缺血与再灌注损伤培训课件

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,缺血与再灌注损伤,缺血与再灌注损伤,1,（优选）缺血与再灌注损伤,（优选）缺血与再灌注损伤,2,本章教学要求,1掌握缺血与再灌注损伤的概念。,2了解缺血与再灌注损伤的临床常见原因，熟悉影响缺血与再灌注损伤的因素。,3熟悉缺血再灌注损伤的发生机制。,4了解缺血再灌注损伤时机体的功能代谢变化。,5了解缺血再灌注损伤的防治原则。,本章教学要求1掌握缺血与再灌注损伤的概念。,3,【,案例,10-1】,患者男，,48,岁。因胸痛约,1,小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死,(,前间壁,),。,查体：血压,100/75mmHg,，心率,37,次,/,分钟，律齐，意识淡漠。既往有高血压病史,10,年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。入院后约,1,小时给予尿激酶,150,万静脉溶栓,(30,分钟滴完,),。用药完毕患者胸痛即消失，但约,10,分钟时心电监护显示出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压,90/65mmHg,。,治疗：立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常范围。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。,【,思考题,】,为什么患者在溶栓治疗胸疼症状消失后又出现严重的心律失常、血压下降,?,【案例10-1】,4,1,年，,Sewell,结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，部分动物室颤而死亡，临床类同,简 史,认识就从这简单现象开始,1年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢,5,年，,Jennings,第一次提出心肌再灌注损伤的概念,在心肌缺血恢复血流后，,缺血心肌的损伤反而加重,年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念,6,1975,年,Schaffer,对,234,例急性心肌梗死病人插入心导管到冠状动脉，注入溶栓剂治疗，并对缓解后的病人追踪观察了,5,个月，发现其中,89,例病人因复发室颤而死亡。,尸检未发现新的血栓与栓塞情况。,作者认为再灌注所致。,1975年Schaffer对234,7,6年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死,1968年由Ames率先报道脑缺血再灌注损伤。,6年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血,8,1978,年,Modry,报道了肺再灌注综合征,年，,Greenberg,等证实猫小肠缺血,3,小时后再灌注时，粘膜损伤更严重,1972,年,Flore,研究肾缺血,-,再灌注损伤,1978年Modry报道了肺再灌注综合征,9,缺血再灌注损伤概念 在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象,(ischemiareperfusion injury),从实践到理论地总结,缺血再灌注损伤概念 在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损,10,先缺血，后复灌,粘附分子参与机体许多重要的生理和病理过程,巯基氧化使肌纤维蛋白对Ca2+反应性降低，抑制心肌收缩力。,粘附分子（adhesionmolecules,AM）,休克、DIC微循环再通,自由基(free radical)是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,增加自由基生成和脂质过氧化,1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤,细胞内外水相：半胱氨酸、抗坏血酸、,烷过氧自由基(L00),1掌握缺血与再灌注损伤的概念。,细胞脂质部分：维生素E和A,自由基损伤和中性白细胞粘附,是指介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子，大都为糖蛋白，分布于细胞表面或细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）中。