尿毒清颗粒在糖尿病肾病领域应用

大师此处编辑母版标题样式,dashi母版文本样式,dashi,*,*,尿毒清颗粒在糖尿病肾病领域应用,内 容,DN,基本概况,尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究,尿毒清颗粒最新研究进展,尿毒清颗粒的临床应用,糖尿病肾病发病率,国外占糖尿病的,20,，,国内占糖尿病的,0,9,一,36,。,据统计，年龄在,20-40,岁的糖尿病患者，病史在,10,年以内的患有糖尿病肾病的比例为,3%,；,10-20,年糖尿病肾病的发生率为,50%,；,20,年以上的糖尿病患者，几乎,100%,并发肾脏微血管病变；,型糖尿病患者，约,半数,以上死于糖尿病肾病，,型糖尿病患者亦有部分死于糖尿病肾病。糖尿病患者一旦发生肾脏损害，出现持续性蛋白尿，则病情往往不可逆转，患者,最终,发展至终末期肾功能衰竭、尿毒症。,从,蛋白尿,的出现到死于尿毒症，间隔期为,10,15,年左右。糖尿病肾病已经成为糖尿病患者主要的死亡原因。,糖尿病肾病与,CKD,荟萃分析显示随着尿蛋白的上升，病程的延长，,GFR,呈下降的趋势,NEPHROLOGY 2006;11,36,41,4,0,5,10,15,20,25,years,0,50,100,150,GFR,20,200,1000,5000,Albuminuria(mg/d),高血糖,AGE,S,生成,NADH/NAD,+,（,还原型辅酶,I/,辅酶,I),iNOS,表达,（早期）,肾小球高滤过、高灌注,TGF1,ECM,合成,ECM,降解,MC(,系膜细胞）增殖,肾小球肥大,肾小球肥大、硬化,DN,（糖尿病肾病）,葡萄糖 山梨醇 果糖,AR,SDH,多元醇代谢通路激活,DN,发病机理示意图,内 容,DN,基本概况,尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究,尿毒清颗粒最新研究进展,尿毒清颗粒的临床应用,大黄,黄芪,臣药,使药,佐药,君药,桑白皮,苦参,党参,白术,茯苓,白芍,丹参,制何首乌,柴胡,半夏,川芎,菊花,尿毒清组方构成,尿毒清的药理作用,-,现代药理,大黄：,1.,促进代谢产物的排泄，改善氮质血症,2.,抑制氧自由基，抑制中分子毒素（如甲基胍、胍基琥珀酸）的产生,3.,抑制肾小球代偿性肥大和肾小管高代谢状态，改善肾血流量,4.,抑制肾小球系膜细胞增生和成纤维细胞增殖,5.,纠正脂代谢紊乱,6.,纠正钙、磷代谢异常,7.,减少蛋白尿,8.,抑制血管紧张素转换酶,(ACE),作用,9.,大黄酸对肾小球硬化有明显防治作用,10.,对肾微循环的作用,黄芪：,1.,提高血浆白蛋白，促进肌肉蛋白及肝脏蛋白的合成，改善全身营养状态,2.,减轻蛋白尿,3.,利尿作用：,显著改善肾病时下丘脑精氨酸血管加压素和其依赖性通道水孔蛋白,-2,的变化,提高肾小球滤过率,起到利尿消肿作用,4.,改善脂质代谢,5.,减轻糖代谢紊乱,减少糖基化产物的形成,6.,降低血小板聚集性,改善高凝状态,7.,抗氧自由基作用,尿毒清的药理作用,-,现代药理,8.,对肾间质纤维化有多靶点抑制作用,：,减少炎症细胞反应和,TGF-1,（转化生长因子,1,）表达分泌,随后可减少肾脏固有细胞转化、分化及,型胶原、,型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质成分沉积。故而减少了肾小球硬化和肾间质纤维化。,9.,促进小管上皮细胞损伤修复,10.,免疫系统具有双向调节作用,能使紊乱的免疫机能恢复有序,11.,增强造血系统功能，促进红、白细胞生成、发育和成熟,尿毒清的药理作用,-,现代药理,丹参：,1.,提高血管舒缓素活性，促使,PGE,2,产生、分泌增加，扩张肾血管，增加肾血流量和,GFR,，促进氮质代谢产物排泄,2.,减少血管上皮细胞的损伤,有利于线粒体及绒毛等超微结构损伤的修复,3.,抑制血小板聚集,激活纤溶酶系统,4.,增强红细胞膜的机械强度,减少红细胞的破坏,5.,降血脂及抗动脉粥样硬化作用：,a.,抑制细胞内源性胆固醇合成,b.,抗脂蛋白氧化作用,尿毒清的药理作用,-,现代药理,6.,减轻肾脏的纤维化程度,丹参可能通过以下,多个途径直接或间接达到抗肾脏纤维化的效果,:,丹参可抑制系膜细胞分泌,IL,6(,白细胞介素,-6),及,Col-(,人,型胶原,);,丹参中的水溶性成分之一丹酚酸,A,可抑制成纤维细胞增殖、降低成纤维细胞内胶原合成率,;,可降低肾脏,TGF,1mRNA(,转化生长因子,-1,信使核糖核酸）和蛋白水平,下调,SMA(,平滑肌肌动蛋白,),的表达,减少,I,型胶原的沉积,延缓肾间质纤维化的发生。