聚乙二醇重组人生长激素使用的安全性问题分析课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,聚乙二醇重组人生长激素,使用的安全性问题分析,聚乙二醇重组人生长激素使用的安全性问题分析,内 容,PEG-rhGH,不会导致药物蓄积,4,脉冲式分泌对生长激素作用的影响,1,PEG-rhGH,与常规,rhGH,不良反应谱比较,PEG,化学修饰的安全性问题,3,长期高生长激素水平可能带来的影响,2,5,内 容PEG-rhGH 不会导致药物蓄积4脉冲式分泌对生长,长效生长激素研制的必要性,长效生长激素研制的必要性,人体,GH,的分泌是脉冲式的，但并非单一脉冲，全天共有,7,次以上重要的脉冲，其中晚间深睡眠时,3,到,4,次，每次间隔,2,小时左右,正常生长激素分泌情况,人体GH的分泌是脉冲式的，但并非单一脉冲，全天共有7次以上重,GH,通过,IGF-I,起到促生长的作用,与,GH,不同，血中,IGF-I,水平是相对比较稳定的,正常,GH,的作用途径,注：,AN,，,anabolic effect,；,GLU,，,glucose utilization;LIP,lipogenesis,GH 通过IGF-I 起到促生长的作用正常GH的作用途径注：,GHD,患者在单次注射,rhGH,后血清,GH,浓度在,1,小时内即降至基线水平，并不能真正模拟人体,GH,多次脉冲式分泌,1985,年,rhGH,问世后，因为模拟人体脉冲的多次,rhGH,注射在临床不具有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作用,GHD,患者中的研究表明,:,每日,2,次和每日,1,次,rhGH,注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优势,1,与每日晨时注射,rhGH,相比，发现每日睡前注射能够获得更接近正常生理水平的循环,IGF-I,浓度和相关的代谢水平,2,1 Phillip M,et al.Acta Paediatr 1998,87:518-520.,2 Jorgensen JOL,et al.J Clin Endocrinol Metab.1990;70:207-14,目前,rhGH,注射并未真正模仿人体,GH,脉冲式释放,GHD 患者在单次注射rhGH后血清GH 浓度在1小时内即降,1of the 2 boluses,In 2patients,1 of the 8 boluses,In 2patients,Jorgensen JOL,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623,不同方法,rhGH,治疗时血清,GH,水平,三个试验组,每日,2,次,GH iv (20,：,00,和,02,：,00),每日,8,次,GH iv (20,：,00,至次日,17,：,00,，每隔,3,小时,1,次，模拟正常人体多次脉冲,),持续静脉注射,(20,：,00-20,：,00),总剂量,2IU/d,1of the 2 boluses1 of the 8 bo,2 boluses,8 boluses,Infusion,不同方法,rhGH,治疗时血清,IGF-I,水平,Jrgensen JOL,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623,三个试验组,每日,2,次,GH iv (20,：,00,和,02,：,00),每日,8,次,GH iv (20,：,00,至次日,17,：,00,，每隔,3,小时,1,次,),持续静脉注射,(20,：,00-20,：,00),总剂量,2IU/d,与每日,2,次,rhGH,注射相比，模拟正常人体多次,GH,脉冲的每日,8,次,rhGH,注射能够获得更高的，达到正常人体水平的,IGF-I,水平,与每日,8,次,rhGH,注射相似，持续注射,rhGH,能够获得正常的,IGF-I,水平,2 boluses8 bolusesInfusion不同方法,长期大剂量的临床使用情况证明常规,rhGH,治疗是安全的,目前常规,rhGH,每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的,GH,通过,IGF-I,起到促生长的作用，同时也是评价,GH,治疗安全性的重要指标,与,rhGH,单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的,IGF-I,浓度,rhGH,主要用于儿童,GHD,患者，而,GHD,患者本身已丧失了正常,GH,脉冲式分泌,长效,rhGH,制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血,GH,水平,基于以上情况，全球第一家推出,rhGH,的美国,GENENTECH,公司,(,现属于罗氏公司,),推出了缓释长效的,rhGH,微球制剂,(Nutropin