,粘附分子参与机体许多重要的生理和病理过程,用药完毕患者胸痛即消失，但约10分钟时心电监护显示出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压90/65mmHg。,临床,休克、,DIC,微循环再通,冠脉解痉、各种动脉搭桥术,心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）,心肺手术体外循环后心肺复苏,断肢再植、器官移植血供恢复等,先缺血，后复灌临床 休克、DIC微循环再通,11,缺血再灌注损伤特点,1.可逆损伤 不可逆损伤,2.具有器官普遍性,缺血再灌注损伤特点,12,钙反常,（,calcium,paradox),无钙溶液灌流心脏后再用含钙液体灌流，心肌细胞损伤加重,氧反常,（,oxygen paradox),组织细胞 缺氧后再恢复氧供，组织细胞损伤反而加重。,pH,反常,（,pH paradox),缺血时发生代谢性酸中毒，但再灌注时迅速纠正酸中毒，反而加重细胞损伤。,钙反常（calcium paradox)氧反常（oxyge,13,第一节 原因和影响因素,一 原因,先缺血,，后复灌,二 影响因素,1,.,缺血时间,2,.,缺血程度,3,.,再灌注条件,第一节 原因和影响因素 一 原因,14,一、自由基的作用,第二节 发生机制,一、自由基的作用第二节 发生机制,15,自由基,(free radical),是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,主要包括：,1,氧自由基,2,脂性自由基,3,其它 自由基的生成与降解处于动态平衡，对机体并无有害影响。,氧自由基：由氧诱发的自由基。,活性氧：化学性质较基态氧活泼的含氧物质,活性氧的生成：,活性氧,氧自由基,非自由基的含氧产物,单线态氧,(,1,O,2,),O,2,.-,OH,-,H,2,O,2,O,2,O,2,.-,H,2,O,2,OH,H,2,O,指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，,烷自由基,(L,),烷氧自由基,(LO,),烷过氧自由基,(L00,),如氯自由基,(Cl,),、甲基自由基,(CH,),和,NO,等。,（一）自由基的概念与类型,自由基(free radical)是在外层电子轨,16,巯基氧化使肌纤维蛋白对Ca2+反应性降低，抑制心肌收缩力。,通过Cadherin、N-CAM、CD31等分子的自身粘附，以及某些粘附分子与细胞外基质的粘附，参与细胞的发育、分化、附着及移动；,80为OH所致，因OH易与脱氧核糖核酸及碱基反应并使其结构改变。,MPO:髓过氧化物酶 HOCl:次氯酸,2了解缺血与再灌注损伤的临床常见原因，熟悉影响缺血与再灌注损伤的因素。,断肢再植、器官移植血供恢复等,H+O-2+H2O2,各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载，严重者可造成细胞死亡。,XD xanthine dehydrogenase,各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载，严重者可造成细胞死亡。,肌浆网钙转运蛋白受损，钙调节异常。,（2）微血管口径的改变,（2）微血管口径的改变,二、钙超载（calcium overload）,为什么患者在溶栓治疗胸疼症状消失后又出现严重的心律失常、血压下降?,先缺血，后复灌,细胞色素氧化酶系统功能失调,细胞脂质部分：维生素E和A,（三）心肌超微结构变化,主要活性氧的生成和代谢,O,2,O,2,.-,H,2,O,2,OH,H,2,O,SOD,Fe,2+,HOCl,OH,N0,2,NO,精氨酸,MPO,CAT,O,2,.-,ONOO,-,NOS,NADPH,氧化酶,黄嘌呤氧化酶,P450,H,2,O,H,2,0,MPO:,髓过氧化物酶,HOCl:,次氯酸,ONOO,-,：亚硝基阴离子,巯基氧化使肌纤维蛋白对Ca2+反应性降低，抑制心肌收缩力。