疾病和免疫系统课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第一部分,癌症和免疫系统,第一部分,1,第一节 癌症发生的机制,第一节 癌症发生的机制,2,原癌基因与抑癌基因,当细胞内多个调控系统出现故障时，癌症就会发生。,调控系统有两种基本类型：促进细胞生长（增殖）的系统和防止细胞“过度”增殖的警戒系统。,通常情况下，细胞内的生长促进系统（控制细胞增殖与分化的系统）运行得恰到好处。但有时某个调控系统可能会出现故障，使细胞不恰当增生，在这种情况下，细胞就会迈出向癌细胞的第一步，,由于细胞的生长促进系统是由蛋白质组成的，当编码这些蛋白质的某一个基因发生突变时通常就会出现故障。当其突变时导致细胞异常增生的基因称为“原癌基因”,，而该基因的突变形式就称为“癌基因”。,原癌基因与抑癌基因当细胞内多个调控系统出现故障时，癌症就会发,3,有些蛋白如,p53,，它能够帮助有机体对付生长失控的细胞，因而被称为肿瘤抑制因子，其相应的编码基因称为,“,抗癌基因,”,或,“,肿瘤抑制基因,”,。,疾病和免疫系统课件,4,原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生,基因启动,异常启动,原癌基因,原癌基因突变,抑制基因,抑制基因突变,正常细胞,瘤变细胞,原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生基因启动异常启动,5,病毒感染与肿瘤细胞的产生,多种病毒与肿瘤的发生相关,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,病毒感染与肿瘤细胞的产生多种病毒与肿瘤的发生相关,6,多种病毒与肿瘤的发生相关,病 毒,肿 瘤,乳头状瘤病毒,子宫颈癌,HBV,和,HCV,肝癌,EBV,B,细胞淋巴瘤,人类,T,淋巴细胞病毒,急性,T,细胞白血病,多种病毒与肿瘤的发生相关病 毒 肿 瘤乳头状瘤病毒子,7,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,增加细胞突变的机会,病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组,某些病毒（如,HBV),的蛋白质抑制抑癌基因的表达,病毒导致肿瘤细胞产生的原因增加细胞突变的机会,8,病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生,宿主细胞基因,正常细胞,瘤变细胞,病毒基因,病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生宿主细胞基因正常细胞,9,新生血管形成与恶性肿瘤,肿瘤细胞产生,肿瘤组织形成,肿瘤细胞的转移和浸润,原癌基因和抑癌基因突变,分泌血管生长因子,分泌蛋白酶水解酶,新生血管形成与恶性肿瘤肿瘤细胞产生肿瘤组织形成肿瘤细胞的转移,10,癌症的分类,非血细胞型癌和血细胞型癌,自发性癌症和病毒相关性癌症,癌症的分类非血细胞型癌和血细胞型癌,11,第二节 肿瘤抗原,第二节 肿瘤抗原,12,肿瘤抗原,：在肿瘤细胞中特异或相对特异表达的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。,肿瘤特异性抗原（,TSA),：,只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原。,肿瘤相关性抗原（,TAA,）：,既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。,一、肿瘤抗原的概念及生物学意义,肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异表达的抗原，包括肿瘤特异,13,疾病和免疫系统课件,14,疾病和免疫系统课件,15,肿瘤抗原的生物学意义,肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原,病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要标记抗原,肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅助手段，如,CEA,、,AFP,和,MAGE-1,等,肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原,16,1968,New Engl.,常染色体隐性遗传：辅酶（NADPH）氧化酶中47kD和67kD,DiGeorge综合症,DiGeorge综合症（先天性胸腺发育不全）,但不是所有的同性恋男性均得该病,除非我们的教育取得持续成功，除非我们能治愈病毒感染者，否则病毒在我们中间传播将会继续！,明显的致病因素:一种病毒在血液中存在,1981年 2009年底,通常情况下，细胞内的生长促进系统（控制细胞增殖与分化的系统）运行得恰到好处。,X连锁无丙种球血症，X连锁高IgM综合症，选择性IgA或IgG缺陷。,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,该病的发病机制是位于X染色体上的Bruton酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase，Btk）基因缺陷。,树突状细胞：数量减少，功能下降。,肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变：肿瘤细胞不表达与正常抗原有质或量差别的抗原，故无法诱发机体抗肿瘤免疫应答；,从感染HIV到发展成为AIDS,全球艾滋病流行28年概括,一、巨噬细胞和NK细胞的免疫监控,明显的致病因素:一种病毒在血液中存在,T细胞、B细胞、M、NK细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞,NK细胞还有一个优势在于不需激活就可以杀伤细胞，它们只需识别癌细胞表面相应的靶分子结构就足够了。,二、抗肿瘤免疫应答,肿瘤抗原的识别,特异性抗肿瘤免疫应答,非特异性抗肿瘤免疫应答,1968,New Engl.二、抗肿瘤免疫应答肿瘤抗原,17,第三节 癌症的免疫监控,第三节 癌症的免疫监控,18,巨噬细胞抗肿瘤作用,一、巨噬细胞和,NK,细胞的免疫监控,巨噬细胞抗肿瘤作用一、巨噬细胞和NK细胞的免疫监控,19,NK,细胞抗肿瘤作用,NK细胞抗肿瘤作用,20,首先，与,CTL,需要花一周或更长的时间来做好制备不同，巨噬细胞和,NK,细胞可以快速行动。,巨噬细胞和,NK,细胞都能识别多种靶分子结构，因此它们很少会被单个突变所愚弄。此外，,NK,细胞和巨噬细胞定位与大多数肿瘤发生的组织中，这样它们就可以在早期阶段对癌细胞进行识别。免疫监控就如同真正的不动产，位置就是一切。,NK,细胞还有一个优势在于不需激活就可以杀伤细胞，它们只需识别癌细胞表面相应的靶分子结构就足够了。,疾病和免疫系统课件,21,二、,CTL,和病毒相关性肿瘤,尽管,CTL,对抗急性病毒感染的作用突出，但并不能有效地监控病毒相关性癌症，因为这些癌症仅由长期的病毒感染引起，而,CTL,无法探测也无法处理这种长期感染。,二、CTL和病毒相关性肿瘤,22,三、,CTL,和自发性肿瘤,从本质上讲，,CTL,并不能有效监控癌细胞。但免疫学家已经证明癌症患者体内分离的,CTL,能杀死试管中的癌细胞。基于这些发现，免疫学家希望能对,CTL,或肿瘤细胞进行操作，使,CTL,学会有效杀伤患者体内的肿瘤。早期有研究证据提示这在少数例子中是可能的，但这一方法的最终目标是治疗外科医生切除原发肿瘤的,“,最小残留疾病,”,。当然，我们希望这些实验都能成功，因为我们中大约,1/3,的人在有生之年可能会患肿瘤。然而不管怎样，在免疫学家知道如何训练我们的免疫系统去破坏肿瘤之前，我们最好是合理饮食，留心吸入肺的东西，并且避免直接日照！,三、CTL和自发性肿瘤,23,第四节 肿瘤细胞免疫逃逸机制,肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,：,肿瘤细胞不表达与正常抗原有质或量差别的抗原,，,故无法诱发机体抗肿瘤免疫应答,；抗原,调,变,是指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞,，,致使其表面抗原,表,位减少或丢失,，,从而避免杀伤。,肿瘤细胞的,“,漏逸,”,：,“,漏逸,”,(sneaking through),指的是由于肿瘤细胞的迅速生长,，,超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生,，,致使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞。,肿瘤细胞,MHC,类分子表达低下,：,肿瘤细胞内抗原需经胞内加工处理并与,MHC,类分子结合后,，,才能被提呈至肿瘤细胞表面,，,并被,CD8,CTL,识别,，,通常情况下,，,肿瘤细胞,MHC,类分子表达缺陷或低下,，,致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。,肿瘤细胞导致的免疫抑制,：,肿瘤细胞可通过分泌,TGF-,、白细胞介素,10(IL-10),等抑制机体抗肿瘤免疫应答的产生。,肿瘤细胞缺乏协同剌激信号,：,尽管肿瘤细胞可表达肿瘤抗原,，,具有一定的免疫原性,(,可提供,T,细胞活化第一信号,),，,但其很少表达,B7,等协同刺激分子,，,不能为,T,细胞活化提供足够的第二信号,，,也就,无,法有效诱导免疫应答。,第四节 肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变：,24,第五节 肿瘤免疫治疗,细胞因子治疗,抗体免疫治疗,细胞免疫治疗,肿瘤疫苗,第五节 肿瘤免疫治疗细胞因子治疗,25,疾病和免疫系统课件,26,肿瘤相关性抗原（TAA）：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。,自发性癌症和病毒相关性癌症,第五节 肿瘤免疫治疗,NK细胞还有一个优势在于不需激活就可以杀伤细胞，它们只需识别癌细胞表面相应的靶分子结构就足够了。,DAF（CD55）阵发性血尿（溶血）,根据主要累及的免疫成分不同，可分为体液免疫缺陷（B细胞缺陷）、细胞免疫缺陷（T细胞缺陷）、联合免疫缺陷（T细胞和B细胞缺陷）、吞噬细胞缺陷和补体系统缺陷。,朗格罕细胞、纤维母细胞,原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于遗传缺陷或先天发育异常所致免疫功能不全所引起的疾病。,当然，我们希望这些实验都能成功，因为我们中大约1/3的人在有生之年可能会患肿瘤。,279:1295;photograph courtesy of F.,当细胞内多个调控系统出现故障时，癌症就会发生。