筛检和诊疗试验培训课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,筛检和诊疗试验,*,筛检和诊疗试验,RESEARCH ARTICLE,Fig 1.,Study design.CHB,chronic hepatitis B;HCC,hepatocellular carcinoma;ROC,receiver operating characteristics;RT-PCR,reverse transcriptase polymerase chain reaction.,筛检试验,诊断试验,对象不同,健康人或无症状的病人,病人,目的不同,把病人及可疑病人与无病者区分开来,病人与可疑有病但实际无病的人区分开来,要求不同,快速、简便、高灵敏度,科学性、准确性,费用不同,简单、廉价,一般花费较贵,处理不同,阳性者须进一步作诊断试验以便确诊,结果阳性者要随之以治疗,筛检试验与诊断试验的区别,（一）筛检试验,1,一、筛检的目的,达到二级预防：,“三早”措施,达到一级预防：,危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防。,识别疾病的早期阶段，可以帮助我们了解疾病的自然史,。,二、筛检的分类,按对象范围,整群筛检,(mass screening),对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。,选择性筛检,(selective screening),根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。,按项目多少,单项筛检（,single screening),用一种筛检试验检查某一疾病。,多项筛检（,multiple screening),同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。,四 实施筛检试验的原则,该地区当前的重大公共卫生问题,有可识别的早期症状和体征,确诊后有可行的治疗方法,快速、简便、灵敏,考虑成本与效益,群众易接受,连续性,（二）诊断试验,作为临床医师，必须考虑的问题：,一个试验方法用于某种疾病诊断的真实性和可靠性如何？,如试验结果异常对疾病的诊断价值有多高？,试验结果正常对排除疾病的判断价值又如何？,哪些因素能影响试验的结果？,一、诊断试验评价的基本程序,二、诊断试验的评价指标,三、预测值,四、提高试验效率的方法,五、常见的偏倚,六、存在的问题,一、诊断试验评价的基本程序,确立金标准,选择研究对象,估算样本含量,同步评价,根据试验检查的结果，评价其诊断价值,金标准：,是当前医学界公认的、诊断某病的最可靠的诊断方法,，应用该标准能较正确区分某种疾病的人和不具有该病的人。,不同的疾病有不同的金标准,，常见的金标准有：,病理学检查,诊断肿瘤、外科手术发现结石诊断胆结石、特殊的影像学诊断等。,对于有些诊断困难的疾病，可以采用现今公认的方法如综合诊断方法或长期随访病例观察所得到的结果。,评价一个试验方法，,金标准的选择是非常重要的,。,确立金标准,研究对象包括两组，一是被金标准确诊的,病例组,，另一组是金标准证实无该病的人群，即,对照组,。,病例应包括该病的各种临床类型（轻、中、重）、病期（早、中、晚）、典型和不典型病例以及并发症和肿瘤转移等病人。病例的代表性影响评价结果的普遍性以及临床推广的意义。,对照组人群应是确实无该病的人群,，应包括来自非研究疾病的其他病例，尤其是与该疾病易混淆而在临床上需要鉴别诊断的疾病。在年龄、性别等因素上与病例有,可比性。,2.,选择研究对象,p,：灵敏度或特异度,：容许误差，允许波动的范围,：为第一类错误的概率,u,：,u,分布界值,病例组的样本量由灵敏度估计,对照组的样本量由特异度估计,3.,样本大小,用被评价的诊断试验方法对研究对象进行同步检查，,采用盲法,(,double blind,),观察,。目的：避免由于试验者主观意愿而影响试验结果。