主,17,体内两大抗氧化防御系统,低分子清除剂,胞浆：还原性辅酶,细胞内外水相：,半胱氨酸、,Vit C、,谷胱甘肽,细胞脂质：,Vit E,、,Vit A,体内两大抗氧化防御系统胞浆：还原性辅酶,18,酶性清除剂,过氧化氢酶,(CAT),过氧化物酶（,H,2,O,2,）,超氧化物歧化酶,MnSOD,CuZnSOD,酶性清除剂过氧化氢酶(CAT)过氧化物酶（H2O2）超氧化物,19,（二）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制,（二）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制,20,1,黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）,黄嘌呤氧化酶,(XO),10%,黄嘌呤脱氢酶,(XD)90%,XO,xanthine oxidase,XD,xanthine dehydrogenase,Ca,+2,敏蛋白酶,1 黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶(,21,黄嘌呤氧化酶的形成增多,O,2,OH,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤,+O,2,.-,+H,2,O,2,缺血期,再灌注期,尿酸,+O,2,.-,+H,2,O,2,ATP,ADP,AMP,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,黄嘌呤脱氢酶,黄嘌呤氧化酶,次黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶的形成增多O2OH黄嘌呤氧化酶黄嘌呤+O2.,22,+,O,2,NADH(I),NADPH(II),NADPH,氧化酶,H,+,+O,-,2,+H,2,O,2,NADH,氧化酶,2.,中性粒细胞激活（白细胞源性）,+O2NADH(I)NADPH氧化酶H+O-2+H,23,细胞缺血 补体激活,C3,膜磷脂分解 白三烯,激活,再灌注时,O,2,NADPH,、,NADH,活性氧,大量,白细胞,呼吸爆发,(respiratory burst),细胞缺血 补体激活 C3膜磷脂分解,24,细胞内酸中毒，再灌注时细胞外酸中毒被缓解，H+外流增加钠内流增加细胞内钠增加进而激活钠钙交换钙内流增加。,心肌顿抑（myocardial stunning）,1掌握缺血与再灌注损伤的概念。,病生基础：中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放。,治疗：立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常范围。,一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件,损害组织细胞,在心肌缺血和再灌注早期，中性粒细胞粘附在血管内皮细胞上，随后，有血小板沉积和红细胞缗钱状聚集，造成毛细血管阻塞。,断肢再植、器官移植血供恢复等,细胞内高钠对 Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活,用药完毕患者胸痛即消失，但约10分钟时心电监护显示出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压90/65mmHg。,ONOO-：亚硝基阴离子,pH 反常（pH paradox),E-Cadherin、家庭些成员以及CD44分子等与肿瘤的浸润、转移有关；,可逆性缺血再灌注损伤,通过Cadherin、N-CAM、CD31等分子的自身粘附，以及某些粘附分子与细胞外基质的粘附，参与细胞的发育、分化、附着及移动；,烷过氧自由基(L00),1968年由Ames率先报道脑缺血再灌注损伤。,粘附分子参与机体许多重要的生理和病理过程,其它器官缺血再灌注损伤的变化,一定时间后收缩性可以完全恢复正常。,氧自由基,缺血缺氧,ATP Ca,2+,进入线粒体,线粒体功能受损,细胞色素氧化酶系统功能失调,4,价还原,H,2,O,单电子还原,线粒体,3.,线粒体功能障碍,O,2,细胞内酸中毒，再灌注时细胞外酸中毒被缓解，H+外流增加钠内,25,Adr,甲基转移酶,单胺氧化酶,香草扁桃酸（正常代谢）,肾排出,应激时,80%O,2,肾上腺素红,O,-,2,4.,儿茶酚胺,Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾排出应激时,26,自由基的,损伤,作用,1,膜脂质过氧化,(1ipid peroxidation),增强,磷脂膜膜内多价不饱和脂肪酸,破坏膜的正常结构。,改变血管的正常功能。,促进自由基及其它生物活性物质生成。,减少,ATP,生成。,2,蛋白质功能抑制,3,破坏核酸及染色体,线粒体膜脂质过氧化,不饱和脂肪酸蛋白质的比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外,Ca,2,内流增加；,膜脂质过氧化可激活磷脂酶,C,、磷脂酶,D,花生四烯酸代谢反应,增加自由基生成和脂质过氧化,前列腺素、血栓素、白三烯,酶的巯基氧化，形成二硫键；,使氨基酸残基氧化,胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物。