Depot,),，并在,1999,年获,FDA,批准上市,长期大剂量的临床使用情况证明常规rhGH 治疗是安全的,PEG-rhGH,治疗不会导致,rhGH,和,PEG,分子的蓄积,PEG-rhGH治疗不会导致rhGH和PEG 分子的蓄积,PEG,分子在体内的代谢情况,6kDa,170kDa,50kDa,20kDa,50kDa,Yamaoka T et al.,J Pharm Sci,1994,83:601-606,A,不同分子量的,PEG,分子在体内的代谢速率,B,不同分子量的,PEG,分子的半衰期,50kDa,的,PEG,分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为,987min(,约,16hr),PEG 分子在体内的代谢情况6kDa170kDa50kDa2,PEG-6,PEG-20,PEG-50,PEG-170,表示,6kDa,20kDa,50kDa,和,170 kDa,分子量的,PEG,分子,静脉注射,PEG,分子,4,小时后，已能够在小鼠排泄物中检测到,PEG,分子,Y,amaoka T et al.,J Pharm Sci,1994,83(4):601-606,PEG,分子在体内不易蓄积,PEG-6,PEG-20,PEG-50,PEG-170,生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积,Nutropin Depot,在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在,GH,、,IGF-I,、,IGFBP-3,等的蓄积,1,LB03002 rhGH,缓释剂在治疗,3,个月后发现，与第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变,2,1.Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706,2.Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355,生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积Nutropin,1,8,12,18,24,36,48,4,2,0,50,100,150,200,250,72,血清,GH,浓度,(ng/ml),第,8,次注射后时间,(,小时,),300,第,5,次注射前,第,6,次注射前,第,7,次注射前,第,8,次注射前,96,120,168,144,PEG-rhGH,在儿童,GHD,患者多次给药后不会导致生长激素的蓄积,多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异,181218243648420501001502002507,产品名称,/,代号,制剂方法,制造公司,适应症,研究进展,Nutropin Depot,1,PLGA,缓释微球,Genentech,儿童,GHD,1999,年上市，,2004,年退市,LB03002,2,透明质酸钠包裹的缓释微球,LG Life Science,儿童,GHD,、,AGHD,韩国上市,欧美多中心,III,期,PEG-rhGH,PEG,化学修饰,金赛药业,儿童,GHD,完成,III,期临床试验,部分长效,rhGH,产品全球研究及上市简况,Reiter EO,et al,.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4700-6,Bidlingmaier M,et al,.J Clin Endocrinol Metab 2006;91:29262930,产品名称/代号制剂方法制造公司适应症研究进展Nutropin,三种长效制剂注射后,GH,血药浓度的变化,不同剂量,Nutropin Depot,注射后血清,GH,浓度,1,不同剂量,LB03002,注射后血清,GH,浓度变化比较,2,1 Kemp SF,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240.,2 Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355,A,B,三种长效制剂注射后GH 血药浓度的变化不同剂量Nutropi,金赛药业,PEG-rhGH 0.2mg/kg,注射后血,GH,浓度,0,3,4,5,6,7,2,1,0,50,100,150,200,250,Serum GH concentration(ng/ml),Time(days),300,C,金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血GH浓度0,rhGH,0.067 mg/kg.d,Nutropin