,如没有采用盲法观察，试验者就有可能自觉或不自觉地对病人或非病人的试验结果作出不同的判断。,对同样一个可疑阳性结果，对病人则倾向于阳性，而对非病人则易判为阴性。,4.,同步评价,诊断性试验方法评价,5.,根据试验检查的结果，评价其诊断价值,二、诊断试验的评价指标,试验方法的可靠性评价,试验方法的真实性评价,真实性评价结果的统计学推断,临床参考值的确定,可靠性 也称为重复性或精确性，指一项试验在相同条件重复试验获得相同结果的稳定程度。,可靠性评价,可靠性的影响因素,试验方法和仪器设备以及试验条件,试验方法设计原理、仪器设备以及所用试剂的稳定性以及试验条件如温度等可使结果产生系统误差。,研究对象的生物学变异,不同研究对象间由于性别、年龄等的差异，结果不一定相同；,同一个体在不同时间与条件下的测量结果也存在变异。,观察者的测量变异,观察者间变异,观察者内变异,提高可靠性的方法,试验方法的标准化,统一试验条件和观察方法,相同的判断标准,观察者的培训,研究对象的同质性,观察时间如饭前或饭后,是否空腹等以减少个体变异,可靠性的测量指标,变异系数,(,计量数据,),符合率或一致性,(,计数数据,),符合率指试验结果与金标准结果一致性（真阳性,+,真阴性）的人数占受试者总人数的百分率，可以用符合率和,Kappa,值来表示,符合率即粗一致率,调整符合率,Kappa,值表示两种试验结果的一致性程度,观察一致率,kappa,值的取值范围为,l+1,，该分析考虑了机遇因素对一致性的影响：,kappa,值,1,，表明两医生的判断完全不一致；,kappa,值,0,，表示观察一致率完全由机遇所致；,kappa,值,0,，表示观察的一致程度大于因机遇一致的程度；,kappa,1,，表明两医生的判断完全一致。,机遇一致率,Kappa,值,真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与金标准相比，有四种情况：,正确结果：,真正有病的人中试验结果阳性（真阳性,a,）,无病的人中试验结果阴性（真阴性,d,）,错误结果：,真正有病的人中试验结果阴性（假阴性,c,）,无病的人中试验结果阳性（假阳性,b,）,2.,真实性评价,灵敏度和特异度,灵敏度,Se,特异度,Sp,漏诊率和误诊率,漏诊率,误诊率,似然比,LR,阳性似然比,阴性似然比,区间似然比,约登指数,YI,实 例,某科研机构,对甲胎蛋白对肝癌的诊断价值进行了评价研究，,对经,肝穿刺,确诊的,234,例,肝,癌病人和,68,例非,肝,癌,对照,进行了,甲胎蛋白,检测,分析,。其中，,234,例,肝,癌病人中，,甲胎蛋白,阳性,205,人，阴性,29,人；,68,例非,肝,癌病人中，,甲胎蛋白,阳性,31,人，阴性,37,人。,请：,1,）整理出相应的数据分析用四格表,。,2,）计算,甲胎蛋白,诊断,肝,癌的灵敏度、特异度和约登指数对,该方法的真实性进行评价,。,实 例,真实性指标计算,实 例,可靠性指标计算,实 例,不同诊断水平对灵敏度、特异度的影响,同一试验方法的不同诊断标准有不同的灵敏度和特异度。某种指标在病人和非病人中的分布在大多数情况下并不是完全分离，例如血糖水平的分布,理想和实际情况下正常人和糖尿病病人的血糖分布,理想情况（,A,曲线）,糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如,A,曲线所示。在,ab,之间的任一点作为诊断标准，则不会发生漏诊和误诊。,实际情况（,B,曲线）,糖尿病病人和非病人之间的血糖水平在,ab,间有重叠，在此范围内，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。,如以,a,虚线处血糖水平为标准，则灵敏度高，即漏诊少，但是特异度低，误诊多。但以,b,虚线处的血糖水平为标准，则刚好相反，即特异度高，误诊少，而灵敏度低，漏诊多。,因此，就同一诊断试验来说，灵敏度和特异度是矛盾的。要提高试验的灵敏度，必然要损失部分的特异度，反之亦然。