暂时缺失,用于心脏电击复律前给药(因电击时会出现好多恐怖记忆),Pharmacological effects & clin,14,主要优点:,A,治疗指数高,大量亦不麻醉和中枢麻痹;,B,无肝药酶诱导作用,;,C,副作用小,;,D,耐受性、依赖性和成瘾性轻,作用部位,可能为,大脑边缘系,,抑制边缘系统反复激活网状结构,而对网状结构上行激活系统影响小,故而对由于焦虑引起的失眠效好。,主要优点:A 治疗指数高,大量亦不麻醉和中枢麻痹;B 无,15,抗惊厥作用强,可抗戊四唑,汉防己毒素诱发的惊厥。,临床用于,破伤风、子痫、药物中毒引起的惊厥和小儿高热惊厥,3.,anticonvulsant effects,抗惊厥作用,Pharmacological effects & clinical uses,4.,antiepileptic effects,抗癫痫,iv治疗,癫痫持续状态,,,首选!,因为有再分布,维持 时间短(30-40分钟),提倡iv后立即口服。,硝西泮和氯硝西泮为常用的抗癫痫药,抗惊厥作用强,可抗戊四唑,汉防己毒素诱发的惊厥。临床用于破伤,16,6.,other effects,1),与其他中枢抑制药有协同作用,有麻醉增强作用,用于麻醉前给药,。,2),抑制夜间胃酸分泌(可降低50%),适于胃炎和胃溃疡病人,。,Pharmacological effects & clinical uses,5.,muscle relaxation,肌松作用,有较强的肌松作用,使肌张力下降,用于:,脑血管意外,脊髓损伤等中枢性肌强直以及由腰肌劳损所致肌肉痉挛;用于小手术及胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松,6.other effectsPharmacological,17,Mechanisms of effects,BDZ与BDZ-R结合后, BDZ易化了GABA与GABA,A,-R的结合,Cl,-,通道开放, Cl,-,内流,突触后膜超极化,增加GABA突触后抑制效应。 现认为, BDZ 可使,Cl,-,通道开放频度增加,。,已知:BDZ-R,GABA,A,-R和Cl,-,通道相结合,在神经细胞膜上形成GABA,A,R-Cl,-,通道复合物,(,GABA,A,receptor - Cl,-,-channel complex, 又称超分子Supermolecular功能单位),,BDZ的作用是通过超分子功能单位发出的。,Mechanisms of effectsBDZ与BDZ-R,18,中枢神经系统药理-课件,19,一般剂量无毒,偶有头晕,思想不集中,嗜睡,2.其他:偶有核黄疸,粒细胞降低,唾液、气管分泌增加,致畸(兔唇)。,1. 中枢毒性:共济失调(步态不稳,定向不准,动作不协调)。反应与血药浓度有关,Untoward effects,一般剂量无毒,偶有头晕,思想不集中,嗜睡1. 中枢毒性:共济,20,中效,硝西泮(nitrazepam):,特点:,口服吸收好,作用较持久(维持睡眠6-8h);醒后无明显后遗效应。(兼抗癫痫作用),短效,艾司唑仑(estazolam),,又名:,舒乐安定,。,特点:,吸收快,T,1/2,短;作用强,副作用小;兼抗癫痫、抗惊厥作用。,长效,氟西泮(flurazepam),特点:,原形药起效快(达峰时1h),代谢物(去烷基氟西泮)有活性,使作用持久(,T,1/2,40-100h)。,同类药物,中效硝西泮(nitrazepam):短效艾司唑仑(e,21,2.,侧链取代基种类短链:如苯环,起效慢,,时间长。长链,有分支或双键:效强、快、短,构效关系,1.,C,5,上两个氢原子被取代方有作用:烃、烯、芳,香基,。,3.,C,5,上其一为苯环所取代,具有抗癫痫作用。