晚期直肠癌的治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,晚期直肠癌的治疗,万德森,（中山大学肿瘤医院，广州,510060,）,1,晚期直肠癌的治疗万德森1,目前直肠癌外科治疗效果,提高疗效的措施,“三早”,扩大手术范围,综合治疗（放疗，化疗）,2,目前直肠癌外科治疗效果2,外科治疗效果仍不够理想,美国,癌症协会,（,19401960,）,25000,例结直肠癌外科治疗,结肠癌,5,年生存率,48%56%,直肠癌,5,年生存率,44% 50%,英国,牛津大学临床试验中心,（,19601987,）,32000,例结直肠癌外科治疗,结肠癌,5,年生存率,56.1%,直肠癌,5,年生存率,45.1%,3,外科治疗效果仍不够理想美国癌症协会（19401960）英国,欧洲国家直肠癌平均,5,年生存率,外科治疗,5,年生存率（,%,）,男性,女性,瑞典,50,57,芬兰,43,46,荷兰,41,47,德国,40,42,法国,39,45,丹麦,37,41,英国,36,36,西班牙,35,36,意大利,35,36,爱沙尼亚,30,39,英格兰,31,35,波兰,15,26,摘自,Berrine F.et al. IARC Scientific Publications NO 132, Lyon, 1995,4,欧洲国家直肠癌平均5年生存率外科治疗5年生存率（%）男性女性,德国,SGCRC,(Study Group Colorectal Carcinoma),1984,年,1986,年,7,家医院,1101,例直肠癌,术后,5,年生存率,58.3%,（,54.6%62.0%,）,UICC,分类：,期,78.7%,（,72.6%84.8%,）,期,64.1%,（,57.6%70.6%,）,期,40.9%,（,35.3%46.5%,）,P. Hermanek, Tumori; 1995; 81(Suppl): 6064,外科治疗,5,德国SGCRC(Study Group Colorecta,Jatzko GR et al. (1999),报,19841997,年,644,例,中低位直肠癌治疗效果,。,切除率,98.8%,根治性切除率,85.7%,根治后,5,年生存率,56.3%,10,年生存率,42.6%,5,年复发率,12.0%,GR Jatzko,：,Eur J Surg Oncol 1999; 25: 284-291,外科治疗,6,Jatzko GR et al. (1999) 报1984,外科治疗,美国,（,Steele, 1994,）,5,年生存率,期,70%,期,55%,期,41%,7,外科治疗美国（Steele, 1994）,直肠癌术后局部复发,McCall (1995,年,),等,10640,例直肠癌,术后局部复发率,3%50%,（中位数,18.5%,）,外科治疗,8,直肠癌术后局部复发 McCall (1995年) 等外,结直肠癌,确诊时,20%,肝转移,术后,50%,肝转移,尸解,70%,肝转移,外科治疗,9,结直肠癌确诊时 20% 肝转移外科治疗9,提高疗效的措施,早期发现,早期诊断,早期治疗,三早,10,提高疗效的措施 早期发现三早10,美国,Smart (1992) 59537,例结直肠癌,例数（,%,）,5,年生存率,(%),中位生存期,(,年,),原位癌,2129 (3.6%),94.1,10,病变局限,19390 (32.6%),84.6,9,区域淋巴转移,22132(37.2%),55.3,3.9,远处转移,12005(20.2%),5.7,0.8,不详,3881(6.5%),28.5,1.1,合计,54.8,3.5,*,病期越早，预后越好,三早,11,美国Smart (1992) 59537例结直肠癌例数（%）,中国浙江海宁县,普查,186234,人（,30,岁）,良性病变,3225,例（息肉,3053,例，直肠溃疡,172,例）,大肠癌,75,例（类癌,34,例，息肉癌变,20,例，腺癌,21,例）,其中早期癌,54,例（,72%,）,三早,12,中国浙江海宁县三早12,扩大手术范围,直肠癌扩大根治术,联合脏器切除,13,扩大手术范围直肠癌扩大根治术13,直肠癌扩大根治术,理论基础是腹膜返折以下直肠癌淋巴流向，除向上之外，还有向侧方和下方转移,日本学者研究侧方淋巴结转移率为,12%-24%,（西方,Grinnell,报告仅,1.9%,）；我国黑龙江省报告为,11%,优点：,提高术后生存率（,Dukes