纳洛酮在急性重症脑梗死中的应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,纳洛酮,在急性重症脑梗死中的应用,1,纳洛酮在急性重症脑梗死中的应用1,动脉粥样硬化形成,危险因素,吸烟,高血压,高脂血症,其他(糖尿病,凝血功能异常,高半胱氨酸血症等。),脂质斑块,动脉粥样硬化斑块,1,2,动脉粥样硬化形成 危险因素 脂质斑块动脉粥样硬化斑块12,动脉粥样硬化血栓形成:病理过程,阻塞,急性事件,栓塞,慢性缺血,动脉粥样,硬化斑块,斑块产生裂隙或完全破裂,血栓与粥,样斑块融合,血栓形成,稳定性斑块,3,动脉粥样硬化血栓形成:病理过程阻塞急性事件栓塞慢性缺血动脉,动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病,动脉粥样,硬化性血管,斑块破裂,血小板粘附募,集活化和聚集,血栓形成,血栓栓塞,心肌梗死,脑卒中,急性外周 动脉闭塞,动脉粥样硬化病灶上发生血栓,4,动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病 动脉粥样斑块破裂血小板粘附募血栓,急性脑梗死的病理生理,血栓形成或栓塞,脑血流量,ATP,Na,i,+,Ca,i,2+,Cl,i,-,K,e,+,Ca2,+,i,激活脂酶、蛋白酶、核酸内切酶,细胞损伤,细胞毒性水肿,炎症反应,谷氨酸,脂肪酸,脂质过氧化,5,急性脑梗死的病理生理 血栓形成或栓塞脑血流量AT,中风后脑损伤和修复过程,损伤,基因表达,坏死和凋亡,保护,基因表达,IL-1、TNF、,-EP,iNOS、ICAM,TGF、BDNF、NGF,早期损伤,白细胞,BBB,小胶质细胞,O,2-,NO,神经元毒性,修复,巨噬细胞,少突胶质细胞等,胶质纤维修复,6,中风后脑损伤和修复过程损伤坏死和凋亡保护IL-1、TNF、,急 性 期 治 疗,治疗原则：,防止血栓进展,减少梗死范围,调整血压,防治并发症,7,急 性 期 治 疗 治疗原则：7,临床应用研究较多且取得较大进展,溶栓治疗:,r-tPA.UK,降纤治疗:东菱迪夫、降纤酶,抗凝治疗:速避凝、华法令,抗血小板治疗:阿斯匹林、抵克立特/波立维,神经保护剂治疗:,纳络酮,、脑活素、爰维治、神,经生长因子、中药制剂等,一般综合治疗:控制血压、降颅内压及脑水肿、,喂养、并发症、早期康复等治疗,8,临床应用研究较多且取得较大进展溶栓治疗:r-tPA.UK,-EP,病理基础,强烈应激时,阿片肽大量释放,作用于阿片受体,抑制心血管系统:,心率减、心输减、血压降,抑制神经系统：,昏迷、脑缺血、脑水肿,抑制呼吸系统：,呼吸抑制、甚至衰竭,阿片肽家族,外源性：吗 啡,内源性：脑啡肽,内源性：强啡肽,内源性：内啡肽,阿片受体家族,受体,受体,受体,9,-EP病理基础强烈应激时作用于阿片受体 抑制心血管系统:,对中枢系统的广泛的抑制,1、,直接抑制呼吸中枢 降低对,CO,2,的敏感性 呼吸抑制,2、,抑制脑干网状上行激动系统功能,3、,谷氨酸转移酶活性,GABA ,中枢神经抑制,广泛的细胞毒作用,cAMP,细胞水肿、死亡,其它,微循环损害,有害细胞因子释放 微循环障碍,内阿片肽的作用机理,10,对中枢系统的广泛的抑制内阿片肽的作用机理10,脑缺血，脑梗塞,阻断阿片,受体作用,增加脑灌注，改善脑组织血流量，减轻脑再灌注损害,解除内啡肽对神经感觉及运动传导通路的抑制,阿片受体,外的作用,膜稳定作用：增加,cAMP,含量，保护,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性，稳定细胞膜对,Ca,2+,的通透性,抑制氧自由基的生成和释放，阻止脂质过氧化,抑制兴奋性氨基酸释放，减轻脑组织损害,纳,洛,酮,作用途径,效应,11,脑缺血，脑梗塞阻断阿片增加脑灌注，改善脑组织血流量，减轻脑再,抑制感觉传入通路,抑制脑干网状结构的上行激活系统,谷氨酸转移酶活性,GABA ,中枢神经抑制,增强神经传导功能,除中解枢抑制,纳洛酮药理,12,抑制感觉传入通路抑制脑干网状结构的上行激活系统谷氨酸转移酶活,纳洛酮药理,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性减,Na,+,泵功能减弱(,细胞膜损伤),氧自由基,细胞膜的脂质过氧化,细胞膜损伤,保护,Na,+,-K,+,-ATP,酶,保护细胞膜,抑制自由基对细胞膜的损害保护细胞膜,13,纳洛酮药理Na+-K+-ATP酶活性减 Na+泵功能减弱(,纳络酮治疗急性重症脑梗死的多中心随机对照研究,韩翔，董强（复旦大学附属华山医院神经内科）,范薇（复旦大学附属中山医院神经内科）,苗玲（上海第二医科大学附属仁济医院神经内科）,鲁佑瑜（上海交通大学附属上海市第一人民医院神经内科）,中国临床药学杂志,2005,年第,14,卷第,3,期,143,-145,14,纳络酮治疗急性重症脑梗死的多中心随机对照研究韩翔，董强（复旦,目 的,验证纳洛酮治疗重症脑梗死的有效性和安全性,方 法,多中心随机对照研究,15,目 的15,病例入组标准,首发脑梗死(如既往脑卒中无明显后遗症或此次偏瘫与上次不在同侧不影响评分的可入选)；,病因考虑为高血压动脉硬化；,颈内动脉系统梗死(含脑栓塞),陈旧腔梗不排除；,发病24,h,内,年龄40,a；,有神经系统的明显受累,欧洲卒中评分(,European Stroke Scale,ENSS)80,分、格拉斯哥昏迷评分(,Glasgow Coma Scale,GCS),在612 分之间。,入选标准,16,病例入组标准首发脑梗死(如既往脑卒中无明显后遗症或此次偏瘫与,排除标准,BP,超过200/120,mmHg(1mmHg=0.133kPa)；,严重肝肾功能不全；,活动性癫痫；,有肯定的血管炎、夹层动脉瘤、自身免疫病；,以往有明确的颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤；,其他严重的进展性或终末期疾病；,有精神障碍者；,对纳洛酮类药物过敏者。,17,排除标准BP超过200/120mmHg(1mmHg=0.13,多中心,复旦大学附属华山医院神经内科,复旦大学附属中山医院神经内科,上海第二医科大学附属仁济医院神经内科,交通大学附属上海市第一人民医院神经内科,随机,以随机号码表按患者到院时间将患者分为纳洛酮组和常规组,病例分组,18,多中心复旦大学附属华山医院神经内科随机 以随机号码表按患,治疗方案,常规组,常规治疗：丹参20,mL,加入右旋糖酐40注射液500,mL,中，,ivgtt,qd，,连用10,d,纳洛酮组,常规治疗+盐酸纳洛酮8,mg,加入,NS250mL,中，1224,h,静脉泵持续滴注，,qd，,连用10天,在发病24,h,之内开始治疗。两组均不用溶栓、抗凝、降纤治疗及扩血管药物、醒脑静等催醒剂，但可按病情需要使用抗血小板聚集、降压、脱水、抗感染等药物。,19,治疗方案常规组19,统计学分析,观察指标,用药前及用药后10、21,d,的,ENSS；,1、21d,的改良,Rankin,评分(,modified Rankin Scale,mRS),GCS,从用药前到用药后10,d,连续记录,监测用药前后血常规、肝肾功能、电解质等生化指标,必要时随时复查。,采用,SPSS10.0,软件进行统计分析,计量资料以,x,s,表示,组间样本均数比较用,t,检验。,20,统计学分析观察指标 用药前及用药后10、21d的ENSS；,可比性比较,两组的年龄、性别比例、既往试2积分、伴发病积分和治疗距发病时间相比，,P,均,0.05，说明两组具有可比性。