,联合国2001年特別会议(2001年6月),秘书长安南大力疾乎,C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）,免疫缺陷是指免疫系统中任何一个环节或组分因基因缺陷、先天发育不全或后天各种因素所致损害而导致一种或多种免疫组分的异常，如T细胞、B细胞、吞噬细胞等细胞成分，也包括抗体、补体等体液组分的缺损或异常，使机体无法建立良好的免疫防御体系，对一些种类的病原易感，而造成的机体免疫功能障碍。,第五节 肿瘤免疫治疗,感染了HIV的妇女怀孕，可以在怀孕时或生产时通过血液把HIV传染给胎儿，也可以通过母乳喂养造成婴儿感染。,蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗,逐渐已进入艾滋病发病高峰期。,肿瘤细胞MHC类分子表达低下：肿瘤细胞内抗原需经胞内加工处理并与MHC类分子结合后，才能被提呈至肿瘤细胞表面，并被CD8CTL识别，通常情况下，肿瘤细胞MHC类分子表达缺陷或低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。,自身免疫病，恶性肿瘤。,第二部分免疫缺陷与艾滋病,肿瘤相关性抗原（TAA）：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的,27,第一节 概 述,第一节 概 述,28,免疫缺陷是指免疫系统中任何一个环节或组分,因基因缺陷、先天发育不全或后天各种因素所致,损害而导致一种或多种免疫组分的异常,，如,T,细胞、,B,细胞、吞噬细胞等细胞成分，也包括抗体、补体等体液组分的缺损或异常，,使机体无法建立良好的免疫防御体系，对一些种类的病原易感，而造成的机体免疫功能障碍,。,免疫缺陷是指免疫系统中任何一个环节或组分因基,29,免疫缺陷病,（,immunodeficiency disease,，,IDD,）是免疫系统先天发育不全或后天因素免疫缺陷所致免疫功能低下或不全所引起的以反复感染为主要临床特征的疾病。,免疫缺陷病（immunodeficiency,30,免疫缺陷病按其发病原因，可分为,原发性（先天性）免疫缺陷病,（,primary immunodeficiency disease,PIDD,）和,继发性免疫缺陷病,（,secondary immunodeficiency disease,SIDD,）两大类。,根据主要累及的免疫成分不同，可分为,体液免疫缺陷（,B,细胞缺陷）、细胞免疫缺陷（,T,细胞缺陷）、联合免疫缺陷（,T,细胞和,B,细胞缺陷）、吞噬细胞缺陷和补体系统缺陷。,免疫缺陷病按其发病原因，可分为原发性（先天性）免,31,免疫缺陷病的共同特点是：,患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复感受染且难以控制，是患者死亡的主要原因。,患者尤其是,T,细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统的肿瘤）的发病率比同龄正常人群高,100300,倍。,患者常伴发自身免疫和超敏反应性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。正常人群自免疫病的发病率仅为,0.001%0.01%,，而免疫缺陷病患者的发病率则可高达,14%,。,免疫缺陷病的共同特点是：,32,原发性免疫缺陷病（,PIDD,）是由于遗传缺陷或先天发育异常所致免疫功能不全所引起的疾病。,原发性免疫缺陷病,（,PIDD,）,原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于遗传缺陷或先天发育,33,分类,占原发性免疫缺陷,%,代表性疾病,B,细胞缺陷,5075%,X,连锁无丙种球血症，,X,连锁高,IgM,综合症，选择性,IgA,或,IgG,缺陷。,T,细胞缺陷,510%,先天性胸腺发育不全,B,和,T,细胞缺陷,1025%,严重联合免疫缺陷,吞噬细胞缺陷,12%,慢性肉芽肿病,补体缺陷,1%,补体,19,任一组分缺陷,原发性免疫缺陷病,分类占原发性免疫缺陷%代表性疾病B细胞缺陷5075%X连,34,继发性免疫缺陷,继发性免疫缺陷是指在其它疾病基础上发生的或某些理化因素所致的免疫功能障碍。常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：,营养不良,感染,免疫抑制剂的使用,手术、创伤、烧伤和脾脏切除也可引起继发性免疫缺陷,继发性免疫缺陷 继发性免疫缺陷是指在其它疾病基础,35,第二节 原发性免疫缺陷病,第二节 原发性免疫缺陷病,36,蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗,C3 反复化脓性细菌感染,当细胞内多个调控系统出现故障时，癌症就会发生。,C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关,存在于精液、阴道分泌物、月经血中的HIV可通过生殖器粘膜而进入另一个人体内。,自身免疫病，恶性肿瘤。,但不是所有的同性恋男性均得该病,患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复感受染且难以控制，是患者死亡的主要原因。,然而不管怎样，在免疫学家知道如何训练我们的免疫系统去破坏肿瘤之前，我们最好是合理饮食，留心吸入肺的东西，并且避免直接日照！,性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b 19kD链,抗原调变是指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞，致使其表面抗原表位减少或丢失，从而避免杀伤。