,巯基氧化使肌纤维蛋白对,Ca,2+,反应性降低，抑制心肌收缩力。,肌浆网钙转运蛋白受损，钙调节异常。,碱基羟化或,DNA,断裂,80,为,OH,所致，因,OH,易与脱氧核糖核酸及碱基反应并使其结构改变。,脂质过氧化使膜脂质之间形成交联和聚合,离子泵：钠钙内流,信号传递蛋白：,自由基的损伤作用1膜脂质过氧化(1ipid peroxid,27,（三）,OFR,的损伤机制,（三）OFR的损伤机制,28,图,10-2,自由基对生物膜的损伤作用,图 10-2 自由基对生物膜的损伤作用,29,-S-S-,CH,3,-S-,O,OH,HO,OH,HO,蛋白质,-,蛋白质交联,脂质,-,蛋白 质交联,二硫交联,蛋白质断裂,氨基酸,氧化,脂肪酸氧化,脂质,-,脂质交联,从氧化的脂肪酸,释出的 丙二醛,MDA,-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO蛋白质-蛋白质交联脂,30,二,、,钙超载（,calcium overload）,Na,+,-Ca,2+,载体,Ca,2+,B Pr,Mt,SR,Ca,2+,Ca,2+,细胞内钙积聚,Ca,2+,泵,Ca,2+,Ca,2+,二、钙超载（calcium overload）Na+-C,31,各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载，严重者可造成细胞死亡。,钙超载,(,calcium overload,),各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代,32,(,一,),钙超载的机制,1.Na+Ca2+交换异常,2.生物膜损伤,(一)钙超载的机制 1.Na+Ca2+交换异常,33,1.Na,+,/Ca,2+,交换异常,Ca,2+,内流,细胞内高钠对,Na,+,/Ca,2+,交换蛋白的直接激活,细胞内高,H,+,对,Na+/Ca,2+,交换蛋白的间接激活,蛋白激酶,C,活化对,Na+/Ca,2+,交换蛋白的间接激活,细胞内酸中毒，再灌注时细胞外酸中毒被缓解，,H,+,外流增加钠内流增加细胞内钠增加进而激活钠钙交换钙内流增加。,1.Na+/Ca2+交换异常 Ca2+内流细胞内酸,34,PKC,间接激活,Na,+,-Ca,2+,交换蛋白,如,1,肾上腺素能受体激活,G,蛋白,-PLC H,+,/Na,+,交换激活,PKC间接激活Na+-Ca2+交换蛋白,35,肾上腺素能受体促进,Ca,2+,内流,AC,cAMP,PKA,Ca,2+,ATP,儿茶酚胺,肾上腺素能受体促进Ca2+内流 ACcAMPPKACa2+,36,2.,生物膜损伤,细胞膜损伤,膜通透性,Ca,2+,内流,原因：缺氧、自由基、钙激活磷脂酶,肌浆网膜损伤,钙泵功能障碍,Ca,2+,摄取,原因：自由基、磷脂酶,线粒体膜损伤,ATP,钙泵功能障碍,原因：自由基、磷脂酶,2.生物膜损伤细胞膜损伤膜通透性Ca2+内流原因：缺氧、,37,（二）钙超载引起损伤的机制,1,细胞膜损伤,2,线粒体膜损伤,3,蛋白酶激活,4,加重酸中毒,Ca,2+,与钙调蛋白结合增多,蛋白水解酶,核酸内切酶,磷脂酶,促进膜磷脂分；,膜磷脂降解产物花生四烯酸、溶血磷脂等增多,Ca,2+,向线粒体转移：,早期代偿意义。,线粒体过多摄人,Ca,2+,增加,ATP,消耗,磷酸钙沉积干扰氧化磷酸化,XD XO,磷脂酶,A2AA,环加氧酶、脂加氧酶,H,2,O,2,、,OH,Ca,2+,升高可激活某些,ATP,酶，高能磷酸盐水解，释放出大量的,H,+,（二）钙超载引起损伤的机制1细胞膜损伤Ca2+与钙调蛋白结,38,三、白细胞的作用,无复流现象,(no-reflow phenomenon),结扎狗冠状动脉造成心肌局部缺血一段时间后，再开放节扎动脉恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流。,病生基础：中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放。,三、白细胞的作用无复流现象(no-reflow pheno,39,（一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活,粘附分子,花生四烯酸,趋化物质,VEC,WBC,WBC,通过毛细血管,（一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活粘附分子花生四烯酸趋化,40,（一）再灌注时白细胞的激活,白细胞激活和聚集的主要机制：,再灌注期,细胞膜磷脂降解,趋化因子（,LT,、,PAF,、补体、激肽）吸引中性粒细胞于缺血区组织。