,结 果,21,可比性比较两组的年龄、性别比例、既往试2积分、伴发病积分和治,一个疗程10天结束后，常规组治疗前后,GCS,无显著性差异；,纳络酮组治疗后,GCS,分值较治疗前显著提高，有显著性差异。,动态,GCS,观察,22,一个疗程10天结束后，常规组治疗前后GCS无显著性差异；动态,b,b,b,b,P0.05,动态,GCS,观察,23,bbbbP0.05动态GCS观察23,ENSS,比较,24,ENSS比较24,mRS,比较,25,mRS比较25,不良事件,到用药后,21,d,，,治疗组,32,例患者中有,1,例死亡,女，,52,a,，,头颅,CT,示右颞、顶、枕大面积梗死，治疗,d4,死亡；,常规组,28,例患者中有,3,例死亡,例1，男，80,a，,治疗,d2,死亡；例2，女，73,a，,装有心脏起搏器，治疗,d6,死亡；例3，女，72,a，,发病时有快室率房颤，治疗,d5,死亡。,剩余纳洛酮组,31,例患者中仅,1,例出现用药后兴奋、烦躁，用药结束后恢复正常，余未见明显不良反应。,疗程结束后复查生化指标，肝功能,ALT(23.5,12.2)U,L,-1,均在正常上限,1.5,倍以内，与治疗前,(21.2,12.1),U,L,-1,比较无统计学差异；余检查如肾功能、电解质、血常规等均在正常范围内。,26,不良事件到用药后21d，26,结 论,本研究结果显示，,常规治疗纳洛酮(,8,mg,qd)，,连续使用,10,d,，,对脑梗死昏迷患者具有良好的催醒作用。,此剂量纳洛酮不良反应发生率较少。,保持静脉持续输注速度0.0012,mg,min,-1,，,8mg,d,-1,的用量是安全且有效的。,27,结 论本研究结果显示，27,本研究结果表明,在,重症,脑梗死,急性期,大剂量,使用纳洛酮可能较快改善患者的意识障碍和神经功能缺损程度,降低并发症,利于康复,同时安全性较好。,28,本研究结果表明28,脑卒中后脑水肿,卒中后脑水肿是是导致脑卒中患者病情恶化或死亡的重要因素之一。,卒中后脑水肿指颅内血肿周围由于压迫、生化及结构改变或者大面积脑梗塞导致组织水肿，引起神经功能缺失症状缓慢加重，常在24-48小时达到高峰，对病人的病情、预后起着重要作用。,29,脑卒中后脑水肿卒中后脑水肿是是导致脑卒中患者病情恶化或死亡的,卒中后脑水肿的分类,血管源性脑水肿,细胞毒性脑水肿,30,卒中后脑水肿的分类 血管源性脑水肿30,脑出血后脑水肿病理机制,缺血因素,血肿成份的影响,炎性反应因素,31,脑出血后脑水肿病理机制 缺血因素31,血肿成份的影响,凝血酶,血浆蛋白,血管收缩因子,血红蛋白,内源性阿片肽,32,血肿成份的影响 凝血酶 血红蛋白 32,目前对脑卒中后继发性脑水肿的防治，除了应用传统的脱水剂之外，很多研究是集中在一些被认为介导脑水肿物质的抑制剂上，其中包括化学合成的物质和生物制剂,脑卒中后脑水肿的治疗策略,33,目前对脑卒中后继发性脑水肿的防治，除了应用传统的,脑水肿病理因子,钙稳态失调，细胞内钙超载,自由基损害,兴奋性氨基酸的神经毒作用,膜磷脂花生四烯酸代谢,离子泵（,Na,+_,K,+_,ATP,酶）活性变化,内皮素,一氧化氮,抑制,Ca,2+,内流,抑制自由基生成和释放,抑制兴奋性氨基酸释放,恢复前列腺素对微循环调节,保护,Na,K,+_,ATP,酶酶,脑水肿,纳洛酮防治脑水肿的机制,纳洛酮,34,脑水肿病理因子钙稳态失调，细胞内钙超载抑制Ca2+内流脑水肿,中风患者急性脑水肿血浆,-,内啡肽和强啡肽的变化及纳洛酮对其影响的研究,脑与神经疾病杂志2000年第8卷第2期87-89,宋承伟 丁素菊,（上海市长海医院神经内科）,35,中风患者急性脑水肿血浆-内啡肽和强啡肽的变化及纳洛酮对其影,目的,研究,-,内啡肽,(,-EP),、,强啡肽,(,DynaA),对脑水肿的关系及纳洛酮对阿片肽、脑水肿的作用，进一步论证纳洛酮的临床治疗效果。