从低血糖风险看DPP4抑制剂的应用

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,3/9/2023,#,从低血糖风险看,DPP-4,抑制剂的应用,由,China DiaSTAGE,引发的降糖思考,从机制入手，寻找解决之道,DPP4,抑制剂,DPP-4,抑制剂有效降糖且低血糖风险低,安全性数据以及相关临床研究,来自,China DiaSTAGE,的数据表明，中国低血糖发生率高,中国,2,型糖尿病口服药物治疗模式调查,|2012,年,11,月,过去,1,个月内发生低血糖,严重低血糖,China DiaSTAGE,：,一项多中心、非干预、横截面、观察性临床研究，目的是探讨中国,2,型糖尿病患者口服降糖药的现状和影响它们应用和调整的因素。,研究发现，在中国，胰岛素促泌剂（,70.2,）是最常用的,OAD,，但是用胰岛素促泌剂单药治疗的患者易发生低血糖（上图）。,有一半以上的患者，,HbA1c,未达标（,60.4%,的患者,HbA1c,7%,）,胰岛素促泌剂是首选的口服降糖药,这可能是低血糖发生率高的主要原因，低血糖也成为患者良好控制血糖的主要障碍，血糖控制不佳是改变治疗方案的首要原因,糖尿病患者整体达标率低,中国,2,型糖尿病口服药物治疗模式调查,|2012,年,11,月,低血糖和严重低血糖的发生使部分患者因为惧怕低血糖的症状；不敢上调药物剂量而导致达标率低。,低血糖的诊断和分类,低血糖诊断标准：,非糖尿病患者血糖,2.8mmol/L,糖尿病患者血糖,3.9mmol/L,低血糖分类：,严重低血糖：需要旁人帮助，常有意识障碍，低血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失,症状性低血糖：血糖,3.9mmol/L,，且有低血糖症状,无症状性低血糖：血糖,3.9mmol/L,，但无低血糖症状。此外，部分患者出现低血糖症状，但没检测血糖（称可疑症状性低血糖）也该及时处理。,中国,2,型糖尿病防治指南（,2017,年版）,引起低血糖发生的危险因素,药物导致的低血糖：使用过多胰岛素或者胰岛素促泌剂,未按时进食或进食过少,计划外的剧烈运动，饮酒，药物间相互作用。,患者个体因素：高龄，营养状况，糖尿病病程时间长，肾或肝疾病（可能改变药物的代谢或排泄）以及以往有低血糖发生史。,特殊人群：精神疾病和认知损害人群；老年人；贫穷文化程度低人群等,Diabetes Metab Syndr Obes.2014 Mar 6;7:85-94.,低血糖严重影响患者的生活质量,震颤,出汗,焦虑,恶心,潮热,心悸,战栗,头晕,混乱,疲劳,讲话困难,无法集中注意力,饥饿,虚弱,视力模糊,昏昏欲睡,自主性症状 神经系统症状 其他症状,Davis RE,et al.Curr Med Res Opin.2005 Sep;21(9):1477-83.,眼睛,加剧视网膜的损伤，甚至动脉破裂、出血,1,2,肾脏,加剧肾脏损害，致肾功能衰竭患者死亡,3,4,心血管系统,低血糖影响多个重要器官,1,UK Prospective Diabetes Study Group.,Diabetes Res,1990;13:111.,2,Fong DS,et al.,Diabetes Care,2003;26(Suppl.1):S99S102.,3,The Hypertension in Diabetes Study Group.,J Hypertens,1993;11:309317.,4,Molitch ME,et al.Diabetes Care,2003;26(Suppl.1):S94S98.,5,Gray RP&Yudkin JS.Cardiovascular disease in diabetes mellitus.In,Textbook of Diabetes,2nd Edition,1997.Blackwell Sciences.,6,Kings Fund.,Counting the cost,.The real impact of non-insulin dependent diabetes.London:British Diabetic Association,1996.,7,Mayfield JA,et al.Diabetes