老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件

,0,按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片文字樣式,第二層,第三層,第四層,第五層,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,1,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,2,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,3,复旦大学附属华东医院,老年医学研究所,程群,骨代谢基础理论,复旦大学附属华东医院骨代谢基础理论,4,内容,骨转换,正常骨骼生理,骨质疏松骨丢失机制,骨组织中细胞的起源及发育,骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系,抗骨质疏松药物分析,内容 骨转换,5,正常骨骼生理,骨组织组成特点,骨组织中不同细胞功能,骨转换,骨转换的调控（钙磷调节激素、局部细胞因子）,信号通路蛋白与骨代谢,正常骨骼生理骨组织组成特点,6,骨骼的功能,结构,支持,保护,运动,调节矿盐代谢,钙,磷,骨骼的功能结构,7,骨组织,:,结缔组织,细胞外基质,25%,水,25%,蛋白质或有机物,95%,胶原纤维,5%,硫酸软骨素,50%,矿盐结晶,羟磷灰石结晶,(,钙磷,),其他金属元素,:,镁、锌、锶、铅、金等,骨组织:结缔组织 细胞外基质,8,Bone,骨组成,Bone,composition,70%,矿物质,(Ca,2+,和,PO,4,-,组成羟磷灰石,),22%,蛋白质,(95%,I,型胶原,+5%,蛋白聚糖及其他,),8%,水,两组主要骨骼类型,Two,major types of bone,密质骨,(,骨皮质,i.e.,长骨,),：,机械运动和保护功能,松质骨,(,骨松质,i.e.,椎骨,),：,钙磷代谢调节功能,四种细胞,Four types of cells,成骨细胞,破骨细胞,骨细胞,骨衬里细胞,Bone骨组成 Bone composition,9,两种骨结构,密质骨,（,Compact Bone,）,松质骨,（,Spongy Bone,）,两种骨结构密质骨,10,远端,骨骺,近端骨骺,骨干,黄骨髓,骨骺线,骨膜,密质骨,松质骨,骨内膜,透明软骨,Sharpeys,纤维,长骨的解剖,远端骨骺近端骨骺骨干黄骨髓骨骺线骨膜密质骨松质骨骨内膜透明软,11,松质骨,中央小管,密质骨,Haversian,系统,骨膜,骨细胞,松质骨中央小管密质骨Haversian 系统骨膜骨细胞,12,密质骨,密质骨排列单位称为哈弗氏小管,哈弗氏小管由血管、淋巴管和神经组成,小管周围为同心圆分布的骨细胞和矿化骨基质,哈弗氏小管与骨骼的应力方向一致,当骨骼应力方向改变后这些哈弗氏小管也随之变化,密质骨密质骨排列单位称为哈弗氏小管,13,骨陷窝中的骨细胞,中央管,基质中的微管,密质骨中的,haversian,系统,骨陷窝中的骨细胞中央管基质中的微管密质骨中的haversia,14,松质骨或称小梁骨,松质骨或称小梁骨,15,松质骨（小梁骨）,骨髓中沿着应力分布的细的小梁状结构,小梁周围充满红色骨髓，完成造血功能,在长骨的两端、扁平骨的内部如股骨、头颅骨、肋骨等,松质骨不包含骨单位，其表面积大，骨转换快,No true Osteons.,松质骨（小梁骨）骨髓中沿着应力分布的细的小梁状结构No tr,16,成骨细胞,骨细胞,破骨细胞,吞噬骨骼,生成新骨,成熟静态的成骨细胞,在骨转换中起作用的细胞,成骨细胞骨细胞破骨细胞吞噬骨骼生成新骨成熟静态的成骨细胞在骨,17,骨组织中的细胞,成骨细胞,破骨细胞,骨细胞,骨衬里细胞,形成骨基质,分泌,I,型胶原,调节矿化,位于骨基质表面,基质极化分布于周围,分化终末期为骨细胞,溶解骨组织,大的多核细胞,边缘呈皱褶状伴有明显的吸收带,细胞核排列于骨吸收表面的另一侧,丰富的高尔基体、线粒体和溶酶体囊泡,来源于成骨细胞,维持骨基质,位于骨陷窝中,伸出丝状伪足通过骨小管相连,与邻近骨细胞形成缝隙连接,平坦、瘦长型细胞,失活状态,覆盖于失活骨组织表面,被认为是成骨细胞的前体细胞,骨组织中的细胞成骨细胞破骨细胞骨细胞骨衬里细胞 形成骨基质,18,骨形成,胚胎期所有结缔组织均来源于间质,.,骨形成被称为,osteogenesis,or,ossification,有两种骨形成方式,膜内成骨：直接从纤维结缔组织包膜成骨,.,软骨内成骨：软骨内血管张入，软骨逐渐转变为骨,.,骨形成胚胎期所有结缔组织均来源于间质.,19,cartilage,calcified cartilage,bone,epiphyseal plate,epiphyseal line,Endochondral Ossification,2,o,ossification center,Fetus:1,st,2 months,Adult,Childhood,Just before birth,cartilagecalcified cartilagebo,20,Centers of Ossification,Centers of Ossification,Centers of OssificationCenters,21,垂体前叶的,GH,受到甲状腺的,T3,和,T4,的调节,青春期,-,性激素：雌激素和雄激素,GH,分泌不足,-,侏儒症,GH,分泌过多,巨人症,激素调节骨生长,垂体前叶的GH,受到甲状腺的T3和 T4的调节激素调节骨生,22,Parathyroid