,方法,选择观察脑出血和脑梗塞各40例。脑出血、脑梗塞组随机分成治疗组(金尔伦)和对照组各20例。,36,目的 研究-内啡肽(-E,脑中风病人临床资料,注：4组比较,P 0.05，,无明显分别。,37,脑中风病人临床资料注：4组比较P 0.05，无明显分别。3,治疗方案,脑出血组,常规组,使用脱水剂、止血剂等药物；,治疗组,予纳洛酮,4,mg,加入葡萄糖液或生理盐水,500,ml,静滴，每日一次，,14,天一个疗程。,脑梗塞,常规组,予低右,+,川芎治疗；,治疗组,予纳洛酮,4,mg,加入葡萄糖液或生理盐水,500,ml,静滴，每日一次，,14,天一个疗程。,脑梗塞组如有颅内高压征，均加用脱水剂。如有血压升高均常规控制血压及应用神经营养药物。,38,治疗方案脑出血组38,检测方法,各组病人治疗前后分别静脉采血，同时抽采正常人血作对照,清晨空腹采血,4ml,放免法测定,-EP,和,DynA,39,检测方法各组病人治疗前后分别静脉采血，同时抽采正常人血作对照,神经肽变化,结果,注：与正常人组比，治疗前两组,-EP,1,P0.01，DynA,1,P0.05，,2,P0.05。,治疗后与对照组比，,-EP,1,P0.0 5，,2,0.01，DynA,1,P0.05，,2,P0.05。,40,神经肽变化结果注：与正常人组比，治疗前两组-EP1P0,采用螺旋,CT,测定治疗前后脑水肿,CT,值，判定脑水肿程度,脑组织含水量增加,1.26ml/100g,脑组织，,CT,值下降,1Hu,脑水肿变化,41,采用螺旋CT测定治疗前后脑水肿CT值，判定脑水肿程度脑水肿变,脑水肿变化,CT,值（,HV）,治疗组,对照组,治疗组,对照组,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,脑出血 脑梗塞,治疗前,治疗后,注：治疗后治疗组与对照组比,P,0.05。,42,脑水肿变化CT值（HV）治疗组对照组治疗组对照组0246,治疗效果,注：脑出血治疗与对照无效例数比,P0.05，,脑梗塞治疗与对照比无效例数,P0.01。,43,治疗效果注：脑出血治疗与对照无效例数比P0.05，脑梗塞治,结果,脑出血治疗组的总有效率,86%,，对照组,74%,，两组差异显著（,P0.05,）,脑梗塞治疗组的总有效率,90%,，对照组,63%,，两组差异显著（,P4,mg/kg）,对呼吸、循环系统有轻度影响,62,不 良 反 应一般治疗剂量无不良反应62,注 意 事 项,PH,值改变（如酸中毒）可影响纳洛酮通过血脑屏障，需加大给药剂量,纳洛酮易诱发吗啡类药物成瘾者的戒断症状，故此类患者慎用,63,注 意 事 项PH值改变（如酸中毒）可影响纳洛酮通过血,金尔伦,盐酸纳洛酮注射液,（,Naloxone Hydrochloride）,64,金尔伦 盐酸纳洛酮注射液（Naloxone Hydroc,制造商：益侨（湖南）制药有限公司,总代理：深圳市康哲药业股份有限公司,总经销：深圳市康哲药业股份有限公司,65,制造商：益侨（湖南）制药有限公司65,金尔伦的剂型、规格、价格,水针剂,1,ml：0.4mg,1ml：1mg,2ml：2mg,10ml：4mg,更多的规格选择,更低的治疗成本,更高的品质保证,66,金尔伦的剂型、规格、价格水针剂更多的规格选择66,适应症,神经外科：,颅脑损伤、急性脊髓损伤、,昏迷、术后维护,神经内科：,脑血管意外、意识障碍性疾病,神经功能损毁性疾病,ICU：,昏迷、呼吸维护,急诊科,：,昏迷、中毒、休克等,消化、普外科,：,急腹症,其他科室,67,适应症神经外科：颅脑损伤、急性脊髓损伤、67,谢谢！,68,谢谢！68,