白血病治疗新药Venetoclax课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/1/3,#,最新白血病治疗新药Venetoclax,2016-12-20,最新白血病治疗新药Venetoclax,1,目录,1,、关于,Venetoclax,2,、产品基本信息,3,、原研制剂处方信息,4,、临床药理学,5,、,适应证和用途,6,、,剂量和给药方法,7,、美国上市信息,8,、中国药品注册信息,9,、欧盟上市信息,10,、全球药品临床实验数据库,11,、,FDA,溶出度方法库,12,、临床诊疗指南数据库,13,、美国药品说明书,14,、临床结果,15,、不良反应,16,、未来的方向,17,、合成路线,18,、专利申请信息,目录1、关于Venetoclax10、全球药品临床实验数据库,2,1,、关于,Venetoclax,Venetoclax,能溶解癌细胞是蛋白质,BCL-2,的抑制剂，是最新白血病药物。该抗癌药由墨尔本市医学研究机构,Walter and Eliza Hall,研发，是新一代标靶药物，会攻击引发癌病的生物因子，,BCL-2,蛋白质可以有效延长癌细胞的存活期，也就是说，如果要有效地对抗使患者生还希望较低的癌症细胞，就必须在最短的时间内抑制,BCL-2,的生长。例如细胞结构变异。带队研发,Venetoclax,的专家黄大伟,(David Huang),教授。今年黄与他团队荣获了琼森尤里卡医学研究创新奖。,1、关于Venetoclax Venetoclax,3,2,、产品基本信息,英文名,Venetoclax,商品名,VENCLEXTA,别名,4-4-2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-ylmethyl,-1-piperazinyl-N-3-nitro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl,aminophenylsulfonyl-2-(1H-pyrrolo2,3-bpyridin-5-yloxy)-benzamide,中文名,维特克拉,分,子结构,分子式,C,45,H,50,ClN,7,O,7,S,分子量,868.44,CAS,登录号,1257044-40-8,中间体,维特克拉主要中间体有四氢吡喃,-4-,甲胺，,4-,氟,-3-,硝基苯磺酰胺，,6-,羟基咪唑并,1,2-a,吡啶，,1-BOC-,哌嗪，,4,4,-,二甲基,-2-,氧代环己烷,-1-,甲酸甲酯,上市时间,2016,年,4,月，艾伯维,公司,AbbVie Inc.,最近,宣布,公司开发的治疗白血病新药,venetoclax(ABT-199),获得了,FDA,批准上市。,制剂信息,片：,10 mg,，,50 mg,，,100 mg(3),2、产品基本信息英文名Venetoclax商品名VENCLE,4,3,、原研制剂处方信息,为口服给药,VENCLEXTA,片被供应为淡黄或米色片含,10,，,50,，或,100 mg Venetoclax,作为活性成分。每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅，聚山梨醇,80,，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外，,10 mg,和,100 mg,包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。,50 mg,包衣片也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有,“V”,和另一侧相应于片强度的,“10”,，,“50”,或,“100”,。,3、原研制剂处方信息 为口服给药VENCLEXTA片,5,4,、临床药理学,作用机制,Venetoclax,是,BCL-2,，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小,-,分子抑制剂。曽证实在,CLL,细胞中,BCL-2,的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。,Venetoclax,通过与,BCL-2,蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像,BIM,，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶,caspases,的激活，在非临床研究中，,venetoclax,曽显示对过表达,BCL-2,肿瘤细胞细胞毒活性。,药效动力学,心脏电生理学在一项开放，单臂研究在,176,例有以前治疗过血液学恶性病患者评价,VENCLEXTA,的多次剂量至,1200 mg,每天,1,次对,QTc,间期的影响。,VENCLEXTA,对,QTc,间期,(,即，,20 ms),无大影响和,venetoclax,暴露和在,QTc,间期变化间没有相互关系。,4、临床药理学作用机制Venetoclax是BCL-2，一,6,4,、临床药理学,药代动力学吸收在进食,条件下多次口服后，在给药后,5-8,小时达到,venetoclax,最高浓度。