hormone-,激活破骨细胞,Calcitonin-,抑制破骨细胞,保持动态平衡,骨平衡：骨重建和修复,Parathyroid hormone-激活破骨细胞保持动,23,影响骨生长的因素,矿物质,维生素,激素,运动,影响骨生长的因素矿物质,24,Factors That Affect Bone Growth,Minerals,CalciumMakes bone matrix hard,Hypocalcemia:low blood calcium levels.,Hypercalcemia:high blood calcium levels.,PhosphorusMakes bone matrix hard,MagnesiumDeficiency inhibits osteoblasts,BoronMay inhibit calcium loss,increase levels of estrogens,ManganeseInhibits formation of new bone tissue,Factors That Affect Bone Growt,25,Factors That Affect Bone Growth,Vitamins,Vitamin AControls activity,distribution,and coordination of,steoblasts/osteoclasts,Vitamin B12May inhibit osteoblast activity,Vitamin CHelps maintain bone matrix,deficiency leads to decreased collagen production which inhibits bone growth and repair,Vitamin D(Calcitriol)Helps build bone by increasing calcium absorption.,Deficiencies result in“Rickets”in children,Factors That Affect Bone Growt,26,Factors That Affect Bone Growth,Hormones,Human Growth Hormone,Promotes,general growth of all body tissue and normal growth in children,Insulin-like Growth,Factor Stimulates,uptake of amino,acids and,protein synthesis,InsulinPromotes normal bone growth and maturity,Thyroid Hormones,Promotes,normal bone growth and maturity,Estrogen and,Increases,osteogenesis at puberty,、,Testosterone,and,is responsible for gender differences of skeletons,Factors That Affect Bone Growt,27,Skeletal Problems,疾病,/,基因,骨质疏松,多发性骨髓瘤,转移性骨肿瘤,类风湿性关节炎,Pagets,骨病,Skeletal Problems疾病/基因,28,骨转换机制,基础多细胞单位,Multi-cellular,Unit(BMU),Becomes“machinery”that remodels bone,受到分子信号调控,功能单位持续 数周,-,数月,(10,m/day),皮质骨,BMU,呈纵向延伸,松质骨,BMU,在骨表面进行,No net increase/decrease in bone volume,骨生长期,BMU,在骨膜外表面进行,骨转换机制基础多细胞单位Multi-cellular Uni,29,BMU,的启动,微骨折刺激,Develops,in response to microcracks,接受负重后骨细胞信号诱导,Signaled,by osteocytes in response to loading,局部激素、细胞因子和生长因子影响,Signaled,(or at least influenced)by local hormones,cytokines and growth factors,BMU的启动微骨折刺激Develops in respons,30,激活的,BMU,分期,细胞活化,Cellular,activation,成骨细胞与破骨细胞持续地募集,细胞募集位于骨转换交界面,骨吸收,Resorption,破骨细胞活性仅维持,12,天，然后凋亡,活化的破骨细胞释放,IGF,FGF,等，从而趋化成骨细胞,骨形成及矿化,Formation,and Mineralization,类骨质由成骨细胞合成,矿化在骨转换启动的第,13,天开始,(1,m/day),矿化速度与类骨质形成速度相同,骨吸收凹陷被填满后矿化仍继续,激活的BMU分期细胞活化Cellular activatio,31,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,32,骨转换过程,骨转换过程,33,骨转换的结果,骨吸收启动骨转换,皮质骨,-,沿哈弗氏系统纵向“钻洞”,松质骨,-,骨表面进行,骨组织对负荷（应力）的应答反应,维持骨组织材料特性,对微损伤的修复,参与血钙的调节,骨组织每,4-5,年转换一次,骨转换的结果骨吸收启动骨转换,34,骨转换,被调控的偶联过程,成骨前体细胞,成骨细胞,破骨细胞,单核前体细胞,成骨细胞上表达溶骨因子的受体,体外培养的破骨细胞可被活化的成骨细胞激活,新形成的骨基质中含有成骨细胞释放的细胞因子,破骨细胞生长因子可趋化和激活成骨细胞,破骨细胞完成骨吸收老化凋亡时释放细胞因子,骨转换 