C,期术后,5,年生存率由,31.5-40.2%,提高到,48.1-54.7%,）,降低局部复发率（由,31.6%,下降到,6%-14.3%,）,缺点：,创伤增加,影响排尿和性功能大,14,直肠癌扩大根治术理论基础是腹膜返折以下直肠癌淋巴流向，除向上,直肠癌全盆腔脏器切除术,Brunshwig (1948),最先提出全盆腔脏器切除术（,Total pelvic exenteration, TPE,）用于治疗宫颈癌,Appleby (1950),应用于治疗直肠癌,以后术式不断改进。,扩大手术,15,直肠癌全盆腔脏器切除术Brunshwig (1948) 最先,TPE,治疗直肠癌,5,年生存率,33%50%,（,Meterissian SH at al, 1997,）,围手术死亡率,3%,并发症发生率,13%75%,（,47%,）,扩大手术,16,TPE治疗直肠癌5年生存率 33%50%（Meteris,综合治疗,放疗：术前、术中、术后、放化疗,化疗：术中、术后,综合治疗,17,综合治疗放疗：术前、术中、术后、放化疗综合治疗17,术前放疗,优点,缺点,减少手术时肿瘤接种和局部复发；,降低肿瘤分期；,增加手术切除和保肛的可能性；,肿瘤床供血供氧良好有利放疗。,可能增加术后会阴部伤口化脓感染机会；,延长手术日期；,增加围手术期死亡率。,综合治疗,18,术前放疗优点 缺点,Graf,（,1997,年）报告瑞典多中心随机,术前放疗结果,1316,例术前放疗（,5Gy/,天,qd5,）,肿瘤明显缩小,淋巴结侵袭减少（,42%,比,33%,）,降低分期,术前放疗,19,Graf（1997年）报告瑞典多中心随机术前放疗19,Francois,（,1999,年）报告,法国随机,术前放疗试验结果,放疗,手术间隔,68,周与,2,周的比较,术前放疗,间隔长,有效率,更高（,72%,比,53%,，,p=0.007,）,间隔长,病理学改变率,更高（,26%,比,10%,，,p=0.005,）,间隔长,减少淋巴侵袭,更明显（,5%,比,16%,，,p=0.01,）,间隔长,保肛率,更高（,38%,比,23%,，,p=0.01,）,20,Francois（1999年）报告法国随机术前放疗 间隔长,Hu Ks and Harrison LB,(2000,年,),分析直肠癌术前辅助放疗优缺点时指出,术前放疗,增加围手术期死亡率,，达到,8%,（增加心血管和血栓塞等并发症）,术前放疗,21,Hu Ks and Harrison LB (2000年),术后放疗,优点,缺点,能减少术后局部复发；,能准确选择需要放疗的病人和准确定位；,避免不必放疗者（,TisT2,）过度治疗。,手术造成肿瘤床低氧或缺氧；,可能延误手术切口的愈合；,副作用较多（皮炎、腹泻、膀胱炎、肠炎等）。,22,术后放疗优点 缺点,Fisher,等（,1988,年）报告,NSABP-R01,试验,结果：,6,个随机试验中,2,个试验证实,术后放疗能加强局部控制,，,5,年局部复发率与单纯手术比较为,24%,比,38%,（,p=0.001,），,16%,比,25%,（,p=0.06,）；其余,4,个试验表明术后放疗对局部控制无显著意义。,6,个试验均表明术后放疗,对,Dukes B/C,期的总生存率无好处,术后放疗,23,Fisher等（1988年）报告术后放疗23,术后放化疗,直肠癌术后辅助治疗随机对照试验结果,研究组,例数,方 案,5,年无病生存率（,%,）,5,年总生存率（,%,）,GITSG,227,对照组,47,43,术后放疗,55,56,术后化疗,(5-FU/Me-CCNU),55,52,术后化疗,+,放疗,71,59,NSABP(R-01),555,对照组,30,43,术后放疗,33,41,术后,MOF,42,53,NCCTG,240,术后放疗,42,47,术后放疗,+,化疗（,5FU/Me-CCNU,）,63,58,GITSG=Gastrointestinal