Depot,1.5mg/kg.mon,LB03002,0.5mg/kg.wk*,PEG-rhGH,0.2mg/kg.wk,T,max,(h),3.21.1,13.94.8,14.4(6.1-22.7),49.216.4,C,max,(ug/L),30.173.20,8015,74.7(35.7-181.5),303.9160.8,T,1/2,(h),1.950.44,NA,10.2(7.7-12.7),27.16.3,*,数据以均数,(95%CI),表示；,NA,，,not available,长效,rhGH,制剂药代动力学参数比较,长效,rhGH,制剂使循环中,GH,的半衰期和达峰时间均较常规,rhGH,制剂显著延长,长效,rhGH,制剂注射后血,GH,浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内,rhGHNutropin DepotLB03002PEG-,三种制剂注射后,IGF-I,浓度的变化,不同剂量,Nutropin Depot,注射后血清,IGF-I,浓度,1,不同剂量,LB03002,注射后血清,IGF-I,浓度变化比较,2,1 Kemp SF,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240.,2 Peter F,et al.Eur J Endocrinol 2009,160:349-355,A,B,三种制剂注射后IGF-I 浓度的变化不同剂量Nutropin,C,金赛药业,PEG-rhGH 0.2mg/kg,注射后血,GH,浓度,0,400,300,100,200,Serum IGF-I concentration(ng/ml),0,4,13,25,Time(week),PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk,Daily rhGH 0.25mg/kg.wk,金赛药业,PEG-rhGH 0.2mg/kg,注射后血,IGF-I,浓度,C,长效,rhGH,制剂治疗使血清,IGF-I,水平达到正常人群水平,PEG-rhGH,制剂治疗后获得的血,IGF-I,浓度与常规,rhGH,治疗后无显著差异,C 金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血GH浓,三种制剂注射后,IGFBP-3,浓度的变化,不同剂量,Nutropin Depot,注射后血清,IGFBP-3,浓度,1,不同剂量,LB03002,注射后血清,IGFBP-3,浓度变化比较,2,1 Kemp SF,et al.,.,J Clin Endocrinol Metab,2004,89:3234-3240.,2 Peter F,et al.,Eur J Endocrinol,2009,160:349-355,A,B,三种制剂注射后IGFBP-3 浓度的变化不同剂量Nutrop,0,4,3,1,2,Serum IGFBP-3 concentration(ng/L),5,0,4,13,25,Time(week),PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk,Daily rhGH 0.25mg/kg.wk,金赛药业,PEG-rhGH 0.2mg/kg,注射后血,IGFBP-3,浓度,C,长效,rhGH,制剂治疗使血清,IGFBP-3,水平达到正常水平,PEG-rhGH,制剂治疗后获得的血,IGFBP-3,浓度与常规,rhGH,治疗后无显著差异,0 43 12 Serum IGFBP-3 concentr,长效,rhGH,制剂均可使循环中,GH,的半衰期和达峰时间均较常规,rhGH,制剂显著延长，从而使血,GH,浓度在较长时间内能够维持在一个有效浓度范围内,rhGH,治疗的安全性与,IGF-I,水平密切相关,长效,rhGH,制剂治疗均能升高血清,IGF-I,并达到正常稳态水平，且,IGF-I,浓度与常规,rhGH,治疗组无显著差异,长效,rhGH,治疗是安全的,长效rhGH 制剂均可使循环中GH 的半衰期和达峰时间均较常,短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异,短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异,NCGS,以及,KIGS,对短效生长激素治疗,20,年的随访报道,Darendeliler,F.Horm Res 2007;68(suppl 5):4147,Wyatt D.European Journal of Endocrinology(2004)151 S55S59,长期随访研究未发现新的不良反应发生,研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率,比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等,NCGS以及KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道D,KIGS,对短效生长激素治疗,20,年的随访报道,不良反应,疾病,发生时间,(,年，中位数，,10%-90%),头痛,特发性,GHD,2.2(0.17.0),器质性,GHD,2.5(0.110.1),特发性颅内高压,特发性,GHD,0.2(0.023.1),器质性,GHD,1.3(0.12.3),股骨头骺滑脱,特发性,GHD,0.4(0.13.0),器质性,GHD,1.8(0.413.1),Darendeliler,F.Horm