在跨越剂量范围,150-800 mg Venetoclax,的稳态,AUC,呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天,1,次,400 mg,剂量,venetoclax,均数,(,标准差,),稳态,Cmax,为,2.1 1.1 g/mL,和,AUC0-24,为,32.8 16.9 gh/mL,。食物影响与空腹条件比较，与一个低,-,脂肪餐给药增加,venetoclax,暴露约,3.4-,倍和与一个高,-,脂肪餐给药增加,venetoclax,暴露,5.1-,至,5.3-,倍。,分布,Venetoclax,是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围,1-30 M(0.87-26 g/mL),在血浆中非结合分量,99.9%,的剂量和,0.1%,的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责,venetoclax,从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的,20.8%,。,4、临床药理学药代动力学吸收在进食条件下多次口服后，在给,7,5,、,适应证和用途,VENCLEXTA is,适用为有慢性淋巴细胞性白血病,(CLL),通过一种,FDA,批准测试检测到有,17p,缺失患者的治疗，患者曽接受至少一种以前治疗。,这个适应证是在加速批准下根据总体反应率被批准。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中确证和临床获益的描述。,5、适应证和用途 VENCLEXTA is适用为有慢性淋,8,6,、,剂量和给药方法,用,VENCLEXTA,在,20 mg,每天,1,次共,7,天初始治疗，接着通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量,400 mg,。,VENCLEXTA,片应被与一个餐和水口服每天,1,次。不要不要咀嚼，压碎或破坏片。,进行对肿瘤溶解综合证预防。,6、剂量和给药方法用VENCLEXTA在20 mg每天1次,9,剂量和给药方法,剂量和给药方法,10,剂量和给药方法,剂量和给药方法,11,剂量和给药方法,剂量和给药方法,12,7,、美国上市信息,7、美国上市信息,13,8,、中国药品注册信息,8、中国药品注册信息,14,9,、欧盟上市信息,9、欧盟上市信息,15,10,、全球药品临床实验数据库,试验题目,申办者,招募状态,试验分期,登记时间,疾病领域,Ibrutinib Plus Venetoclax in Patients With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma,Pharmacyclics,Recruiting,Phase 2,2016/9/20,Leukemia,Chronic Lymphocytic;Lymphoma,Small Lymphocytic,Study of Venetoclax in Combination With Carfilzomib and Dexamethasone in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma(MM),AbbVie,Not yet recruiting,Phase 2,2016/9/1,Relapsed or Refractory Multiple Myeloma,Ibrutinib and Venetoclax in Relapsed and Refractory Follicular Lymphoma,Georgetown University,Recruiting,Phase 1/Phase 2,2016-11-02,Refractory Follicular Lymphoma;Relapsed Follicular Lymphoma,A Study of Venetoclax and ABBV-838 Combination Therapy With Dexamethasone in Participants With Multiple Myeloma Whose Cancer Has Come Back or Had No Response to Recent Cancer Treatment,AbbVie,Not yet recruiting,Phase 1,2016-10-28,Multiple Myeloma,10、全球药品临床实验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登,16,全球药品临床实验数据库,试验题目,申办者,招募状态,试验分期,登记时间,疾病领域,Standard Chemoimmunotherapy(FCR/BR)Versus Rituximab+Venetoclax(RVe)Versus Obinutuzumab(GA101)+Venetoclax(GVe)Versus Obinutuzumab+Ibrutinib+Venetoclax(GIVe)in Fit Patients With Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL)Withou,German CLL Study Group,Recruiting,Phase 3,2016-10-27,Chronic Lymphocytic Leukemia,A