,抑制肾组织,ICAM,1(,细胞间粘附分子,-1),的表达,;,丹参素可增强纤溶酶活性,降低,PAI,的活性,促使酶原型,MMPs,（基质金属蛋白酶）转变为活化,MMPs,而发挥降解,ECM,的作用,7.,抗炎,增强机体免疫力,川芎,：,1.,抑制血小板激活、聚集和释放反应，阻断由此引起的肾损伤,2.,改善微循环,，改善肾组织缺血、缺氧，减轻由此而致代谢异常，功能减退和结构变化,3.,抗氧化,，减轻肾小球脂质过氧化损伤,4.,抗纤维化,，提高肾成纤维细胞分泌的,I,型胶原酶活性,抑制人成纤维细胞增殖及,I,型胶原的表达，延缓肾小球硬化进展,5.,调节花生四烯酸代谢产物的产生与释放,6.,钙离子拮抗作用，可减轻肾小球代偿性肥大，抑制系膜细胞增殖和抗血小板聚集,7.,抗腹膜间皮细胞的损伤,尿毒清的药理作用,-,现代药理,茯苓,：,1.,利尿作用,：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，与,影响肾小管对钠离子的重吸收有关；,2.,有降血糖作用；,3.,能增强巨噬细胞吞噬功能，使脾脏抗体分泌细胞数明显增多，主要,改善细胞免疫功能,。,内 容,DN,基本概况,尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究,尿毒清颗粒最新研究进展,尿毒清颗粒的临床应用,STZ-CFA(,链脲佐菌素,/,完全弗氏佐剂,),大鼠模型,db/db,（纯合子）自发性小鼠模型,尿毒清明显抑制模型动物红细胞与肾匀浆的醛糖还原酶,降低高糖诱发系膜细胞内山梨醇增加,多靶点,-,尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果,2007,未发表资料,尿毒清明显降低模型动物血液,AGES,（糖基化终产物）,STZ-CFA,（,链脲佐菌素,/,完全弗氏佐剂,),大鼠模型,db/db(,纯合子）自发性小鼠模型,多靶点,-,尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果,2007,未发表资料,灌胃给尿毒清的大鼠血清明显抑制由,AGEs,介入体外培养体系引起的系膜细胞增殖,HE,400,A,B,C,D,E,A control B AGEs C D E with NDQ serum 0.1%0.5%5%separately,多靶点,-,尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果,A,negative,B,control,C HG D E F with NDQ serum 0.1%0.5%5%separately,A,B,C,D,E,F,灌胃给尿毒清的大鼠血清明显抑制由,AGEs,介入体外培养体系引起的系膜细胞,TGF,-1,的高表达,HE,400,多靶点,-,尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果,灌胃给尿毒清的大鼠血清明显抑制由高糖引起的系膜细胞增殖,#p0.01vs control*p0.01 vs control serum,N=4 XSD,培养体系中加入,0.01%,，,0.1%,，,1%,的用药后的大鼠血清明显抑制系膜细胞的增殖,对抗系膜细胞增殖与肾组织纤维化,多靶点,-,尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果,2007,未发表资料,尿毒清的基础研究,-,结论,1.,抑制肾小球系膜细胞及系膜基质的异常增生,2.,改善肾小球高滤过高灌注状态,3.,抑制肾脏代偿性肥大和肾小管高代谢状态,4.,改善脂质代谢紊乱，消除氧自由基,5.,改善,CRF,的氮质血症,6.,降低血糖,7.,抑制多元醇代谢通路,8.,促进尿酸的排泄,内 容,DN,基本概况,尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究,尿毒清颗粒最新研究进展,尿毒清颗粒的临床应用,尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病致肾功能衰竭临床观察,治疗方法,两组均予糖适平或胰岛素等控制空腹血糖于,8,5mmol,L,以下，给低盐、低糖、优质蛋白质饮食，控制血压于,130,110,85,75mmHg,之间，对症治疗予纠正水、电解质及酸碱平衡失调及改善贫血、控制感染等。