Res 2007;68(suppl 5):4147,头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程中的发生情况,KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道不良反应疾病 发,长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致,长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致,Nutropin Depot,的,III,期临床试验,Nutropin Depot,对,74,例儿童,GHD,患者进行为期,1,年的,III,期临床试验，不设阴性或阳性对照,74,例受试者中,69,例,(93.2%),完成,6,个月的临床试验，,56,例,(75.7%),完成,1,年的临床试验,Nutropin Depot,治疗过程中出现的不良反应与之前报道的短效生长激素的一致,Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706,Nutropin Depot 的III 期临床试验Nutro,Nutropin Depot,的,III,期临床试验,Nutropin Depot,较常见不良反应为：注射局部疼痛,(,将近,100%),、头痛,(13%),、恶心,(13%),、下肢痛,(10%),和呕吐,(8%),其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在,6,个月内发生,高剂量组,16,人,(44%),，低剂量组,26,人,(68%),检测抗,rhGH,抗体阳性，但滴度较低，均低于,2mg/L,，不影响生长激素疗效,使用,Nutropin Depot 3,个月后,IGF-I,水平达稳态,Reiter EO,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706,Nutropin Depot 的III 期临床试验Nutro,LB03002,在欧洲的,II/IIIa,期 临床试验中的安全性问题,在,51,例儿童,GHD,患者中进行的为期,3,年的临床试验,LB03002,与短效生长激素不良反应疾病谱一致,注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，,2-3,天后自行缓解,未出现药物相关抗体,实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似,在,3,年的治疗过程中，,LB03002,被证明是安全的、能够良好耐受的,Fifth APPES Scientific Meeting,Seoul,Korea,October/November 2008,LB03002 在欧洲的 II/IIIa 期 临床试验中的,PEG,化生长激素,PHA-794428,在成人,GHD,中安全性良好,PHA-794428,的,PK/PD,试验中,7,例成人,GHD,患者均能良好的耐受,PHA-794428,治疗,发生,2,例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕,无相关抗体：无抗,PHA-794428,或抗,rhGH,抗体产生,无注射部位局部反应,Abs R,et al.,Horm Res 2006,65:115-154,PEG化生长激素 PHA-794428 在成人GHD 中安全,金赛生长激素制剂的不良反应分析,金赛生长激素制剂的不良反应分析,金赛药物信息管理系统中,GHD,患者不良反应报道,1,个月,3,个月,6,个月,1,年,1,年以上,注射局部反应,水肿,甲状腺功能低下,过敏,关节痛,特发性颅内高压,间歇性跛行,色素沉着,金赛药业对上市的短效生长激素，金磊,赛增,的长期随访表明，在,GHD,儿童患者进行生长激素治疗的,3,年余时间中，未出现新的未报道过的不良反应。