,艾滋病疫情上升速度有所缓慢。,出体外，不能从呼吸道随飞沫呼出，也不,FIGURE 19-4 A child with DiGeorge syndrome showing characteristic dysplasia of ears and mouth and abnormally long distance between the eyes.,早期有研究证据提示这在少数例子中是可能的，但这一方法的最终目标是治疗外科医生切除原发肿瘤的“最小残留疾病”。,患者常伴发自身免疫和超敏反应性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。,性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b 19kD链,通过不同的途径可获得类似的综合征,九、HIV对免疫细胞的损伤机制,MHC I类分子缺陷病,一、原发性,B,细胞免疫缺陷疾病,由于,B,细胞发育、增殖和分化受阻或,Th,细胞功能异常，引起抗体合成或分泌缺陷，亦称原发性体液免疫缺陷病。,蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗一、原发性B细胞免疫缺陷,37,该病为,X,连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。,外周血或淋巴组织中,B,细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种,Ig,水平很低或测不出，但,T,细胞数目和功能基本正常。,症状：反复化脓性感染,该病的发病机制是位于,X,染色体上的,Bruton,酪氨酸激酶（,Brutons tyrosine kinase,，,Btk,）基因缺陷。,Btk,为一种信号分子，主要表达在所有,B,细胞（包括前,B,细胞及中性粒细胞）内。在,B,细胞正常发育过程中，前,B,细胞受体与,Btk,偶连，通过,Btk,转导信号，使前,B,细胞发育为成熟,B,细胞。患儿前,B,细胞，因,Btk,缺陷，不能转导信号，而,B,细胞发育停滞于前,B,细胞阶段，导致成熟,B,细胞数目减少或缺失。,1.,性联无丙种球蛋白血症,该病为X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。1.性联无,38,性联无免疫球蛋白血症,（,XLA,）,Bruton,病,a,1,a,2,b g,白蛋白,球蛋白,（,a,）,（,b,）,（,c,）,性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton 病 a1,39,是最常见的一种,Ig,缺陷，发病率约为,1/1000,。,细胞水平：表达,IgA,的,B,细胞不能分化成分泌,IgA,抗体的浆细胞。,表现：仅,IgA,缺陷而,IgM,和,IgG,水平正常。,症状：,IgA,低呼、消、泌尿生殖粘膜感染。,2.,选择性,IgA,缺陷,是最常见的一种Ig缺陷，发病率约为1/1000。2.选择,40,性联遗传病：,X,染色体上,CD40L,基因突变,IgG,、,IgA,和,IgE,重链类别转换有障碍,表现：,IgG,和,IgA,血清浓度极低，反复细菌胞外感染。,3.,性联高,IgM,综合病,性联遗传病：X染色体上CD40L基因突变3.性联高Ig,41,二、原发性,T,细胞免疫缺陷性疾病,DiGeorge,综合症（先天性胸腺发育不全）,胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良。,细胞水平：,T,细胞不能成熟。,表现：血中,T cell,缺乏，细胞免疫缺陷。,症状：易患病毒、真菌感染。,移植物抗宿主反应。,自身免疫病，恶性肿瘤。,二、原发性T细胞免疫缺陷性疾病DiGeorge综合症（先天性,42,DiGeorge,综合症,FIGURE 19-4,A child with DiGeorge syndrome showing characteristic dysplasia of ears and mouth and abnormally long distance between the eyes.,R.Kretschmer et al.,1968,New Engl.J.Med.,279:,1295;photograph courtesy of F.S.Rosen.,DiGeorge综合症FIGURE 19-4 A child,43,疾病和免疫系统课件,44,FIGURE 19-5,A nude mouse,(nu/nu).,This defect leads to absence of a thymus or a vestigial thymus and cell-mediated immunodeficiency.,Courtesy of the Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine.,FIGURE 19-5 A nude mouse(nu/n,45,联合免疫缺陷病（,combined immunodeficiency disease,，,CID,）是一类因,T,细胞和,B,细胞数量或功能缺陷导致的细胞和体液免疫功能的联合缺陷。,三、原发性,T,和,B,细胞联合缺陷性疾病,联合免疫缺陷病（combined immunodef,46,常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：,HIV从感染患者到出现临床症状，病毒已发生很大变化,当细胞内多个调控系统出现故障时，癌症就会发生。