Care,2003;26(Suppl.1):S78S79.,增加心血管死亡，心肌梗死风险,5,神经系统,低血糖症发作,3,次，痴呆症的风险会增加近,2,倍,6,7,0.6%*,低血糖患者各种死亡率均偏高,以色列,14670,例冠心病患者的,8,年死亡率随访研究,Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.,*P0.0001,*P0.02,25.0%,20.0%,15.0%,10.0%,5.0%,0.0%,30.0%,25.2%*,14.9%,9.2%*,7.9%,6.1%*,2.9%,全因死亡 冠心病 脑血管意外 恶性肿瘤,低血糖,血糖正常,事件发生率（,%,）,0.8%,低血糖高风险的,2,型糖尿病患者,易发生低血糖的人群：,饮食不规律患者，饮酒患者,有过心脑血管病史的患者,肾功能不全患者,职业因素：开车患者，高空作业，,独居老年患者,药物原因：服用磺脲类药物；使用胰岛素,Diabetes Metab Syndr Obes.,2014 Mar 6;7:85-94,改善生活方式,更合适的治疗方式？,由,China DiaSTAGE,引发的降糖思考,从机制入手，寻找解决之道,DPP4,抑制剂,DPP-4,抑制剂有效降糖且低血糖风险低,安全性数据以及相关临床研究,糖尿病发病机制的八重奏,Defronzo,博士,2008,年第,68,届美国糖尿病学会（,ADA,）学术年会提出的,T2DM,发病机制为“八重奏”：,1,、胰岛素分泌缺乏,2,、胰岛素抵抗,3,、肝脏葡萄糖产生和释放增加,4,、肠促胰岛激素（如胰升糖素样肽,1,，,GLP-1,）激素分泌减少,5,、脂肪组织和脂质代谢异常,6,、胰岛,a,细胞分泌胰高血糖素绝对或相对增加,7,、肾小管葡萄糖重吸收增加,8,、中枢对葡萄糖摄取的抑制反应降低,Adapted from Nauck MA,et al.,J Clin Endocrinol Metab,.1986;63:492498.,口服糖耐量试验,与静脉糖耐量试验,血糖,(mg/dL),0,50,100,150,200,30,0,30,60,90,120,150,180,210,时间,(,分钟,),血浆胰岛素,(,pmol/L,),0,100,200,300,400,30,0,30,60,90,120,150,180,210,时间,(,分钟,),口服糖耐量与静脉糖耐量试验对比发现，胃肠道具有“肠促胰岛素效应,”,口服葡萄糖,静注葡萄糖,50 g,葡萄糖,N=6,L-,细胞,(,回肠,),胰高糖素原,GLP-1 737,GLP-1 736 NH,2,K-,细胞,(,空肠,),GIP,前体,GIP 142,GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide;GLP-1=glucagon-like peptide-1,Adapted from Drucker DJ.,Diabetes Care.,2003;26:29292940.,食物刺激肠道合成并分泌“肠促胰岛素,”,GLP-1,和,GIP,2,型糖尿病患者,健康对照组,Ward WK et al,J Clin Invest,1984;74(4):1318-28.,数据均为平均值,SEM,，,n,8/,组,PG,50,：代表,细胞对葡萄糖的敏感性，以胰高糖素被抑制一半时的血糖浓度代表,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,30.0,35.0,30,60,90,120,150,180,葡萄糖,(mmol/L),Acute Glucagon Response,arg,(ng/l),PG,50,2,型糖尿病患者,细胞对高血糖情况下葡萄糖敏感性下降,GLP-1,可改善,细胞的敏感性（健康人）,Degn KB,et al,Diabetes 2004:(53)23972403;,Vilsbll T,et al,Regul Pept 2003:(114)115121,*,p0.05 vs,安慰剂,安慰剂,GLP-1,*,*,*,安慰剂,GLP-1,The data are presented as meansSEM,*p0.05 vs placebo,GIP,以葡萄糖浓度依赖方式增强,细胞的敏感性,(,健康人）,Data are means SEM.