与药物相关不良反应，均在用药后,6,个月之内发生，尤其在前,3,个月之内,N=25,，随访时间：,2005,年,10,月,1,日,-2008,年,12,月,20,日,金赛药物信息管理系统中GHD 患者不良反应报道1个月3个月6,金赛药物信息管理系统中,GHD,患者不良反应报道,不良反应,例数,(%),占总例数的百分比,(%),平均发生时间,(d),过敏,2,8,3,注射部位疼痛,4,16,3,甲低,1,4,111,水肿,10,40,15.8,色素沉着,1,4,56,特发性颅内高压,2,8,6.5,间歇性跛行,1,4,45,发热,1,4,6,关节痛,1,4,62,恶心、呕吐,2,8,14.5,合计,25,100,23.4,金赛药物信息管理系统中GHD 患者不良反应报道不良反应例数,1,个月,3,个月,6,个月,赛增,水剂,PEG-,rhGH,赛增,水剂,PEG-,rhGH,赛增,水剂,PEG-,rhGH,甲状腺功能低下,水肿,头痛,关节痛,四肢痛,恶心、呕吐,过敏,血糖升高,间歇性跛行,注射局部反应,PEG-rhGH II,期和,III,期临床试验中短效和长效,rhGH,不良反应谱一致,1个月3个月6个月赛增PEG-赛增PEG-赛增PEG-甲状腺,PEG,分子量对肾脏和肝脏清除率的影响,10,4,10,1,10,3,10,2,10,5,清除率,(g/min),50kDa,肾脏,肝脏,分子量,(dalton),10,6,10,3,10,5,10,4,PEG,分子的代谢,Y,amaoka T et al.,J Pharm Sci,1994,83(4):601-606,PEG 分子量对肾脏和肝脏清除率的影响10410110310,PEG,分子的代谢,肝脏和肾脏均参与,PEG,的清除，分子量,190 kDa,的,PEG,，在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的,肾脏,胃肠外给药的,PEG,经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同,1,肝脏,由乙醇脱氢酶,2,等 缓慢氧化,1.Yamaoka T,et al.,J Pharm Sci,1994,83:601-606,2.Kawai F.,Appl Microbiol Biotechnol,2002,58:30-38,PEG 分子的代谢肝脏和肾脏均参与PEG 的清除，分子量,PEG,化学修饰药物的代谢,代谢器官：肾脏,1,和肝脏,2,对,PEG,化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解,对与生物制品结合的,PEG,的放射标记不可行,PEG,化学修饰的生物制品剂量很低,PEG,亦存在于人体日常接触的物质当中,导致目前对,PEG,药物的追踪很困难,1 Gupta SK,et al.,Br J Clin Pharmacol,2007,64:726-73,2 Working PK,et al.Safety of poly(ethylene glycol)and poly(ethylene glycol)deriatives.In:Harris JM,Zalipsky S,editors.Polyethylene glycol chemistry and biological applications.ACS Symposium Series,1997;680:45-57,PEG 化学修饰药物的代谢代谢器官：肾脏1和肝脏21 Gup,Peginterferon,alpha,-2b,主要经肾脏清除,在不同肾功能的患者中进行每周,1,次,peginterferon alfa-2b,治疗,图为第,4,次注射,peginterferon alfa-2b,后血药浓度随时间的变化情况,Gupta SK,et al.,Br J Clin Pharmacol,2007,64:726-73,Peginterferon alpha-2b 主要经肾脏清除,PEG,化学修饰是安全的,PEG,分子本身对人体是安全,在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜检查前准备,常规剂量的,PEG,化药物是安全的，但高剂量时，可能会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死,常规使用剂量是引起肾脏毒性的,PEG,剂量的,1/600(,治疗指数为,600),Webster R,et al.,Drug Metab.Dispos.,2007,35:9-16,PEG 化学修饰是安全的PEG 分子本身对人体是安全Webs,PEG,化学修饰是安全的,PEG,化学修饰本身不会增加额外的风险,任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质,(PEG,活化部分，,PEG,轭合物，,PEG,链的长度,),，剂量和给药模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究,对,PEGylated interferon,alpha-2a,和,PEGylated asparaginase,等药物的安全性研究说明，,PEG,化药物引起的副作用与未,PEG,化的药物相似,PEG,化学修饰并未增加新的副作用,Webster R,et al.,Drug Metab.Dispos.,2007,35:9-16,PEG 化学修饰是安全的PEG 化学修饰本身不会增加额外的风,Webster R,et