,原癌基因和抑癌基因突变,MHC I类分子缺陷病,DiGeorge综合症,HIV 基因组 9749 核苷酸,免疫缺陷是指免疫系统中任何一个环节或组分因基因缺陷、先天发育不全或后天各种因素所致损害而导致一种或多种免疫组分的异常，如T细胞、B细胞、吞噬细胞等细胞成分，也包括抗体、补体等体液组分的缺损或异常，使机体无法建立良好的免疫防御体系，对一些种类的病原易感，而造成的机体免疫功能障碍。,某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达,逐渐已进入艾滋病发病高峰期。,调控系统有两种基本类型：促进细胞生长（增殖）的系统和防止细胞“过度”增殖的警戒系统。,表现：血中T cell 缺乏，细胞免疫缺陷。,病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要标记抗原,根据主要累及的免疫成分不同，可分为体液免疫缺陷（B细胞缺陷）、细胞免疫缺陷（T细胞缺陷）、联合免疫缺陷（T细胞和B细胞缺陷）、吞噬细胞缺陷和补体系统缺陷。,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗,三、原发性T 和B细胞联合缺陷性疾病,检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性,C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）,症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆,重症联合免疫缺陷病（,SCID,）,性联重症联合免疫缺陷病（,XSCID,）,常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病,腺苷脱氨酶（,adenosine deaminase,，,ADA,）缺陷,嘌呤核苷磷酸化酶（,purine nucleotide phosphorylase,）缺陷,MHC I,类分子缺陷病,MHC II,类分子缺陷病,常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：重症联合免疫缺陷病（SC,47,四、吞噬细胞缺陷病,1.,慢性肉芽肿病,性联隐性遗传：,X,染色体,p21,编码细胞色素,b 19kD,链,常染色体隐性遗传：辅酶,（,NADPH,）,氧化酶中47,kD,和67,kD,缺陷,表现：细胞色素,b,缺陷,缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物,微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉芽肿,症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆,菌等易感,检测：白细胞四唑氮蓝（,NBT,）试验阴性,四、吞噬细胞缺陷病1.慢性肉芽肿病性联隐性遗传：X染色体,48,2.白细胞粘附,缺陷,中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程,A,B,C,毛细血管内皮细胞,侵入细菌,附壁,粘着,游出,EC,EC,2.白细胞粘附缺陷中 性 粒 细 胞,49,五、补体缺陷病,任一组分均可发生缺陷,C1-INH,缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿,五、补体缺陷病任一组分均可发生缺陷,50,补体调节成分,C1q-INH,遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）,DAF,（,CD55,）阵发性血尿（溶血）,补体固有成分,C1,、,C2,、,C4,免疫复和物病，,C2,缺陷与,SLE,相关,C3,反复化脓性细菌感染,MACs,（,C5-8,）脑膜炎球菌感染,补体缺陷,补体成分 临床表现,补体调节成分 补体缺陷补体成分,51,六、治疗策略,骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同,HLA,配型）,注射抗体,注射抗生素,免疫调节：如：,IFN-,改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能,六、治疗策略骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同HLA配型,52,尽管许多种蛋白都参与维持先天性和获得性免疫系统的正常运作，然而令人惊异的是导致免疫缺陷的突变却很罕见。事实上，大约在,1,万个新生儿中仅有,1,个具有免疫缺陷。这可能是由于我们复杂的免疫系统进化出了一套机制，在免疫系统主要组分失效时为其提供相应的备份，从而使得许多遗传性免疫缺陷无明显表现。