Tumor Study Group,NSABP=National Surgical Adjurant Breast and Bowel Program,NCCTG=North Central Cancer Treatment Group,Fuchs CS et al. Semi Oncol 1995; 22: 472-487,综合治疗,24,术后放化疗直肠癌术后辅助治疗随机对照试验结果研究组例数方,术前与术后放疗比较,Pahlman,（,1999,年）报告,术前与术后放疗比较,的多中心随机试验结果,总例数,471,例,术前放疗（短程大剂量,5.0Gy/,天,qd5,）；,术后放疗（常规剂量,60Gy/6,周）,局部复发率（,%,）,急性副作用（,%,）,小肠梗阻（,%,）,会阴伤口化脓（,%,）,术前放疗,13,20,11,33,术后放疗,22,41,5,18,Pahlman L et al. Ann Surg 1999; 211: 187-195,综合治疗,25,术前与术后放疗比较Pahlman（1999年）报告局部复发率,术中放疗（,IORT,）,优点,增强局部控制，减少边缘复发；,定位准确；,避免周围组织过度损害。,需要特殊设施；,并发症：神经病变，输尿管狭窄。,缺点,综合治疗,26,术中放疗（IORT）优点 增强局,“,三文治”式治疗：,术前放疗,手术,+,术中放疗,术后放疗,大大减少边缘复发的危险性，增强局部控制,（,Gunderson , 1990,）,综合治疗,27,“三文治”式治疗：综合治疗27,术后化疗,直肠癌辅助放疗只能增强局部控制，减少局部复发率，无论术前或术后放疗均未能提高生存率；术后放化疗则对局部控制和提高生存率均有好处。,GITSG-7175,随机试验,比较术后放化疗与单纯手术的效果：,5,年局部复发（,%,）,远处转移（,%,）,5,年生存率（,%,）,术后放化疗,11,26,59,单纯手术,20,36,44,提示：,术后化疗可作放疗增敏，又可减少,远处转移，提高生存率。,综合治疗,28,术后化疗 直肠癌辅助放疗只能增强局部控制，减少,基本方案一,5-FU/Lev,术后,3,周开始,5-FU450mg/m,2,iv. qd5,以后每周静注,1,次，连用,48,周,术后,3,周开始口服,Levamisoloe,（左旋咪唑）,50mg Tid 3,天，休,11,天后重复，共服,1,年。,术后化疗,29,基本方案一 5-FU/Lev术后化疗29,5-FU/CF,（,Leucovorin,，醛氢叶酸，柠檬胶因子）,术后三周开始,CF 20200mg/m,2,静滴，至一小时用,5-FU 375450mg/m,2,静推，然后再滴完,CF,，每天,1,次，,5,天为一疗程。休三周后重复，共,6,个疗程。,基本方案二,术后化疗,30,5-FU/CF基本方案二术后化疗30,术后化疗,术后,5-FU/CF,化疗与单纯手术随机试验,研究组（年份）,例数,中位随访时间,无瘤生存（,%,）,总生存（,%,）,5FU/CF,单纯手术,5FU/CF,单纯手术,NSABP(1993),1081,48,月,73*,64,84*,77,Intergroup(1993),309,42,月,77*,64,75*,71,Italian/Canadian(1994),1493,37,月,72*,63,83*,78,Francini et al(1995),239,54,月,74*,59,79*,65,* P0.05,31,术后化疗术后5-FU/CF化疗与单纯手术随机试验研究组（年份,其他方案,新药,Oxaliplatin,（,L-OHP,，乐沙定）,Irinotecan,（,CPT-11,，伊立替康）,Capecitabine,（,Xeloda,，希罗达）,羟基喜树碱（,HCPT,）,术后化疗,新方案,L-OHP,加,5-FU/CF,CPT-11,加,5-FU/CF,L-OHP,加,Xeloda,HCPT,加,5-FU/CF,32,其他方案新药 Oxaliplatin（L-OHP，乐沙,术中化疗,优点：,术中用抗癌药可将微小病灶或脱落癌细胞杀灭,不拖延手术安排也不影响术后恢复,术中化疗费时少，副作用不大,33,术中化疗优点：术中用抗癌药可将微小病灶或脱落癌细胞杀灭33,肠腔化疗,腹腔化疗,门静脉灌注化疗,术中化疗方法,术中化疗,34,肠腔化疗术中化疗方法术中化疗34,探查 环扎肠管,(,距离肿瘤远、近段约,810cm ),，如为直肠癌则先缝闭肛门，术中结扎乙状结肠中下段 病变肠腔内注射,5-FU 30mg/,公斤体重 暂停手术,30,分钟 结扎切断供应癌瘤肠段的动、静脉 常规完成根治术。