al.,Drug Metab.Dispos.,2007,35:9-16,PEG,化学修饰是安全的,金赛药业采用的,PEG,修饰分子的分子量为,45kDa,，主要经肾脏代谢；在肝脏的代谢率很低的，主要是经乙醇脱氢酶,1,等缓慢氧化，代谢产物，如草酸等，对人体基本无害,目前的临床试验证实：,PEG-rhGH,的使用是安全的,需建立药品上市后监测系统，确保药物的安全使用,Webster R,et al.Drug Metab.,肝脏损害,有报道称丙型肝炎,1,或者肝脏移植患者,2,接受,PEG,化干扰素治疗时发生自身免疫性肝炎,Hauben,等,3,利用,FDA,、,WHO,的,spontaneous reporting system,中接受各种,PEG,化药物治疗的,18477,例患者进行,data mining algorithms(DMA),分析，结果提示,PEG,化药物治疗人群的肝脏损害发生率与非,PEG,化药物治疗人群相似,其他副作用,有报道称,PEG,化干扰素能引起皮肤损害,4,5,和肺部过敏性水肿,6,有研究分析显示，在皮肤损害和肺部水肿的发生率和严重程度方面，,PEG,化与未,PEG,化干扰素相似,7,1 Lorke J,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2(12):xx 2 Cholongitas E,et al.Transplantation 2006;81:488490,3 Hauben M,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 2007,19:934-94 4 Jessner W,et al.Hepatology 2002;36:361A.Abstract 793,5 Meller S,et al.Hautarzt 2003;54:992993 6 Abi-Nassif S,et al.Chest 2003;124:406410.,7 Matthews SJ,McCoy C.Clin Ther 2004,26:991-1025,PEG,分子本身不会导致肝脏损害、皮肤损害和肺部过敏性水肿,肝脏损害1 Lorke J,et al.Clin Ga,肢端肥大症,机理：,GH,长期过度分泌，致,GH,、,IGF-I/IGFBP-3,的异常升高，最常见于垂体肿瘤,有研究者发现有些肢端肥大症患者,GH,正常、有些经治疗后的患者在,GH,降至正常时,IGF-I,仍持续升高,IGF-I,对肢端肥大症的诊断和治疗后的长期随访更有意义,肢端肥大症 机理：,肢端肥大症和正常人群的,GH,与,IGF-I,分泌情况对比,GH 24-h,平均值,(mU/L),未治疗组,治疗组,肢端肥大症,正常组,13,例未治疗的肢端肥大症患者,IGF-I,明显高于正常人，且两组之间无重叠；,GH 24-h,平均值也高于正常人，但是有,4,例患者与正常人的数据有重叠,20,例治疗后的肢端肥大症患者有,14,例,IGF-I,高于正常范围，,14,例中有,3,例,GH 24-h,平均值处于正常范围，,6,例两者均处于正常范围,未治疗组,治疗组,肢端肥大症,正常组,IGF-I(nmol/L),Ken K.Y.Ho,et al.Clinical Endocrinology(1994)41,75-83,肢端肥大症和正常人群的GH与IGF-I分泌情况对比GH 2,GH,主要介导,IGF-I,达到促生长作用，,IGF-I,对肢端肥大症的诊断和治疗后的长期随访更有意义,David R,，,Endocr Pract.2004;10:362-371,GH主要介导IGF-I达到促生长作用，IGF-I对肢端肥大症,常规,rhGH,治疗未报道肢端肥大症的发生,过去几十年的常规,rhGH,治疗中，并未发现会引起肢端肥大症的相关临床表现，这与用药期间的严密观测,IGF-I,水平，使其维持在正常范围有很大关系,即使大剂量的治疗也未见报道有肢端肥大症的发生，甚至在,GH,剂量超过,0.25 mg/kg.d(+1.5 SDSIGF-I+2.5 SDS),Pinchas Cohen,et al.J Clin Endocrinol Metab 92:24802486,2007,常规rhGH治疗未报道肢端肥大症的发生过去几十年的常规rhG,长效生长激素,Nutropin Depot,、,LB03002,和,PEG-rhGH,治疗能够获得与常规,rhGH,治疗相似的,IGF-1,水平,(,与正常人的,IGF-1,水平接近,),在,LB03002,为期,3,年的,III,期临床试验和,Nutriopin Depot,的为期,1,年的临床试验中均未报道肢端肥大症的相关临床表现,金赛药业,PEG-rhGH,的,II/III,期临床试验中也未发现肢端肥大症的发生,临床应用中严密随访,IGF-I,水平使其维持在正常水平将有效的避免肢端肥大症相关临床表现的发生,长效,rhGH,治疗后持续较高血,GH,水平未发现引起肢端肥大症的相关临床表现,长效生长激素Nutropin Depot、LB03002和P,