被调控的偶联过程成骨前体细胞成骨细胞破骨细胞单核前,35,钙平衡的激素调节,36,维生素,D,PTH,和降钙素共同维持血钙稳定,钙平衡的激素调节36维生素D,PTH 和降钙素共同维持血钙,钙磷代谢稳态：,骨转换和骨修复,钙磷代谢稳态：,37,钙平衡,钙平衡,38,骨强度,骨强度决定因素,几何结构,骨矿盐密度,材料特性,骨强度骨强度决定因素,39,年龄相关的骨几何结构变化,年龄相关的骨几何结构变化,40,骨丢失机制,（,1,）：,骨转换加速,正常骨转换,骨转换加速,骨丢失机制（1）：骨转换加速正常骨转换骨转换加速,41,骨丢失的机制,（,2,）：,骨转换失平衡,吸收增加,和,/,或,形成减少,平衡,失平衡,骨丢失的机制（2）：骨转换失平衡吸收增加平衡失平衡,42,绝经后骨丢失机制,正常骨转换,骨转换加速，呈负平衡,绝经后骨丢失机制正常骨转换骨转换加速，呈负平衡,43,破骨细胞功能成骨细胞功能,成骨细胞,破骨细胞,破骨细胞功能成骨细胞功能成骨细胞破骨细胞,44,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,45,破骨细胞生理机能及可能的作用靶点,破骨细胞生理机能及可能的作用靶点,46,成骨生理机能及可能作用靶点,成骨生理机能及可能作用靶点,47,骨生物学与骨质疏松,骨转换,正常骨骼生理,骨质疏松骨丢失机制,骨组织中细胞的起源及发育,骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系,抗骨质疏松药物分析,骨生物学与骨质疏松 骨转换,48,成骨细胞增殖分化的调控,PTH,glucocorticoid,Wnt,TGF,b,BMPs,FGF,IGF,骨髓间充质,干细胞,前成骨细胞,成熟的成骨细胞,幼稚成骨细胞,衬里细胞,骨细胞,BMP2,7,b,-catenin,Runx2,Osterix,NFAT2,成骨细胞增殖分化的调控PTH,glucocorticoid,49,PPAR,g,对成骨细胞和脂肪细胞的调控作用,多潜能干细胞,osteoblasts,PPAR,g,adipocytes,+,-,PPARg对成骨细胞和脂肪细胞的调控作用多潜能干细胞oste,50,噻唑烷二酮对骨折风险的作用,利用英国的全科医生研究数据库巢式病例,-,对照研究,服用,rosiglitazone,Pioglitazone,或其它口服降糖药或胰岛素,进行年龄、性别和,BMI,的校正,TZDs,与骨折相关尤其髋部和前臂，且与药物的剂量相关,噻唑烷二酮对骨折风险的作用利用英国的全科医生研究数据库巢式病,51,Wnt,信号通路,Activating mutation of LRP5:high bone mass syndrome,Little D,et al.NEJM,2002;346:1513-1421,Boyden PA,et al.AM J Hum Genet.2002;70:11-19.,Absent/reduced sclerostin:,Sclerosteosis van Buchem disease,Balemans W,et al.Hum Mol Genet.2001;10:573-543.,Wnt,Frizzled,成骨细胞,Dkk,Sclerostin,LRP5/6,b,-catenin,Runx2,Wnt 信号通路Activating mutation of,52,Runx2,对骨骼正常发育的作用,Runx2,失活性杂合突变,成骨细胞功能障碍,锁骨颅骨发育畸形,1,Otto TD,et al Cell 1997;89:765-771,2,Mundios S,et al Cell 1997;89:773-779,Runx2对骨骼正常发育的作用Runx2失活性杂合突变1,53,Sclerosteosis,（骨硬化症）,and Van Buchem Disease,与,sclerostin,产生减少或缺乏相关,常染色体隐形遗传性疾病,骨内膜骨质增生,不易骨折,身材过高及并指,(sclerosteosis),Sclerosteosis（骨硬化症）and Van,54,Wnt,Frizzled,成骨细胞,Dkk,Sclerostin,LRP5/6,b,-catenin,Runx2,LRP5 mutation induce high bone density,WntFrizzled成骨细胞DkkSclerostinLR,55,破骨细胞形成和活性的调节因子,PU1,M-CSF,RANKL,C-fos,NFkB,avb3,TRAF6,C-src,组织蛋白酶,K,碳酸酐酶,II,H+ATP,酶,氯化物通道,骨吸收,募集,增殖,分化,极化,E2,glucocorticoids,PTH,1,25(OH),2,D,3,IL-1,TNF,a,IFN,g,破骨细胞形成和活性的调节因子PU1M-CSFRANKLavb,56,破骨细胞成熟和功能调控：,RANK ligand,及其受体,1,25(OH)2D,雌二醇,糖皮质激素,PTHrP/PTH,IL-1,6,11,TNF,a,NF,k,B,JNK,TRAFs,成骨细胞,破骨细胞前体,分化,融合,存活,成熟的破骨细胞,+,OPG,RANKL,RANK,+,破骨细胞成熟和功能调控：RANK ligand及其受体1,57,OPG knoct-out mice:Severe Osteoporosis,RANKL,RANK,OPG,Simonet