Study Evaluating Venetoclax in Combination With Azacitidine Compared With Azacitidine Alone in Participants With Previously Untreated Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes(MDS),AbbVie,Not yet recruiting,Phase 2,2016-10-18,Treatment-Nave Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes(MDS),Untreated patients with blood cancer(chronic lymphocytic leukemia)are randomized into four treatment arms.One treatment arm is standard-of-care.The other treatment arms are experimental,combining inhibitors with monoclonal antibodies.,University of Cologne,Authorised,Human pharmacology(Phase I):no Therapeutic exploratory(Phase II):no Therapeutic confirmatory-,2016-10-18,fit patients with previously untreated CLL without del(17p)or TP53 mutation MedDRA version:19.0 Level:LLT Classification code 10008976 Term:Chronic lymphocytic leukemia System Organ Class:100000004864;Therapeutic area:Diseases C-,全球药品临床实验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登记时间,17,全球药品临床实验数据库,试验题目,申办者,招募状态,试验分期,登记时间,疾病领域,Obinutuzumab in Combination With Venetoclax in Previously Untreated Follicular Lymphoma Patients,Swiss Group for Clinical Cancer Research,Not yet recruiting,Phase 1,2016-08-19,Follicular Lymphoma,A Study to Evaluate the Efficacy of Venetoclax in Relapsed/Refractory Participants With Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL)Including Those With 17p Deletion or TP53 Mutation or Those Who Have Received a Prior B-cell Receptor Inhibitor.,AbbVie,Recruiting,Phase 3,2016-04-26,Chronic Lymphocytic Leukemia;Chronic Lymphocytic Leukemia,A phase Ib clinical evaluation of Venetoclax in combination with chemotherapy in older patients with Acute Myeloid Leukemia,Alfred Health,phase 1/phase 2,2016-04-06,Acute myeloid leukaemia,Assessment of venetoclax in combination with Ibrutinib in patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia,University of Birmingham,Recruiting,2016-03-09,Topic:Cancer;Subtopic:Cancer(Haematological Oncology);Disease:Leukaemia(Chronic Lymphocytic Leukaemia)CancerChronic lymphocytic leukaemia(CLL),全球药品临床实验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登记时间,18,11,、,FDA,溶出度方法库,11、FDA溶出度方法库,19,12,、临床诊疗指南数据库,12、临床诊疗指南数据库,20,13,、美国药品说明书,13、美国药品说明书,21,14,、临床结果,针对慢淋白血病的一期临床试验中，它有,80%,左右的有效率，包括近,20%,完全缓解（癌细胞消失）。两年存活率高达,84%,，而且副作用比较轻。