,尽管许多种蛋白都参与维持先天性和获得性免疫系统的正常运作，然,53,第四节 获得性免疫缺陷综合症,第四节 获得性免疫缺陷综合症,54,一、,AIDS,的发现,1979-5,例,卡氏肺囊虫肺炎,With giemsa stain at high magnification,the faint bluish dot-like intracystic bodies of Pneumocystis carinii in lung are seen in this,cytologic preparation from a bronchoalveolar lavage,在洛杉矶,1967-1978,仅有两例,卡氏肺囊虫肺炎,都为同性恋者,一、AIDS的发现 1979-5例卡氏肺囊虫肺炎With,55,卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏,卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏,56,抗原调变是指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞，致使其表面抗原表位减少或丢失，从而避免杀伤。,尽管CTL对抗急性病毒感染的作用突出，但并不能有效地监控病毒相关性癌症，因为这些癌症仅由长期的病毒感染引起，而CTL无法探测也无法处理这种长期感染。,原癌基因和抑癌基因突变,自身免疫病，恶性肿瘤。,肿瘤细胞的“漏逸”：“漏逸”(sneaking through)指的是由于肿瘤细胞的迅速生长，超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生，致使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞。,变化最大的蛋白是gp120,自身免疫病，恶性肿瘤。,原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于遗传缺陷或先天发育异常所致免疫功能不全所引起的疾病。,DAF（CD55）阵发性血尿（溶血）,MHC I类分子缺陷病,肿瘤细胞导致的免疫抑制：肿瘤细胞可通过分泌TGF-、白细胞介素10(IL-10)等抑制机体抗肿瘤免疫应答的产生。,HIV 基因组 9749 核苷酸,表现：IgG和IgA血清浓度极低，反复细菌胞外感染。,肿瘤相关性抗原（TAA）：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。,明显的致病因素:一种病毒在血液中存在,2%来自于异性性传播，1.,是最常见的一种Ig缺陷，发病率约为1/1000。,当细胞内多个调控系统出现故障时，癌症就会发生。,根据主要累及的免疫成分不同，可分为体液免疫缺陷（B细胞缺陷）、细胞免疫缺陷（T细胞缺陷）、联合免疫缺陷（T细胞和B细胞缺陷）、吞噬细胞缺陷和补体系统缺陷。,免疫调节：如：IFN-改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能,1981:,5,名同性恋者患有卡氏肺囊虫肺炎，被报告到美国的疾病控制中心,1981-,同年的数月后，,26,例罕见的卡波济氏肉瘤又在同性恋人群中发现,年轻人,旧金山和纽约,均为同性恋者,卡波氏肉瘤,抗原调变是指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞，致使其表面抗原表,57,两种罕见的疾病在同性恋人群中流行，表现为,免疫抑制,机会性感染,还有,淋巴结病,Hodgkins,淋巴瘤,同性恋相关的免疫缺陷,获得性免疫缺陷综合征,(,AIDS),两种罕见的疾病在同性恋人群中流行，表现为 同性恋相关的免疫缺,58,在,AIDS,患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌,.,播散性感染是少见的,左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎,.,在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮（上图）尽,59,共同点是,:,年轻,白人,男性,大城市,同性恋人群,但不是所有的同性恋男性均得该病,共同点是:但不是所有的同性恋男性均得该病,60,男性群体中传播,明显集中在相互发生性关系的人群中,有多个性伙伴,特 征,认为这是一种传染性疾病,男性群体中传播特 征认为这是一种传染性疾病,61,HIV,感染者、静脉注射毒品者及血友病患者的女性性伙伴,并不是仅在同性恋人群中发生,更多的证据证明是一种传染病：,通过不同的途径可获得类似的综合征,输血,静脉注射毒品,血友病,HIV感染者、静脉注射毒品者及血友病患者的女性性伙伴并不是仅,62,明显的致病因素,:,一种病毒,在血液中存在,传播的基本途径,:,性,AIDS,是一种性传播疾病,明显的致病因素:一种病毒在血液中存在AIDS 是一种,63,二、流行情况,二、流行情况,64,爱滋病,21,世,纪,最,严重,的人,类,浩劫,是一,场,人,类输,不起的,战争,A I D S,爱滋病A I D S,65,全球艾滋病流行,28,年概括,1981,年,2009,年底,第一次报告 感染者,/,病人约,6000,万人,5,例艾滋病 累计死亡超过,2500,万人,全球艾滋病流行28年概括 1981年,66,2009,年每天新增,1.4,万名艾滋病感染者,96%,以上的人生活在中、低收入国家,约,2000,人是,15,岁以下儿童,约,50%,是,15,24,岁的年轻人,2009年每天新增1.4万名艾滋病感染者 96%以上的人,67,16,个,非洲,国,家,:,15-49,中每,10,个,人就有,1,人感染,爱,滋病,南非更高,达,每,5,个,人就有,1,人感染,爱,滋病,非洲南部地區,:,20-29,岁,女性人口,每,4,个,人就有,1,人感染,爱,滋病,非洲,是,爱,滋病感染最,为,严,重 的 地,区,16个非洲国家:非洲是爱滋病感染最 为 