,ROC,曲线,受试者工作特征曲线（,receive operator characteristic curve,）,是以灵敏度为纵坐标，假阳性率（,1,特异度）为横坐标作图所得的曲线,该曲线反映灵敏度与特异度之间相互关系的一种方法,在对两种方法进行比较时，可用,ROC,曲线下面积的大小直观比较诊断方法好坏。,ROC,曲线下面积越大，说明该方法越好。,诊断试验研究为一个样本研究，所得灵敏度、特异度、,Youden,指数均为样本值，因此存在抽样误差。从样本值来推断总体值，须进行统计推断。,不同方法的比较应排除抽样误差，进行统计学检验。这些指标的统计学推断和统计学检验方法，见如下两表,3.,真实性评价结果的统计学推断,应用血清铁蛋白（,SF,）和血清原卜啉（,ZPP,）试验法进行铁缺乏症的临床诊断。以骨髓涂片铁染色检查作为诊断缺铁的金标准，确诊为缺铁性贫血,50,例，非缺铁性贫血,78,例。结果如下表，试比较两试验的约登指数的优劣,实 例,SF,法,灵敏度,=(47,50)100%=94%,特异度,=(75,78)100%=96%,约登指数,=0.94+0.96,1=0.90,实 例,ZPP,法,灵敏度,=(28,50)100%=56%,特异度,=(68,78)100%=87%,约登指数,=0.56+0.87,1=0.43,仅从约登指数看，,SF,法要高于,ZPP,法。但这是两个样本值的差别，是由于两方法的总体约登指数不同，还是由于抽样误差所引起？需进行假设检验。,H,0,：,SF,法的总体约登指数与,ZPP,法相同,=,0.05,，并根据公式计算如下：,SF,法的约登指数方差,同理，,ZPP,法的方差,实 例,查,z,临界值表，,z,0,.05,=1.96，,z,z,0.05,，,P,0.05,，按,0.05,水准拒绝,H,0,，即,SF,法与,ZPP,法总体,Youden,指数不同，,SF,法较优。,实 例,参考值（,reference value,）是指正常人体在解剖、生理、生化上的正常水平以及人体对各种试验的正常反应值。这里的正常人是指没有得所检查疾病的人。确定参考值的方法有很多，主要有以下几种。,4.,临床参考值的确定,统计学方法,以一定样本量的正常人为研究对象，测定某项生理、生化指标，制定频数分布表。若此分布符合或基本符合正态分布，则可按正态分布规律确定参考值范围。（,1,）,100%,参考值范围：,为均数，,S,为标准差，,z,为发生第一类错误,的,z,临界限值。若参考值范围采用双侧，取,z,值；若取单侧，则取,z,2,值。,统计学方法,若频数分布表呈明显偏态分布，则可用百分位数法确定参考值范围。双侧时，（,1,）,100%,参考值范围为：,P,/2,P,1-,/2,若取单侧，大于某限值为异常，则（,1,）,100%,参考值范围为：,0P,1-,若取单侧，小于某限值为异常，则（,）,100%,参考值范围为：,P,式中,P,为第,百分位数,危险度决定法（临床界限）,按疾病各种危险因素的危险度决定参考值范围。某项指标虽然在参考值范围内，但对于发生某种疾病的危险性仍有较大差别。,如根据调查发现，尿酸在,7mg/dl,或以下不会发生痛风，超过这一数值发生痛风的危险性上升，如超过,9.0mg/dl,，则无一幸免。,危险度决定法在足够样本量的前瞻性队列研究基础上，能够较确切地反映该地区人群某种指标的参考值范围。,预后界限,有些在统计学上或临床上都认为是正常值，但预后发现也有危险性,如,50,岁男性收缩压,150mmHg,是常见的，无临床症状不能认为是病人。但出现冠心病发作的危险性比同龄低血压者约高,2,倍左右,实用界限,根据研究的需要，人为地规定“病例”和“非病例”或正常与异常的截断值。以灵敏度最大，特异度最高，约登指数最大为理想。但对于同一试验方法，灵敏度和特异度相矛盾。,应综合考虑灵敏度、特异度的重要程度确定正常与异常的截断值，或以约登指数最大时为截断值。,确定诊断标准原则,对于一些严重疾病，如果能及早诊断，治疗效果就好，否则后果严重。在这种情况下，诊断标准应稍低，以提高试验的灵敏度，使病人能够尽可能地诊断出来，减少遗漏,对于疗效不理想，确诊和治疗费用较贵或假阳性结果会导致患者精神和肉体上的痛苦或危害，如肿瘤病人实施放疗或化疗、,HBsAg,的筛查。