,治疗组加用尿毒清颗粒口服，每次,1,包，每日,4,次。连服,1,个月为,1,疗程，,2,个疗程后统计疗效,中国中医急症,2005,年,4,月第,l4,卷第,4,期,在常规治疗基础上加用尿毒清疗效更优,与对照组比较，,P0,05,两组,Ccr,（内生肌酐清除率）及,Scr,（血肌酐）均有程度不同的改善，而,Scr,的改善以加用尿毒清尤为明显,与本组治疗前比较，*,P0,05,，*,P0,0l,；与对照组治疗后比较,P 130,80mmHg,，,UAER,下降,30,观 察 指 标,疗 效 标 准,表,1,两组治疗结果及疗效比较,注：与对照组比较，*,P0.01,*,尿毒清,+ACEI,（血管紧张素转化酶抑制剂）的疗效明显优于单用,ACEI,表,2,两组治疗前后各项生化指标变化比较,(,S),注：两组各项指标比较。*,P0,01,*,*,注：两组各项指标比较。*,P0,01,注：两组各项指标比较。*,P0,01,*,*,*,*,结 论,尿毒清颗粒,+ACEI,治疗糖尿病肾病,的疗效明显优于单用,ACEI,尿毒清颗粒,+ACEI,改善糖尿病肾病,的,各项生化指标,疗效明显优于单用,ACEI,尿毒清对慢性肾衰竭脂质代谢紊乱及肾功能的影响,方法,:80,例病人随机分为两组，疗程两个月,治疗组（,40,人）,饮食：优质低蛋白低磷饮食,一般治疗：纠正水电解质酸碱失衡,治疗：尿毒清,+ACEI,类药物,对照组（,40,人）,饮食：优质低蛋白低磷饮食,一般治疗：纠正水电解质酸碱失衡,治疗：,ACEI,类药物,尿毒清服用方法,：每天,4,次，即于每日三餐前,30,60 min,服用，晚上,10,时左右加服,1,次尿毒清冲剂，每次服用尿毒清冲剂,5,10 g,，服药时适当饮水，以保持每天大便,2,3,次为宜。,中国中西医结合肾病杂志,2004,年,8,月第,5,卷第,8,期,总胆固醇,(CHO),甘油三酯,(TG),高密度脂蛋白胆固醇,(HDLC),低密度脂蛋白胆固醇,(LDLC),载脂蛋白,A(AP0A),和,B(APOB),血尿素氮,(BUN),血肌酐,(Scr),内生肌酐清除率,(Ccr),观察指标,表,1,慢性肾衰竭治疗前后脂类蛋白的改变,(s),注：与治疗前比较，,P0 01,；与对照组比较，,P0 01,尿毒清,+ACEI,改善慢肾衰病人的脂质紊乱作用优于单用,ACEI,表,2,尿毒清颗粒与肾功能的关系,(s),注：与治疗前比较，,P0,05,，,P0.0l,*,*,*,*,*,尿毒清颗粒对早、中期慢性肾衰竭的实验指标改善明显,*,*,注：与治疗前比较，,P0,05,，,P0.0l,结 论,尿毒清,+ACEI,改善脂质紊乱效果优于单用,ACEI,加用尿毒清改善肾功能疗效明显强于单用,ACEI,尿毒清的临床研究结论,尿毒清,+ACEI,的疗效明显优于单用,ACEI,尿毒清,+ACEI,改善,慢性肾衰竭患者脂类蛋白,疗效明显优于单用,ACEI,尿毒清,+ACEI,改善糖尿病肾病,的,各项生化指标,疗效明显优于单用,ACEI,用 法 用 量,分期,UAE,（尿白蛋白排泄率）,用法用量,期,肾小球高滤过和肾脏肥大期,每日三次：日服，每,6,小时一次，,5g/,次，饭前,15min,温开水冲服,期,正常白蛋白尿期,每日三次：日服，每,6,小时一次，,5g/,次，饭前,15min,温开水冲服,期,微量白蛋白尿期,20199g/min,每日四次：日服三次，每,6,小时一次，,5g/,次，首剂加量，,15min,饭前温开水冲服；睡前一次，,10g/,次。,以患者大便每天,2-3,次为准，酌情加减；,最高可用到一日,40g,，即,5g/,包,8,包；,每次冲水量以不超过,100ml,为宜。,30299mg/24h,30299g/mgCreatinine,期,大量白蛋白尿期,200g/min,300mg/24h,300g/mgCreatinine,期,慢性肾功能衰竭期,Thank You!,