严,68,全国艾滋病流行形势严峻,1985,年发现首例艾滋病，当年仅有,2,个省发现报告疫情,1985,年,全国艾滋病流行形势严峻 1985年发现首例艾滋病，当年仅有,69,1989,年疫情扩大到,9,个省市自治区,云南首次,报告在边,境地区的,吸毒者中,发现艾滋,病感染者,1989年疫情扩大到9个省市自治区云南首次,70,1998,年疫情扩大到,31,个省市自治区,艾滋病的,三种传播,途径均在,我国发现,1998年疫情扩大到31个省市自治区艾滋病的,71,我国最新疫情概况,据卫生部统计，中国自,1985,年出现第一 例艾滋病病人以来，截至,2009,年,10,月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人,319,，,877,例（,30,多万），其中艾滋病病人,102323,例；报 告死亡,49845,例。,我国最新疫情概况 据卫生部,72,2009,年，我国新发感染者约,4.8,万人，在,4.8,万人中，,32.5%,来自于同性性传播，,42.2%,来自于异性性传播，,1.05%,来自于,母婴传染，,24.3%,来自于注射吸毒。,性传,播已经成为艾滋病的最主要传播途径。,2009年，我国新发感染者约4.8万人，在,73,疫情特点,艾滋病疫情上升速度有所缓慢。,经性传播感染已取代静脉吸毒成为艾滋病传播,的第一途径，男同性恋感染呈明显上升趋势，,其带有高知、高危险行为、高感染率的特点。,年龄组以青壮年为主，逐渐向较高年龄组扩散。,逐渐已进入艾滋病发病高峰期。,疫情特点艾滋病疫情上升速度有所缓慢。,74,三、对人类的影响,三、对人类的影响,75,有,鉴于,愛滋病,严,重影,响,人,类,存亡和生活福,祉,因此,联,合,国,2001,年特別,会议,(2001,年,6,月,),秘,书长,安南大力疾乎,愛滋病防治是一,场,人,类输,不起的,战争,而且特別提出警告,除非全世界,携,手,与,愛滋,搏斗,否,则,人,类将会输,掉,这场战役,有鉴于愛滋病严重影响人类存亡和生活福祉,因此愛滋病防治,76,蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗,单核巨噬细胞：HIV可使其吞噬杀伤作用、趋化作用、黏附功能，抗原提呈和细胞因子分泌能力显著下降。,朗格罕细胞、纤维母细胞,首先，与CTL需要花一周或更长的时间来做好制备不同，巨噬细胞和NK细胞可以快速行动。,患者尤其是T细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统的肿瘤）的发病率比同龄正常人群高100300倍。,Courtesy of the Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine.,自身免疫病，恶性肿瘤。,CD4+T细胞：HIV感染可使CD4+T细胞数显著减少，功能严重障碍。,X连锁无丙种球血症，X连锁高IgM综合症，选择性IgA或IgG缺陷。,1998年疫情扩大到31个省市自治区,常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：,This defect leads to absence of a thymus or a vestigial thymus and cell-mediated immunodeficiency.,原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生,三、原发性T 和B细胞联合缺陷性疾病,逐渐已进入艾滋病发病高峰期。,第二部分免疫缺陷与艾滋病,AIDS 是一种性传播疾病,补体调节成分,非特异性抗肿瘤免疫应答,调控系统有两种基本类型：促进细胞生长（增殖）的系统和防止细胞“过度”增殖的警戒系统。,HIV,主要存在于人的血液、精液、阴,道分泌物中，此外乳汁和带血的伤口分泌,物也含有病毒，,HIV,只会随人体的体液排,出体外，不能从呼吸道随飞沫呼出，也不,会从粪便中排出。,四、传播方式,蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗 H,77,HIV,传播途径,性传播,血液传播,母婴传播,HIV 传播途径性传播血液传播母婴传播,78,性传播,无论是异性或同性的不安全性行为,都有可能引起,HIV,的传播。存在于精液、阴道分泌物、月经血中的,HIV,可通过生殖器粘膜而进入另一个人体内。,男,女,男,男,双性,性传播 无论是异性或同性的不安全性行为,都,79,血液传播,被污染了的血液可以通过输血、使用血液制品、静脉吸毒以及各种创伤口进入体内，造成感染。,血液传播 被污染了的血液可以通过输血、使用血液制品,80,母婴传播,感染了,HIV,的妇女怀孕，可以在怀孕时或生产时通过血液把,HIV,传染给胎儿，也可以通过母乳喂养造成婴儿感染。