*Significant(,P,0.05)differences according to paired,t,tests.,18,16,14,12,10,8,胰高糖素,(pM),Serum C-peptide(pM),6,4,2,0,4000,3500,3000,2500,2000,1500,1000,500,0,3,5,7,葡萄糖,(mM),9,1,1,13,*,*,*,*,*,*,*,Stimulated GIP concentrations,Basal levels,Plasma glucagon,Serum C-peptide,Christensen M et al.,Diabetes,.2011;60(12):3103-3109.,n=10,GIP,与,GLP-1,影响血糖的作用机制总结,GIP,GLP-1,胰岛,胰岛素分泌,胰岛素合成,胰岛素、葡萄糖激酶和,GLUT2,表达,胰高血糖素分泌,(,间接,),生长抑素分泌,(,间接,),细胞增殖,细胞凋亡,甜味受体调节子,是,胃肠道,胃排空,胃酸分泌,活动性,中枢神经系,摄食,饱食感,肌肉,葡萄糖摄取,肝脏,肝糖输出,(,间接,),(,间接,),升高，下降，,无作用或无报道,Wook Kim and Josephine M.Egan.Pharmacol Rev.2008 December;60(4):470512.,健康人中,胰岛素对血糖的反应,胰岛素量,ED,50,葡萄糖敏感性,血糖浓度,(mmol/L),胰岛素分泌反应,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,ED,50,=,半数有效剂量,Ireland JT,et al.1979,pp15-16,.,Davidson MB.West J Med.1985;142:219229.,血糖浓度,(mmol/L),胰岛素分泌反应,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,T2DM,患者中,胰岛素对血糖的反应性降低,ED,50,胰岛素量,葡萄糖敏感性降低,胰岛素量降低,ED,50,=,半数有效剂量,;T2DM=2,型糖尿病,Davidson MB,West J Med.1985;142:219-229,.,Turner RC,Holman RR.Lancet.1976;1:12721274.,SU,类药物促进胰岛素分泌的作用为非葡萄糖依赖性,ED,50,=,半数有效剂量,;T2DM=2,型糖尿病,血糖浓度,(mmol/L),胰岛素分泌反应,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,低血糖时,胰岛素分泌量仍然增加,ED,50,ED,50,胰岛素量,非葡萄糖依赖性促胰岛素分泌,低血糖风险大,7.5,Davidson MB.West J Med.1985;142:219229.,Krentz AJ,Bailey CJ.Drugs.2005;65:385411.,ED,50,血糖浓度,(mmol/L),胰岛素分泌反应,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,葡萄糖敏感性,短期效应,血糖敏感性增加,血糖依赖性促胰岛素分泌,无低血糖风险,ED,50,GLP-1,促进胰岛素分泌的作用为葡萄糖依赖性,Holst JJ.Diabetes Metab Res Rev.2002;18:430441.Zander M,et al.Lancet.2002;359:82430.,ED,50,=,半数有效剂量,;,GLP-1=,胰高糖素样肽,-1,;,T2DM=2,型糖尿病,.,胰岛素量,DPP-4=,二肽基肽酶,4;T2DM=,2,型糖尿病,Adapted from Unger RH.,Metabolism.,1974;23:581593.,Ahrn B.,Curr Enzyme Inhib.,2005;1:6573.,胰岛素,胰高血糖素,血糖控制改善,肠促胰岛素激素活性 延长,胰岛功能改善,DPP-4,抑制剂,胰岛素,胰高血糖素,高血糖,肠促胰岛素应答减弱,胰岛功能损伤加剧,T2DM,DPP-4,抑制剂通过阻断,DPP-4,，增加,T2DM,患者的肠促胰岛素激素活性,由,China DiaSTAGE,引发的降糖思考,从机制入手，寻找解决之道,DPP4,抑制剂,DPP-4,抑制剂有效降糖且低血糖风险低,安全性数据以及相关临床研究,DPP-4,抑制剂可提高,T2DM,患者血浆活性,GLP-1,和,GIP,水平,Ahrn B,et al.,Diabetes Obes Metab.,2011;Balas B,et al.,J Clin Endocrinol Metab,.2007;92:12491255,.