,再灌注期，中性粒细胞激活炎症介质（如,IL),促进更多的白细胞聚集和浸润。,再灌注期，中性粒细胞和内皮细胞表达粘附分子增加加剧白细胞粘附与集聚。,（一）再灌注时白细胞的激活白细胞激活和聚集的主要机制：再灌注,41,(,一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活,缺血,-,再灌注损伤,血管内皮细胞,白细胞,激活,膜磷脂,降解,花生四烯酸代谢产物,（白三烯，强趋化作）,细胞粘附分子,白细胞与血管内皮细胞粘附、浸润,促进,激活,炎症介质,白介素,-8,(一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活缺血-再灌注损伤血管内,42,粘附分子（,adhesion,molecules,AM,）,是指介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子，大都为糖蛋白，分布于细胞表面或细胞外基质（,extracellularmatrix,ECM,）中。,目前按粘附分子的结构特点，可将其分为粘合素超家族的粘附分子、免疫球蛋白超家族的粘附分子、选择凝集素家族粘分子、钙离子依赖的细胞粘附素家族粘附分子及其它未归类的粘附分子,粘附分子（adhesionmolecules,AM）,43,通过表达于白细胞粘附分子,CD11a/CD18,、,CD11b/CD18,、,CD11c/CD18,、,VLA-4,、,L-selectin,、,CD15,、,CD15s,、和,P-selectin,相互粘附，参与炎症的发生；,通过表达于淋巴细胞上的归巢,(Iymphocyte,homing,receptor,LHR),、,L-selectin,、,CLA,、,LFA-1,、,VLA-4,、,CD44,、,LPAM-2,分别与表达于血管内皮细胞上的定居素（,addressin,）,PNAd,、,E-selectin,、,ICAM-1,、,ICAM-2,、,VCAM-1,、,MAd,、,CAM,相互粘附使淋巴细胞向外周淋巴器官，皮肤炎症部位或粘膜相关淋巴组织的回归；,粘附分子参与机体许多重要的生理和病理过程,通过表达于白细胞粘附分子CD11a/CD18、CD11b/,44,自由基(free radical)是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,特点：心肌并没有发生坏死；,1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤,应用氢醌、细胞色素C等治疗,断肢再植、器官移植血供恢复等,蛋白激酶 C 活化对 Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活,通过表达于淋巴细胞上的归巢(Iymphocytehomingreceptor,LHR)、L-selectin、CLA、LFA-1、VLA-4、CD44、LPAM-2分别与表达于血管内皮细胞上的定居素（addressin）PNAd、E-selectin、ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、MAd、CAM相互粘附使淋巴细胞向外周淋巴器官，皮肤炎症部位或粘膜相关淋巴组织的回归；,MPO:髓过氧化物酶 HOCl:次氯酸,二、钙超载（calcium overload）,第四节 缺血-再灌注损伤防治原则,心肌顿抑（myocardial stunning）,膜磷脂分解 白三烯,特点：心肌并没有发生坏死；,中性粒细胞与血管内皮细胞被激活,香草扁桃酸（正常代谢）,E-Cadherin、家庭些成员以及CD44分子等与肿瘤的浸润、转移有关；,既往有高血压病史10年。,（一）脑缺血-再灌注损伤时细胞代谢的变化,一定时间后收缩性可以完全恢复正常。,2了解缺血与再灌注损伤的临床常见原因，熟悉影响缺血与再灌注损伤的因素。,通过,CD/MHC,类分子非多态部分、,CD8/MHC1,类分子非多态部分,LFA-1/ICAM-1,、,LFA-2/LFA-3,、,CD28/B7,的相互作用参与免疫应答中,APC,呈提抗原、抗原识别、免疫细胞相互协作以及,CTL,杀伤靶细胞等多个环节；,通过,Cadherin,、,N-CAM,、,CD31,等分子的自身粘附，以及某些粘附分子与细胞外基质的粘附，参与细胞的发育、分化、附着及移动；,E-Cadherin,、家庭些成员以及,CD44,分子等与肿瘤的浸润、转移有关；,通过血小板表达的粘附分子参与动脉、静脉中血栓形成以及其它形式的凝血过程。