WC Cell 1997;89:309-319,OPG knoct-out mice:Severe Ost,58,RNAKL or RANK KO:Osteopetrosis,RANKL,RANK,OPG,RANKL,RANK,OPG,Kong et al Nature 397,1997,Kim et al PNAS 97 2000,Li et al PNAS,97,2000,RNAKL or RANK KO:Osteopetrosi,59,Extra OPG,Normal OPG,Lack of OPG,Osteoprotegerin(OPG),Seminal paper published in 1997,“Osteoprotegerin:A novel secreted protein involved in the regulation of bone density”,Simonet et al,Cell,234:137-142,OPG member of TNF receptor superfamily soluble receptor,Shown to affect bone density,Extra OPGNormal OPGLack of OPG,60,OPG/RANKL/RANK Receptor,RANKL and OPG are secreted by osteoblasts and bone marrow stromal cells,RANKL functions to promote osteoclast formation and activation and inhibit apoptosis,OPG functions as a decoy receptor to prevent RANKL signaling;ratio of RANKL to OPG dictates bone mass and structural properties,Current extensive research is elucidating the role of OPG and RANKL in a wide variety of bone-related diseases,OPG,OsteoclastPrecursor,Bone,Osteoblasts,Osteoclast,RANK,Ligand,RANK,HormonesCytokines,RANK,OPG/RANKL/RANK ReceptorRAN,61,Denosumab(OPG mimetic),Fully human monoclonal antibody to RANK Ligand,IgG,2,High affinity for RANK Ligand(K,d,3 x 10,12,M),Does not bind to TNF,TNF,TRAIL,or CD40L,Monoclonal Antibody Model,Bekker PJ,et al.,J Bone Miner Res.,2004;19:1059-1066.,Boyle WJ,et al.,Nature.,2003;423:337-342.,Denosumab(OPG mimetic)Fully h,62,Mechanism of Action for Denosumab,Osteoclast Formation,Function and Survival,Inhibited,Osteoclast Activation,Adapted from Boyle WJ,et al.,Nature.,2003;423:337-42.,Mature,Osteoclast,CFU-M,Pre-Fusion,Osteoclast,Multinucleated,Osteoclast,Osteoblast,RANKL,Growth Factors HormonesCytokines,RANK,RANKL,OPG,Bone,Y,Y,Y,Y,Denosumab,Mechanism of Action for Denosu,63,破骨细胞的骨吸收功能,蛋白酶，如,组织蛋白酶,金属蛋白酶,碳酸酐酶,II,H,+,ATP,酶,氯通道,刷状缘,密封带,矿化骨基质,透明带,骨矿盐和基质的溶出,破骨细胞的骨吸收功能 蛋白酶，如碳酸酐酶 II刷状缘密封带矿,64,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,65,骨质疏松的发病机制,基因与环境,雌激素缺乏,其他激素水平改变,VitD,缺乏,继发性甲旁亢,活动能力减少,肌肉含量降低,骨转化率增加,骨形成减少,骨脆性增加,骨质量的改变,骨质疏松的发病机制基因与环境雌激素缺乏VitD缺乏活动能力减,66,Thank you!,Thank you!,67,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,68,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,69,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,70,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,71,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,72,老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件,73,