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,18:00,20:00,22:00,12:00,02:00,04:00,06:00,08:00,16:00,80,60,40,20,0,活性,GIP(pmol/L),进食,给药,进食,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,时间,活性,GLP-1(pmol/L),*,维格列汀,100 mg(n=16),安慰剂,(n=16),给药,18:00,20:00,22:00,12:00,02:00,04:00,06:00,08:00,16:00,DPP-4,抑制剂改善胰岛细胞功能，增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌,单剂口服维格列汀,(100mg),后,30,分钟进行,OGTT,试验,OGTT=,口服糖耐量试验,*,P,0.01.,He YL,et al.,J Clin Pharmacol.,2007;47:633641.,研究中维格列汀剂量为,100mg/,天,.,维格列汀批准使用剂量为,50mg,每天一次,/,两次,与二甲双胍或,TZD,联合,及,50mg,每天一次与磺脲联合,.,7.5,12.5,17.5,22.5,血糖,(mmol/L),0,60,80,100,120,40,20,胰岛素,(pmol/L),60,80,100,120,140,胰高血糖素,(ng/L),90,60,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,90,60,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,90,60,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,时间,(,分钟,),安慰剂,(n=16),维格列汀,100 mg(n=15),75 g,葡萄糖,给药,DPP-4,抑制剂改善,细胞对葡萄糖反应,的敏感性,时间,(,分钟,),安慰剂,维格列汀,100 mg qd,30,0,30,60,90,120,165,210,255,285,90,110,130,150,170,服药,进餐,胰高血糖素浓度,(ng/L),7.5 mM,5.0 mM,2.5 mM,J Clin Endocrinol Metab.,2009 Apr;94(4):1236-43.doi:10.1210/jc.2008-2152.Epub 2009 Jan 27.,30,名未经药物治疗的,T2DM,患者，基线,HbA1c7.5,，,4,周交叉设计研究。在低糖钳夹试验中，,研究维格列汀对,细胞胰高血糖素分泌的影响,治疗,28,天时,DPP-4,抑制剂应用后，,细胞对葡萄糖双向调节反应,28,a,细胞对低血糖的反应,(,葡萄糖钳夹,2.5 mmol/L),Galvus(,维格列汀,)100 mg qd,未批准,.,AUC=,曲线下面积,;N=25(completers population).,*,P,=0.019;*,P,=0.039.,Ahrn B,et al.Poster 560-P.Presented at:68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association;June 6-10,2008;San Francisco,CA;,Thornberry NA,et al.,Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.,2009;23:479486.,维格列汀,100 mg Qd,安慰剂,胰高糖素增量,AUC,0-60,(ng/Lxmin),血浆胰高糖素改变,(ng/L),a,细胞对标准餐的反应,*,0,10,20,30,40,50,60,+38%,*,由,China DiaSTAGE,引发的降糖思考,从机制入手，寻找解决之道,DPP4,抑制剂,DPP-4,抑制剂有效降糖且低血糖风险低,安全性数据以及相关临床研究,安全性数据以及相关临床研究,DPP-4,抑制剂维格列汀不增加,T2DM,患者低血糖发生风险,维格列汀单药治疗,二甲双胍基础上加用维格列汀（与,磺脲类药物,头对头研究）,胰岛素基础,上加用维格列汀的研究（肾功能不全）,维格列汀在,75,岁以上老年人群中的研究：,INTERVAL,研究,维格列汀达到疗效与安全性复合终点的,EDGE,研究,DPP-4,抑制剂不增加,T2DM,患者低血糖发生风险,与安慰剂比较，不同种类的,DPP4,抑制剂低血糖的相对风险,与安慰剂比较，不同种类的,DPP4,抑制剂联合,SU,与胰岛素的低血糖相对风险,Goo,en