此时可使诊断标准提高，以提高试验的特异度。,当漏诊和误诊的重要性相等时，诊断标准可定在约登指数最大处。,三、预测值,在已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，有无疾病的概率称为试验的预测值,阳性预测值 是指试验阳性者患目标疾病的可能性,阴性预测值 是指试验阴性者未患目标疾病的可能性,下表显示，在患病率为,2%,时，当特异度为,95%,时，灵敏度由,50%,升至,99%,，阳性预测值由,17%,升高到,28.8%,；当灵敏度为,95%,时，特异度由,50%,升至,99%,，阳性预测值由,3.7%,升高到,66%,。,即在患病率固定不变的条件下，特异度的改变对阳性预测值的影响比灵敏度改变更大。,实 例,患病率对预测值的影响更大。受试人群的患病率越低，试验阳性预测值越低，阴性预测值越高；反之，患病率越高，阳性预测值越高，阴性预测值越低。例如有一试验方法，特异度为,95%,，灵敏度,99%,，分别对患病率,1%,、,2%,和,10%,的人群进行检查，人群的阳性预测值分别为,17,、,29,和,68.8,（见下表）。,实 例,酸性磷酸酶试验诊断前列腺癌的灵敏度为,70,，特异度为,90,，若用于不同患病率人群进行检查，阳性预测值差别很大。,实 例,四、提高试验效率的方法,选择合适的方法和指标,选择患病率高的人群（高危人群）,采用联合试验,选择合适的方法和指标,尽量选择客观的指标，对指标的测量方法和条件应进行采用标准化，对计量数据应选择恰当的截值点。如有多个指标可供选择时，应根据灵敏度、特异度大小来决定。,选择患病率较高的人群进行检查（高危人群筛检策略）,设立专科门诊,专科门诊的设立，使患有同类疾病的病人集中就诊于相应的科室，患病率就相对提高了。,选择高危人群,如有冠心病家族史，年龄大于,45,岁，肥胖者去检查冠心病，则这些人群患病率必然比一般人群高。,选择有特殊临床表现的人群,特殊的临床症状、体症、病史特点的选择，必然会影响试验人群的患病率。,联合试验,一种方法的灵敏度或特异度不能满足要求时，可以采用联合试验。联合试验方式用两种方式：串联试验和并联试验。,若,两诊断试验完全独立，串联诊断试验的灵敏度、特异度计算方法如下：,串联,试验的灵敏度,=A,试验的灵敏度,B,试验的灵敏度,串联,试验的特异度,=A,试验的特异度,+B,试验的特异度,(1-A,试验的特异度,),并联,试验的灵敏度、特异度计算方法如下：,并联,试验的灵敏度,=A,试验的灵敏度,+B,试验的灵敏度,(1-A,试验的灵敏度,),并联,试验的特异度,=A,试验的特异度,B,试验的特异度,串联,用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。可提高特异度,并联,同时进行多项试验，只要一项阳性就可定为阳性。可提高灵敏度,尿糖和血糖试验用不同的联合方式对灵敏度和特异度的影响,实 例,五、常见的偏倚,领先时间偏倚,病程长短偏倚,志愿者偏倚,领先时间偏倚,(lead time bias),疾病自然史,4,年,3,年,开始发病 出现症状 死亡,无症状期 临床诊断 临床患病期,未检人群,3,年,根据临床 死亡,症状诊断,自诊断至死亡的时间中位数：,3,年,筛检人群,2,年 出现症状,3,年 死亡,临床诊断,筛检诊断,5,年 死亡,自诊断至死亡的时间中位数：,5,年,(,领先时间,),病程长短偏倚,(length bias),恶性程度高,6,月无症状期,1,年有症状期,开始发病 出现症状,死亡,临床诊断,筛检间隔期,1,年,开始发病 出现临床,死亡,2,年无症状期,症状诊断,4,年有症状期,恶性程度低,志愿者偏倚,（,volunteer bias,）,筛检参加者与不参加者之间，某些与生活有关的特征可能存在不同,如医疗依从性不同，会对今后的存活率产生影响，而引起偏倚。,目前临床上诊断试验存在的问题很多,：,没有采用盲法,没有正确选择对照,没有采用公认可靠的金标准,有些研究,的,样本量不足题,六、存在的问题,Thanks,！,