,术后第,1,、,2,天，静注,5-FU 10mg/,公斤体重,/,天。,【,肠腔化疗,】,35,探查 环扎肠管(距离肿瘤远、近段约 810,肠腔化疗示意图,36,肠腔化疗示意图36,肠腔化疗的原理,结扎肠管和注入,5-FU ,阻止癌细胞脱落扩散，杀伤肠腔内癌细胞 。,5-FU,被吸收 区域淋巴结及静脉 门静脉肝脏 杀灭沿途癌细胞,术后第,1,、,2,天,5-FU,静注消灭全身循环的癌细胞 。,肠腔化疗,37,肠腔化疗的原理结扎肠管和注入5-FU 阻止癌细胞脱落扩散,肠腔化疗机制的探讨,中山大学肿瘤医院报告肠腔灌注,5-FU,后肠系膜静脉和周围静脉血药浓度测定结果（,1990,）。,肠腔化疗,38,肠腔化疗机制的探讨 中山大学肿瘤医院报告肠腔灌注5,15,例肠腔灌注,5-FU,后不同部位血药浓度,(g/ml),肠系膜静脉血,周围静脉血,灌注前,0,0,注药后,15,22279,0*,注药后,30,11026,0*,* 2,例分别为,1. 3g/ml,和,1.6 g/ml,*,同上,2,例为,1. 4g/ml,和,1.6 g/ml,肠腔化疗,39,15例肠腔灌注5-FU后不同部位血药浓度(g/ml)肠系膜,肠腔化疗辅助结直肠癌根治术的效果,Rousselot,（,1972,年）,Dukes C,期,5,年生存率,65%,8,年生存率,56%,Grossi,（,1977,）,结肠癌,Dukes B,期,5,年生存率 试验组,75%,对照组,66%,直肠癌,Dukes C,期,5,年生存率 试验组,35%,对照组,23%,Lawrence,（,1975,） 试验组与对照组生存率差别,无显著意义,肠腔化疗,40,肠腔化疗辅助结直肠癌根治术的效果Rousselot（1972,中山大学肿瘤医院（,1988,）前瞻性随机对照研究（,19821984,）,82,例,Dukes C,期结直肠癌根治术,3,年生存率（,%,）,5,年生存率（,%,）,试验组,76.6,61.8,对照组,54.5,27.3,P,0.05,P,0.05,肠腔化疗,41,中山大学肿瘤医院（1988）前瞻性随机对照研究（1982,中山大学肿瘤医院（,1994,）,远期效果观察（上组病例随访至,1990.12,）,失访,1,例，随访率,98.8%,Dukes C,期结直肠癌,试验组,8,年生存率,28.5%,肝,M 11.1%,对照组,8,年生存率,5.6%,肝,M 21.6%,肠腔化疗,42,中山大学肿瘤医院（1994）肠腔化,5-FU,剂量增加,加用调节剂,选用新药（,CTP-11,，,L-OHP,）,肠腔化疗进一步,肠腔化疗,43,5-FU剂量增加肠腔化疗进一步肠腔化疗43,美国癌症协会（,1970,）首先提出腹腔化疗,区域性化疗,优点：,腹腔内肿瘤直接浸泡在高浓度药液中，提高了药物对癌细胞的杀伤能力；,抗癌药物被腹膜吸收并经门静脉进入肝脏，因此对播散、转移至肝内的癌细胞有杀伤作用；,操作方便，毒副作用轻。,腹腔化疗,44,美国癌症协会（1970）首先提出腹腔化疗区域性化疗优点,Speyer,（,1985,）报道,腹腔内药物浓度为血浆内浓度,400,倍。,Derick,发现,腹腔化疗中腹膜表面,5-FU,浓度比血中浓度高,300-2200,倍。,腹腔化疗,45,Speyer（1985）报道腹腔化疗45,腹腔化疗常用方法：,腹腔留置硅胶管（,Tenckhoff,硅胶透析管）药物经注入。,腹壁皮下埋置注射泵或,Port-A-cath,系统，经泵注入药物。,直接经腹腔穿刺注射。