、,自由基(free radical)是在外层电子轨道上含有单个,45,（二）,血管内皮细胞与中性粒的损伤作用,1,微血管损伤,激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用所致。,在心肌缺血和再灌注早期，中性粒细胞粘附在血管内皮细胞上，随后，有血小板沉积和红细胞缗钱状聚集，造成毛细血管阻塞。,再灌注,活性氧,内皮细胞表面表达,P-,选择素,，与中性粒细胞表面受体结合,白细胞在微血管内流速减慢并与内皮细胞发生间歇性结合，造成“滚动”现象。损伤的加重，整合素、,E-,选择素等粘附分子的表达增加，中性粒细胞与内皮细胞发生固定粘附，导致微血管机械性堵塞。,（,1,）微血管血液流变学改变,（二）血管内皮细胞与中性粒的损伤作用1 微血管损伤激活,46,（,1,）微血管血液流变学改变,缺血,-,再灌注 白细胞沿血管内皮细胞表面滚动,白细胞粘附内皮细胞,血管腔变窄阻塞,化学趋化介质,血小板和红细胞的聚集,（,+,）,（1）微血管血液流变学改变 缺血-再灌注 白细胞,47,（,2,）微血管口径的改变,损伤的血管内皮肿胀,缩血管物质,扩血管物质,微血管受压,再灌注时,血管口径变窄,（2）微血管口径的改变损伤的血管内皮肿胀再灌注时血管口径,48,（,3,）微血管通透性增高,缺血,-,再灌注损伤,自由基损伤和中性白细胞粘附,微血管通透性增高,（3）微血管通透性增高 缺血-再灌注损伤自由基损伤和,49,2,细胞损伤,中性粒细胞与血管内皮细胞被激活,大量生物活性物质（自由基、蛋白酶）,损害组织细胞,缺血,-,再灌注时,2细胞损伤中性粒细胞与血管内皮细胞被激活缺血-再灌注时,50,缺血,-,再灌注损伤的主要发病机制,缺血,细胞坏死,再灌注,O,2,氧自由基,中 性 粒 细 胞,Ca,2+,钙超载,细 胞 损 伤,无复流,致炎因子,缺血损伤恢复,缺血-再灌注损伤的主要发病机制缺血细胞坏死再灌注O2氧自由基,51,第三节 缺血再灌注损伤时机体的功能、代谢变化(Functional and metabolic changes during ischemiareperfusion injury),第三节 缺血再灌注损伤时机体的功能、代谢变化(Functi,52,一、心肌缺血再灌注损伤的变化,（一）心功能变化,1.,心肌收缩功能降低,左室舒张末压力（,LVEDP,）,心室内压最大变化速率（,dp/dtmax,）,心肌顿抑（,myocardial stunning,）,是指缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性收缩功能降低的现象。,特点：心肌并没有发生坏死；,一定时间后收缩性可以完全恢复正常。,一、心肌缺血再灌注损伤的变化（一）心功能变化,53,胞浆,Na,+,超载,Na,+,/Ca,2+,交换,可逆性缺血,再灌注损伤,O,2,.,H,2,O,2,OH,脂质过氧化,蛋白质及酶失活,肌浆网钙转运蛋白,质膜通透性离子泵活性,线粒体损伤,收缩蛋白损伤,Ca+,敏感性,钙超载,心肌收缩功能,ATP,生成,胞浆 Na+超载Na+/Ca2+可逆性缺血再灌注损伤O2,54,2.再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia),多为室性心动过速和心室颤动。,发生条件,再灌区存在功能上可恢复的心肌细胞；,缺血时间长短；实验证明，犬冠状动脉阻断后1545min再灌注，心律失常的发生率最高，缺血时间过长或过短，其发生率都低。,缺血心肌的数量、缺血的程度、及再灌注回复的速度。,2.再灌注性心律失常(reperfusion arrhyt,55,心律失常,（,室性心动过速和室颤多见,）,心肌缺血,-,再灌注,纤颤阈降低,电解质紊乱,儿茶酚胺,刺激,受体,心肌自律性,折返形成,ATP,减少,心肌损伤,自由基,钙超载,缺血,-,再灌注性心律失常的发生机制,心律失常心肌缺血-再灌注纤颤阈降低电解质紊乱儿茶酚胺心肌自律,56,（二）心肌能量代谢变化,能量合成障碍,ATP,原因：,线粒体损伤,合成,ATP,的,底物不足,（二）心肌能量代谢变化能量合成障碍 ATP,57,通过表达于淋巴细胞上的归巢(Iymphocytehomingreceptor,LHR)、L-selectin、CLA、LFA-1、VLA-4、CD44、LPAM-2分别与表达于血管内皮细胞上的定居素（addressin）PNAd、E-selectin、ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、MAd、CAM相互粘附使淋巴细胞向外周淋巴器官，皮肤炎症部位或粘膜相关淋巴组织的回归；,缺血-再灌注损伤的主要发病机制,氧反常（oxygen paradox),肌浆网钙转运蛋白受损，钙调节异常。