K,et al.,Diabetes Obes Metab,.,2012 Apr 20.1463-1326.,维格列汀单药治疗在中国人群中的研究,92.1%,的安全性人群,(186 patients),接受了每天,300 mg,剂量的阿卡波糖,.,*,随机化人群,HbA1c=,糖化血红蛋白,;T2DM=2,型糖尿病,;Vilda=,维格列汀,Novarts data on file,研究目的,:,评估中国,T2DM,人群中,维格列汀组与阿卡波糖组相比,24,周时的安全性及有效性,研究人群,:,未治疗的,T2DM,患者,;HbA1c 7.5%11%,，基线平均,HbA1c,：维格列汀：,8.65%,，阿卡波糖：,8.66%,n=202,阿卡波糖加量至,100 mg tid,未治疗的,N=601,*,n=399,维格列汀,50 mg bid,24,周,2,周,研究终点时，维格列汀降低,HbA,1,c,达,1.44%,ITT population.,BL=,基线,;CI=,置信区间,;EP=,研究终点,;HbA1c=,糖化血红蛋白,;Vilda=,维格列汀,.,*Adjusted mean change derived from ANCOVA model;,#Non-inferiority of vilda as compared to acar demonstrated;95%CI(-0.32,0.14);statistical significance for non-inferiority margin defined by CI limits of 0.4%and 2.5%.,Data on file,Novartis Pharmaceuticals,LAF237A2323.,治疗终点至基线的变化*,(BL Mean 8.7),vs,阿卡波糖的平均变化,Vilda 50 mg bid,Acar 100 mg tid,HbA1c,的平均改变,(%),394,199,n,#,研究终点，维格列汀组无低血糖事件发生,事件,n(%),Vilda 50 mg bid,N=399,Acar 100 mg tid,N=202,SAEs,4(1.0),2(1.0),死亡,0(0.0),0(0.0),因,Aes,中断治疗,8(2.0),6(3.0),Safety population.,SAEs=,严重不良事件,;Vilda=,维格列汀,Data on file,Novartis Pharmaceuticals,LAF237A2323.,无低血糖事件发生,头对头研究,:,二甲双胍单药控制不佳的,T2DM,加用维格列汀,vs.,格列美脲（,52,周中期分析）,研究目的,:,比较二甲双胍单药控制不佳的,2,型糖尿病加用维格列汀或格列美脲的长期有效性和安全性,中期分析,:,证明维格列汀与格列美脲治疗,1,年相比的非劣效性,研究对象,:,二甲双胍单药固定剂量,(,每日至少,1500mg),控制不佳的,2,型糖尿病患者；基线,HbA1c 6.58.5%,研究设计,:,随机、双盲、多中心研究,n=1393:,格列美脲,滴定至,6 mg qd+,二甲双胍,n=1396:,维格列汀,50 mg bid+,二甲双胍,4,周,二甲双胍,*进入随机人数,HbA1c=,糖化血红蛋白,;T2DM=2,型糖尿病,Diabetes Obes Metab.2009 Feb;11(2):157-66.,52,周年中期分析,N=2789*,104,周,二甲双胍基础上加用维格列汀，治疗,52,周与格列美脲同样有效，低血糖发生率更低,时间,(Weeks),平均,HbA1c,(%),CI=,置信区间,;,HbA1c=,糖化血红蛋白,;,NI=,非劣效,Ferrannini E,et al.,Diabetes Obes Metab.,2009;11:157166.,Data on file,Novartis,Pharmaceuticals.LAF237A2308,.,NI:97.5%CI(0.02,0.16),0.5%,0.4%,维格列汀,50 mg,每天两次,+,二甲双胍,格列美脲加量至,6 mg,每天一次,+,二甲双胍,低血糖事件的数量,严重低血糖,(2,级和,可疑,2,级,),至少发生一次低血糖事件的受试者,(%),1389,1383,1389,1383,1389,1383,n=,发横率,(%),事件数,事件数,时间,(,周,),1.8 kg,区别,体重,(kg),时长,:52,周,二甲双胍基础上加用,:,维格列汀,vs,格列美脲,二甲双胍基础上加用,(,平均日剂量,1.9 g),BL=,基线；,HbA1c=,糖化血红蛋白,.