,母婴传播 感染了HIV的妇女怀孕，可以在怀孕时,81,五、,病 毒,（,HIV,）,五、病 毒（HIV）,82,疾病和免疫系统课件,83,项目,窗口期,（急性感染期）,潜伏期,（无症状期）,晚期,（艾滋病期）,概念,从受,HIV,感染到,可以检测出来,的这段时间,从感染,HIV,到发展成为,AIDS,AIDS,发病时,HIV,抗体,阴性,阳性,阳性,时间,2,周,3,个月,短则,6,个月,1,年，长则,8-10,年,6,个月,2,年,症状,HIV,进入体内,2,4,周时，可能,出现类似流感,的症状，如发,热、肌肉酸痛,一般无明显症状,由于免疫功能低下,而发生各种机会性,感染、恶性肿瘤,等,传染性,六、,HIV,的感染过程,项目窗口期潜伏期晚期概念从受HIV感染到从感染HIV到发展成,84,疾病和免疫系统课件,85,七、,AIDS,的发病机制,七、AIDS的发病机制,86,对,HIV,易感的人细胞,造血干细胞,T,细胞、,B,细胞、,M,、,NK,细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞,神经细胞,脑中毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、少神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞瘤细胞、神经节,皮肤,朗格罕细胞、纤维母细胞,肠,柱状和杯状上皮细胞、肠嗜铬细胞,其它,心肌细胞、肾小管细胞、滑膜、枯否氏细胞、肺纤维母细胞,对HIV易感的人细胞造血干细胞T细胞、B细胞、M、NK细胞,87,八、病毒的多态性,RNA,聚合酶,II,有较高的错误率：,1:2,000-10,000,HIV,基因组,9749,核苷酸,因此每个新病毒至少有一个碱基突变,!,HIV,从感染患者到出现临床症状，病毒已发生很大变化,HIV,是一种逆转录病毒,逆转录病毒用宿主细胞的,RNA,聚合酶,II,去复制它们的基因组,疫苗问题,八、病毒的多态性RNA聚合酶 II 有较高的错误率：1:2,88,病毒多态性,变化最大的蛋白是,gp120,一个病人体内病毒氨基酸序列的变化为,1-6%,共感染可导致基因重组,疫苗问题,疫苗问题,病毒多态性 变化最大的蛋白是gp120共感染可导致基因重组疫,89,病毒的多态性,多态性是由于逆转录酶缺乏校对而致高突变的结果,药物问题,逆转录酶的变异导致对脱氧核苷类似物的抵抗,蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗,药物问题,病毒的多态性多态性是由于逆转录酶缺乏校对而致高突变的结果 药,90,九、,HIV,对免疫细胞的损伤机制,CD4+T,细胞：,HIV,感染可使,CD4+T,细胞数显著减少，功能严重障碍。,B,细胞：,HIV,可激活多克隆,B,细胞，导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身抗体。,单核,巨噬细胞：,HIV,可使其吞噬杀伤作用、趋化作用、黏附功能，抗原提呈和细胞因子分泌能力显著下降。,树突状细胞：数量减少，功能下降。,九、HIV对免疫细胞的损伤机制CD4+T细胞：HIV感染可使,91,抗,-,HIV,的策略,预防：宣传教育、控制并切断传播途径、防治医院交叉感染。,治疗：核苷酸类逆转录酶抑制剂、非核苷酸类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂,抗-HIV 的策略预防：宣传教育、控制并切断传播途径、防治医,92,切记,!,教育,能阻止,AIDS,发病率的增高,除非我们的教育取得持续成功，除非我们能治愈病毒感染者，否则病毒在我们中间传播将会继续！,切记!教育能阻止AIDS发病率的增高除非我们的教育取得持续,93,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,增加细胞突变的机会,病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组,某些病毒（如,HBV),的蛋白质抑制抑癌基因的表达,病毒导致肿瘤细胞产生的原因增加细胞突变的机会,94,第五节 肿瘤免疫治疗,细胞因子治疗,抗体免疫治疗,细胞免疫治疗,肿瘤疫苗,第五节 肿瘤免疫治疗细胞因子治疗,95,分类,占原发性免疫缺陷,%,代表性疾病,B,细胞缺陷,5075%,X,连锁无丙种球血症，,X,连锁高,IgM,综合症，选择性,IgA,或,IgG,缺陷。,T,细胞缺陷,510%,先天性胸腺发育不全,B,和,T,细胞缺陷,1025%,严重联合免疫缺陷,吞噬细胞缺陷,12%,慢性肉芽肿病,补体缺陷,1%,补体,19,任一组分缺陷,原发性免疫缺陷病,分类占原发性免疫缺陷%代表性疾病B细胞缺陷5075%X连,96,是最常见的一种,Ig,缺陷，发病率约为,1/1000,。,细胞水平：表达,IgA,的,B,细胞不能分化成分泌,IgA,抗体的浆细胞。,表现：仅,IgA,缺陷而,IgM,和,IgG,水平正常。,症状：,IgA,低呼、消、泌尿生殖粘膜感染。,2.,选择性,IgA,缺陷,是最常见的一种Ig缺陷，发病率约为1/1000。2.选择,97,二、原发性,T,细胞免疫缺陷性疾病,DiGeorge,综合症（先天性胸腺发育不全）,胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良。,细胞水平：,T,细胞不能成熟。,表现：血中,T cell,缺乏，细胞免疫缺陷。,症状：易患病毒、真菌感染。,移植物抗宿主反应。,自身免疫病，恶性肿瘤。,二、原发性T细胞免疫缺陷性疾病DiGeorge综合症（先天性,98,五、补体缺陷病,任一组分均可发生缺陷,C1-INH,缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿,五、补体缺陷病任一组分均可发生缺陷,99,全国艾滋病流行形势严峻,1985,年发现首例艾滋病，当年仅有,2,个省发现报告疫情,1985,年,全国艾滋病流行形势严峻 1985年发现首例艾滋病，当年仅有,100,母婴传播,感染了,HIV,的妇女怀孕，可以在怀孕时或生产时通过血液把,HIV,传染给胎儿，也可以通过母乳喂养造成婴儿感染。,母婴传播 感染了HIV的妇女怀孕，可以在怀孕时,101,