,常用药物：,5-FU,，,DDP,，,CTX,，,MMC,腹腔化疗,46,腹腔化疗常用方法：腹腔化疗46,Spratt,等（,1980,）首先设计和应用了,腹腔内温热灌注（,Introperitoneal hyperthermic perfusion, IPHP,）化疗,IPHP,化疗的方法：,在全麻和心电监护下施行，根治性切除完毕，即时于腹腔内置,3,条硅胶管（,1,条灌注，,2,条引流）。通过灌注仪器不断灌注加温的液体维持腹腔内温度，化疗药物溶入灌注液中，灌注时间,6090,分钟，腹腔内温度维持在,43,左右，温度探针与测温仪连接，监测腹内液、进液及出液温度。,腹腔化疗,47,Spratt等（1980）首先设计和应用了腹腔内温热灌注（I,IPHP,化疗的原理：,腹腔内抗癌药浓度高，与癌细胞或癌灶接触面大、时间长，所以能有效地杀灭腹腔的脱落癌细胞和癌灶 ；高温使癌细胞破裂，增加化疗效果；腹腔化疗药物进入肝脏，对门静脉及肝脏内可能存在的癌细胞起到杀灭作用 。,腹腔化疗,48,IPHP化疗的原理：腹腔化疗48,IPHP,化疗效果 ：,陈利生（,1999,）报道,120,例中晚期大肠癌随机对照研究结果,手术,+IPHP,化疗（,n=68,）术后复发,5,例 肝,M 4,例 死亡,9,例（随访,34.36.8,个月）,单纯手术组（,n=52,） 术后复发,8,例 肝,M 5,例 死亡,8,例（随访时间,33.45.5,月）,腹腔化疗,49,IPHP化疗效果 ：腹腔化疗49,IPHP,化疗疗效肯定，特别是对胃肠癌侵犯浆膜和腹膜播散者，但需要特别仪器设备、测温和控温，延长手术时间。,今后，进一步开展多中心试验；开发浸透性好的抗癌药；改进仪器设备和缩短术中灌注时间等 。,腹腔化疗,50,IPHP化疗疗效肯定，特别是对胃肠癌侵犯浆膜和腹膜播散者，但,门静脉化疗,Morales,等（,1957,）倡议结直肠癌手术时门静脉灌注抗癌药物以防止肝转移 。,Taylor,（,1979,）发表一项随机研究结果：对照组在随访期（,23,个月）中死亡,23,例，肝转移,13,例，而试验组（手术,+,门静脉化疗）死亡仅,7,例，肝转移,2,例，两组有显著差异。,门静脉化疗,51,门静脉化疗 Morales等（1957）倡议结直肠癌手,门静脉化疗的方法,通常经脐静脉、肠系膜静脉、胃网膜右静脉插管，即时注入抗癌药或将导管引至腹壁外，术后持续灌注抗癌药。最简单经大网膜的大静脉注药，注完即结扎该静脉。常用药物是,5-FU,加或不加肝素或尿激酶。,门静脉化疗,52,门静脉化疗的方法 通常经脐静脉、肠系膜静,门静脉化疗的原理,门静脉化疗可以达到门静脉、肝脏内血药浓度高水平，能够有效杀灭该区域的癌细胞，防止肝转移且全身毒性很低 。,门静脉化疗,53,门静脉化疗的原理 门静脉化疗可以达到门,门静脉化疗的效果 ：,Taylor,（,1985,）报告一项随机研究结果：,对照组（,n=127,） 随访,4,年 死于复发,53,例 肝,M 22,例,试验组（,n=117,）,25,例,5,例,瑞士癌症临床研究组（,1995,）,术后门静脉灌注化疗组无瘤生存率显著高于对照组,减少复发率,21%,，减少死亡率,26%,门静脉化疗,54,门静脉化疗的效果 ：门静脉化疗54,术中化疗综合应用,中山大学肿瘤医院实施的术中化疗方案：,探查确定可行根治术，即结扎病变肠段，肠腔内灌注,5-FU 10001250mg,，然后按常规手术。完成根治术后，即用大量清水冲洗，并用氮芥（,HN,2,）,2mg%,溶液泡浸腹腔，,5,分钟后吸净，然后从大网膜静脉注入,5-FU 250500mg,，随后即结扎该静脉。关腹前腹腔放置,5-FU 7501000mg,（加水,200/ml,）。术后,3,周再根据临床病理分期和复发危险因素，给予不同放、化疗方案（,5-FU+ Levamisol,或,CF/5FU,）。,综合应用,55,术中化疗综合应用 中山大学肿瘤医院实施的术中化疗方案：综合,展望未来,通过多学科综合治疗有可能进一步提高直肠癌的治疗效果，期待着新的有效抗癌药物和新的治疗方法（生物学疗法如基因治疗）,组织大规模的多中心随机的临床试验以求确定标准的综合治疗方案,开展直肠癌筛查，有可能早期发现早期诊断。这是当前提高疗效和提高治疗后生活质量的关键。,56,展望未来通过多学科综合治疗有可能进一步提高直肠癌的治疗效果，,谢谢,57,谢谢57,