,第三节 缺血再灌注损伤时机体的功能、代谢变化(Functional and metabolic changes during ischemiareperfusion injury),经心电图诊断为急性心肌梗死(前间壁)。,再灌注活性氧内皮细胞表面表达P-选择素，与中性粒细胞表面受体结合白细胞在微血管内流速减慢并与内皮细胞发生间歇性结合，造成“滚动”现象。,MPO:髓过氧化物酶 HOCl:次氯酸,脂质过氧化使膜脂质之间形成交联和聚合,E-Cadherin、家庭些成员以及CD44分子等与肿瘤的浸润、转移有关；,（室性心动过速和室颤多见）,在心肌缺血恢复血流后，,粘附分子参与机体许多重要的生理和病理过程,一、心肌缺血再灌注损伤的变化,膜磷脂分解 白三烯,为什么患者在溶栓治疗胸疼症状消失后又出现严重的心律失常、血压下降?,（二）钙超载引起损伤的机制,认识就从这简单现象开始,膜磷脂降解产物花生四烯酸、溶血磷脂等增多,80为OH所致，因OH易与脱氧核糖核酸及碱基反应并使其结构改变。,H+O-2+H2O2,缺血,-,再灌注,心肌出血坏死,肌原纤维断裂,溶解、出现收缩带,线粒体损害,细胞膜破裂,（三）心肌超微结构变化,某些心肌纤维横纹消失，而代之以粗的嗜酸性横带，称之为收缩带，是因心肌纤维强烈收缩使数个肌节滑动凝集在一起所致，是导致心室纤颤和猝死的形态学基础。严重者横带更不整齐，横带之间肌浆凝集成颗粒状、团块状，甚至肌浆溶解，消失。,通过表达于淋巴细胞上的归巢(Iymphocytehomi,58,二、脑缺血再灌注损伤的变化,（一）,脑缺血,-,再灌注损伤时细胞代谢的变化,脑缺血,脑内,ATP,、葡萄糖,cGMP,乳酸、,cAMP,再灌注,cAMP,激活,磷脂,磷脂酶,游离脂肪酸,+,自由基,兴奋性氨基酸,抑制性氨基酸,脂质过氧化,二、脑缺血再灌注损伤的变化（一）脑缺血-再灌注,59,（二）脑缺血,-,再灌注损伤时组织学变化,膜脂质过氧化膜结构破坏、钠泵功能障碍脑水肿、脑细胞坏死,（二）脑缺血-再灌注损伤时组织学变化,60,其它器官缺血再灌注损伤的变化,肠缺血,-,再灌注,有害物质,进入机体,吸收障碍,粘膜屏障通透性,肠粘膜损伤,肾缺血,-,再灌注,急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死,线粒体损害,其它器官缺血再灌注损伤的变化肠缺血-再灌注有害物质吸收障碍肠,61,第四节,缺血,-,再灌注损伤,防治原则,四、减轻钙超载：钙拮抗剂、钙通道阻断剂,一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件,二、改善缺血组织的代谢,三、清除自由基,第四节 缺血-再灌注损伤防治原则四、减轻钙超载：钙拮抗剂、,62,减轻缺血性损伤，控制再灌注条件,减轻缺血性损伤，控制再灌注条件,63,改善缺血组织的代谢,改善代谢,提供外源性,ATP,应用氢醌、细胞色素,C,等治疗,补充糖酵解底物,改善缺血组织的代谢改善代谢提供外源性ATP应用氢醌、细胞色素,64,经心电图诊断为急性心肌梗死(前间壁)。,缺血-再灌注损伤,（1）微血管血液流变学改变,休克、DIC微循环再通,（一）脑缺血-再灌注损伤时细胞代谢的变化,经心电图诊断为急性心肌梗死(前间壁)。,E-Cadherin、家庭些成员以及CD44分子等与肿瘤的浸润、转移有关；,膜脂质过氧化可激活磷脂酶C、磷脂酶D花生四烯酸代谢反应,缺血-再灌注性心律失常的发生机制,是指介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子，大都为糖蛋白，分布于细胞表面或细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）中。,黄嘌呤氧化酶(XO)10%,1978年Modry报道了肺再灌注综合征,半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽,香草扁桃酸（正常代谢）,增加自由基生成和脂质过氧化,用药完毕患者胸痛即消失，但约10分钟时心电监护显示出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压90/65mmHg。,原因：缺氧、自由基、钙激活磷脂酶,钙超载(calcium overload),激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用所致。,清除自由基,1.,低分子清除剂,低分子清除剂,细胞脂质部分：维生素,E,和,A,细胞内外水相：半胱氨酸、抗坏血酸、,还原型谷胱甘肽（,GSH,）和,NADPH,能还原,O,2,、,1,O,2,、,脂质自由基,能还原,H,2,O,2,、,过氧化脂质、,二硫化物等,经心电图诊断为急性心肌梗死(前间壁)。清除自由基1.低分,65,