,4.,C,2,上的O为S所取代,脂溶性,,效更强、快、,短,可静注。,3 巴比妥类,Barbiturates,2. 侧链取代基种类短链:如苯环,起效慢, 构效关系1.,22,巴比妥酸,苯巴比妥,巴比妥酸苯巴比妥,23,分类,药物,起效/分,维持/小时,临床应用,长效 苯巴比妥,(phenobarbital),60 68 镇静、抗惊厥、抗癫痫,中效 异戊巴比妥,(amobarbital),45 36,镇静催眠、术前给药、 抗惊厥,短效 司可巴比妥,(secobarbital),10 23 镇静催眠、术前给药、抗惊厥,超短效 硫喷妥,(thiopental),1 0.25 静脉麻醉、抗惊厥,常用制剂及临床应用,分类 药物 起效/分,24,1.镇静作用:,选作用缓和、持续时间长的,苯巴比妥,(,1/4-1/3催眠量),用于,甲亢、高血压、高热病人,可平息烦躁、焦虑和,不安情绪,在较小剂量可引起镇静作用,Pharmacological effects & clinical uses,2.催眠作用:,选中、短效的药物,因起效快,第二天后遗作用轻,催眠特点:,缩短REM,停药反跳,多梦,恶梦。不宜长期用。与其他药物交替用,。,1.镇静作用: 选作用缓和、持续时间长的苯巴比妥(1/4-1,25,(1),与GABA,A,受体和Cl,-,通道复合物上的某些结合位,点结合,延长Cl,-,通道开放时间,Mechanisms of action,(2)抑制谷氨酸受体,(3)抑制电位依赖性Ca,2,通道,(4)大剂量抑制电压依赖性Na,通道,(5)催眠剂量下主要,抑制脑干网状结构上行激活系统,脑干网状结构接收感觉N上行传导束的侧枝传导冲动,经上行激活系统弥散投射于大脑皮层,使处兴奋状态。,(1)与GABAA受体和Cl-通道复合物上的某些结合位 M,26,3.抗惊厥和抗癫痫,抗惊:苯巴比妥肌注用于小儿高热、子痫、破伤风、脑膜炎、脑溢血引起的惊厥;对由中枢兴奋药引起的惊厥,选用短或超短效巴比妥药静注。,4.麻醉及麻醉前给药:,硫喷妥iv,起麻醉或诱导麻醉作,用; 长、中效药于手术前夜给予,消除紧张情绪,5.肝药酶诱导作用:,加速自身代谢,加速其它药物代谢,Pharmacological effects & clinical uses(continue),3.抗惊厥和抗癫痫抗惊:苯巴比妥肌注用于小儿高热、子痫、破伤,27,Untoward effects,1.后遗效应:次日CNS(中枢神经系统),抑制症状,精确思维、判断和精细操作,障碍。,2.过敏反应:有I型变态反应者,易出现眼,睑、面颊、唇部红斑性皮炎。,3.依赖性:成瘾停药戒断焦虑、失眠、,震颤、惊厥。,4. 耐受性:与诱导肝药酶有关。,Untoward effects1.后遗效应:次日CNS(中,28,BDZ类与巴比妥类镇静催眠作用的比较,BDZ类安全,过量也不会引起麻醉和中枢麻痹(作用主要依赖于内源性GABA)。,BDZ类无肝药酶诱导作用(巴比妥类有),耐受性轻。,BDZ类对REM影响小,停药后REM“反跳”现象轻。,BDZ嗜睡和运动失调等不良反应轻。,BDZ类与巴比妥类镇静催眠作用的比较BDZ类安全,过量也不会,29,4,其它类镇静催眠药,水合氯醛,(chloral hydrate),:,主用于对巴比妥有特异质的老人,口服、直肠给药均易吸收,。,刺激性大,肝肾损害。,甲丙氨酯(meprobamate,安宁、眠尔通),,临床用于镇静催眠和抗焦虑。,丁螺环酮(buspirone),又称布司哌隆,作用机制:5HT,1A,受体部分激动剂;,主要用于抗焦虑,和伴有焦虑的失眠、抑郁症等。,4 其它类镇静催眠药水合氯醛(chloral hydr,30,
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