*P,0.001;*,P,65,岁患者平均基线,=8.4%,胰岛素基础上加用维格列汀,:,显著降低,HbA1c,，更少低血糖事件,n,=140,n=149,n=41,维格列汀,+,胰岛素联合治疗在亚洲,2,型糖尿病患者中改善血糖控制水平,维格列汀,50 mg bid,n=87,安慰剂,n=86,所有不良事件,%,62.1,53.5,低血糖事件,%,8.0,8.1,严重不良事件，,n,1,0,体重变化，,Kg,0.3,-0.2,*,p=0.001,*p0.001,Kozlovski P,et al.,World J Diabetes.2013 Aug 15;4(4):151-6.,在严重肾功能不全及长病程,T2DM,中维格列汀联合胰岛素治疗有效降糖，低血糖发生率与安慰剂组相似,*,*,*,p=0.008,*p0.3%,，并无低血糖、体重增加、外周水肿或胃肠道不良反应的患者比例,与临床最相关的次要终点,(Secondary end-point 3,SEP3):,在基线,HbA1c,7.0%,的患者中，在,1,年结束后达到,HbA1c7.0%,的目标，并无低血糖事件或体重增加,3%,SU:,磺脲类降糖药；,TZD,：噻唑烷二酮类药物,AGI,：,-,葡萄糖苷酶抑制剂,N=45868,Mathieu C,et al.Int J Clin Pract.2013.Epub 2013 Aug 21.,维格列汀组达到主次要终点患者,均高于对照组,维格列汀组 其他,OAD,组,达到主要终点的患者百分比（,%,）,注：维格列汀组中大多数患者（,87.5%,）使用二甲双胍联合维格列汀治疗；其他,OAD,组中大多数患者（,72.8%,）使用二甲双胍联合,SU,类治疗。,调整后的比值比,1.49;,95%CI:1.42,1.55;P0.3%,，并,无低血糖,、体重增加、外周水肿或胃肠道不良反应,次要终点：,在基线,HbA1c,7.0%,的患者中，在,1,年结束后达到,HbA1c7.0%,的目标，并,无低血糖,事件或体重增加,3%,调整后的比值比,1.96;,95%CI:1.85,2.07;P0.001,维格列汀与对照组不良事件发生相似,Primary System Organ Class(SOC)n(%),维格列汀组,N=28,442,对照组,N=15,349,总体,N=43,791,任何,SOC,1503,(5.28),880,(5.73),2383,(5.44),心脏功能异常,74,(0.26),23,(0.15),97,(0.22),内分泌功能紊乱,4,(0.01),1,(0.01),5,(0.01),眼部疾病,33,(0.12),17,(0.11),50,(0.11),消化系统功能紊乱,413,(1.45),196,(1.28),609,(1.39),肝脏功能紊乱,28,(0.10),11,(0.07),39,(0.09),任何不良反应,178,(0.63),65,(0.42),243,(0.55),心脏功能异常,41,(0.14),10,(0.07),51,(0.12),内分泌功能紊乱,2,(0.01),0,(0.00),2,(0.00),眼部疾病,4,(0.01),0,(0.00),4,(0.01),消化系统功能紊乱,22,(0.08),6,(0.04),28,(0.06),肝脏功能紊乱,17,(0.06),5,(0.03),22,(0.05),Mathieu C,et al.Int J Clin Pract.2013.Epub ahead of print,低血糖高风险的,2,型糖尿病患者,易发生低血糖的人群：,饮食不规律患者，饮酒患者,有过心脑血管病史的患者,肾功能不全患者,职业因素：开车患者，高空作业，,独居老年患者,药物原因：服用磺脲类药物；使用胰岛素,Diabetes Metab Syndr Obes.,2014 Mar 6;7:85-94,改善生活方式,更合适的治疗方式？,小结,目前我国,2,型糖尿病患者低血糖发生率高，,患者整体达标率低。,低血糖影响患者的生活质量；反复低血糖影响多个重要器官，增加患者死亡率。,DPP-4,抑制剂葡萄糖依赖性降低血糖，低血糖风险小,维格列汀升高,GLP-1,和,GIP,的水平，同时发挥对,和,细胞的双重调节作用，在改善,2,型糖尿病患者血糖控制的同时，减少低血糖风险，安全有效降糖。,谢谢！,