,14、临床结果 针对慢淋白血病的一期临床试验中，它有80%,22,临床结果,单药,VENCLEXTA,在,400 mg,推荐的每天剂量一个剂量启动时间表后的安全性是根据,240,例有以前治疗过,CLL,患者来自两项,2,期试验和一项,1,期试验的合并数据。在合并数据组中，中位年龄为,66,岁,(,范围：,29,至,85,岁,),，,95%,为白种人，和,69%,为男性。以前治疗的中位数为,3(,范围：,1,至,12),，在数据分析时用,VENCLEXTA,治疗的中位时间为约,10.3,个月,(,范围：,0,至,34.1,个月,),。约,46%,患者接受,VENCLEXTA,共超过,48,周。,任何级别最常见不良反应,(20%),为中性粒细胞减少，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板减少，和疲乏。,在,43.8%,患者报道严重不良反应。最频严重不良反应,(2%),为肺炎，发热性中性粒细胞减少，发热，自身免疫溶血性贫血,(AIHA),，贫血，和,TLS,。,在,8.3%,患者发生终止由于不良反应。最频不良反应导致药物终止为血小板减少和,AIHA,。在,9.6%,患者由于发生不良反应调整剂量。最频不良反应导致剂量调整为中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，和血小板减少。,临床结果单药VENCLEXTA在400 mg推荐的每天剂量一,23,15,、不良反应,15、不良反应,24,不良反应,不良反应,25,16,、未来的方向,1,：,Venetoclax,治疗前，最好进行,BCL-2,，,MCL-1,和,BCL-XL,蛋白检测。如果癌细胞单单,BCL2,很高，而没有,MCL-1,或,BCL-XL,，那出现良好甚至神奇疗效的概率会大大增加。,2,：如果癌细胞同时高表达,BCL-2,和“备胎一号,MCL-1”,，应该考虑,Venetoclax,和,MCL-1,抑制剂联合使用。目前,MCL-1,抑制剂已经在临床试验。动物实验表明，多数能顶住,Venetoclax,的癌细胞，承受不住,Venetoclax,和,MCL-1,抑制剂这个组合拳，我们拭目以待。,3,：,Venetoclax,也可以和别的抗癌药联合使用。由于,BCL-2,对癌细胞生存很重要，即使有备胎的时候,Venetoclax,单独使用不能直接杀死癌细胞，也会让它们对别的药更加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服，脱掉外面的棉袄不会冻死，但肯定会更怕冷。比如，一些多样性骨髓瘤模型里，,Venetoclax,单独使用效果差，但是和蛋白酶体抑制剂“万珂”,Velcade,配合，效果就好了不少。,16、未来的方向1：Venetoclax治疗前，最好进行BC,26,17,、合成路线,从取代的环己酮,S-1,出发，在,POCl,3,，,DMF,作用下得到醛,S-2,，,S-2,通过,Suzuki,偶联反应得到化合物,S-4,，其与胺,S-5,缩合,/,还原得到化合物,S-6,，其在酸性条件下脱保护得到化合物,7,。,卤代芳烃,S-8,通过和格式试剂交换得到相应的芳基格式试剂，随后进攻,Boc,2,O,得到芳基酯化合物,S-9,，化合物,S-10,在碱性条件下通过亲核芳香取代反应得到化合物,S-11,。,得到化合物,S-11,与,S-7,之后，通过,Pd,催化的氨化反应得到化合物,S-12,将酯基水解至酸，随后与,S-14,缩合，得到,Venclexta,（,venetoclax,）,合成路线：,US20140275540,17、合成路线 从取代的环己酮S-1出发，在POCl3，,27,17,、合成路线,17、合成路线,28,18,、专利申请信息,一、,Venclexta,化合物专利申请：,Venclexta,的化合物专利，由艾伯维于,2010,年提交了,PCT,申请,(,公开号,WO2010138588A2),，目前已在美国、欧洲、日本及中国获得授权，并在美国获得了,397,天的延长期，专利到期日为,2031,年,6,月,27,日。,二、原研公司,PCT,申请：,对,Venclexta,的化学结构及适应症申请了专利保护：在,WO2010138588A2,及,WO2011149492A1,中，原研公司均以结构通式的方式将,Venclexta,的化学结构涵盖其中。而在从属权利要求中，则将多个与,Bcl-2,蛋白相关的癌症疾病纳入保护范围。此后，又陆续提交了,WO2012071374A1,，,WO2014039855A1,等适应症专利，以期扩大适应症保护范围。,18、专利申请信息一、Venclexta化合物专利申请：V,29,18,、专利申请信息,三、原研公司在中国的专利申请,在中国市场上，艾伯维于,2015,年就已向,CFDA,提交了,Venclexta,的进口药品注册申请。此前更是通过,PCT,申请，将其专利进入中国。目前已授权的专利包括：,Venclexta,化合物专利（授权公告号,CN102448959B,），衍生物专利（授权公告号,CN102532162B,）还有适应症专利（授权公告号,CN103402521B,）。在适应症专利,CN103402521B,中，原研公司增加了系统性红斑狼疮，狼疮肾炎及舍格伦综合症。而这三种适应症目前均未包含在,Venclexta,获批上市的适应症范围内。,除了已获得授权的专利，,Venclexta,的制剂、晶型、制备方法及联合用药等专利在中国仍处于实审中。,18、专利申请信息三、原研公司在中国的专利申请,30,