糖尿病周围神经病变诊疗规范课件1

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,糖尿病周围神经病变诊疗规范,糖尿病周围神经病变诊疗规范,（优选）糖尿病周围神经病变诊疗规范,2,（优选）糖尿病周围神经病变诊疗规范2,专家组名单,起草专家,胡仁明 樊东升,专家委员会成员（按姓氏拼音排列）,崔丽英 樊东升 高鑫 郭晓慧 洪天配 纪立农 母义明 宁光,王毅 肖海鹏 邢小平 邹大进 周智广,3,专家组名单起草专家3,内 容,Content,定义、流行病学及分型,病因、发病机制及病理学,诊断,处理,4,内 容Content定义、流行病学及分型4,定 义,Definition of DPN,糖尿病周围神经病变,(Diabetic Peripheral Neuropathies,，,DPN),是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和,(,或,),体征。,Andrew J.M.Boulton,MD,FRCP;Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association;DIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 4,APRIL 2005,最多见为：,慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变,也即“狭义,DPN”,5,定 义Definition of DPN糖尿病周围神经病,中华医学会糖尿病学分会在1991年1月2000年12月对24,496例DM患者的分析发现神经病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。,DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。,神经功能检查发现 60%90%的患者有不同程度的神经病变，其中 30%40%的患者无症状。,在吸烟、年龄超过 40 岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。,流行病学,Epidemiology of DPN,中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组,;1991-2000,年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析,;,中国医学科学院学报 第,24,卷第,5,期,6,中华医学会糖尿病学分会在1991年1月2000年12月对2,糖尿病周围神经病变的分型,Classification of Diabetic Peripheral Neuropathy,远端对称性多发性神经病变,是糖尿病周围神经病变最常见类型,局灶性单神经病变,或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经,非对称性的多发局灶性神经病变,同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变,(,或非对称性多神经病变,),多发神经根病变,最常见为腰段多发神经根病变,主要为,L2,、,L3,和,L4,等高腰段的神经根病变引起的一系列症状,自主神经病变,糖尿病自主神经病变,(DAN),是糖尿病常见的并发症,可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。,7,糖尿病周围神经病变的分型Classification of,糖尿病周围神经病变的病因和发病机制,Pathogen and pathogenesis of Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN,的发病原因和发病机制尚未完全阐明,主要为代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（,NGF,）缺乏等,自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能有关,8,糖尿病周围神经病变的病因和发病机制Pathogen and,糖尿病周围神经病变的病理改变,Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy,节段性脱髓鞘,轴突变性,常见的病理改变,是节段性脱髓鞘和轴索变性,有髓鞘,神经纤维,无髓鞘,神经纤维,9,糖尿病周围神经病变的病理改变Pathology of Di,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,病史,糖尿病类型及病程,糖尿病家族史,吸烟史,饮酒史,既往病史,等等,10,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diab,675%NaCl或500g/kg弥可保肌注治疗6周,目前尚无统一诊断标准，,多项RCT研究证实有效并还在进行,体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低；,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,以丙烯酰胺500ppm诱导3周，建立SD大鼠的轴突变性模型。,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,05，#vs 模型组P 25,伏特作为评判足溃疡风险的重要指标,17,痛觉测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应糖尿病周围神经病变的,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查,其他诊断和评估方法,神经功能评分较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。,脊神经根的冠位MRI疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（23mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。,18,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diab,糖尿病周围神经病变的诊断标准,Criteria for the diagnosis,of Diabetic Peripheral Neuropathy,明确的糖尿病病史；,在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；,临床症状和体征与DPN的表现相符；,以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN,温度觉异常；,尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；,振动觉异常；,踝反射消失；,神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢,排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）,19,糖尿病周围神经病变的诊断标准 Criteria for t,糖尿病自主神经病变的诊断,D,iagnosis,of Diabetic Autonomic Neuropathy,糖尿病性心脏自主神经病变,目前尚无统一诊断标准,检查项目包括心率变异性、Valsalva试验(最长RR间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。,其他糖尿病自主神经病变,目前尚无统一诊断标准，,主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。,20,糖尿病自主神经病变的诊断 Diagnosis of Dia,糖尿病周围神经病变的预防,Prophylaxis of Diabetic Peripheral Neuropathy,控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。,加强足部护理,定期进行筛查及病情评价,全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN,对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔36个月进行复查,21,糖尿病周围神经病变的预防 Prophylaxis of D,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,对因治疗积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段,血糖控制,神经修复如甲钴胺,抗氧化应激如硫辛酸,改善微循环如前列腺素E2,改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂,其他如神经营养,对症治疗主要是针对疼痛的治疗,治疗顺序甲钴胺和硫辛酸传统抗惊厥药新一代抗惊厥药度洛西汀三环类抗抑郁药物阿片类止痛药等,22,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabe,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,控制血糖,2,型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低,2 5%,，感觉神经功能减退的相对危险度,(R R),降低,4 0%,即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能,严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变,寻找最佳的血糖控制速度非常必要,23,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabe,早期严格控制血糖是治疗糖尿病神经并发症的关键,UKPDS,1,&DCCT,2,均证实良好的控制血糖,减少糖尿病神经病变的发生,防止糖尿病神经病变的进一步发展,改善糖尿病神经病变不仅需要优化血糖控制，还要避免极端血糖波动幅度,3,1.UKPDS.Lancet 1998;352(9131):837-853.,2.DCCT.N Engl J Med 1993;329(14):977-986.,3.Diabetes Care 2008;31(S1):S1-s43,DPN,的基础治疗,严格、平稳的控制血糖,24,1.UKPDS.Lancet 1998;352(913,改善微循环如前列腺素E2,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,Hypertension,2002,39:303-307,ADA statement Diabetes care.,糖尿病周围神经病变的预防 Prophylaxis of Diabetic Peripheral Neuropathy,减少糖尿病神经病变的发生,(DNP/DN/DR),主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状,强化治疗组（n=80）,1979,10(2):247-251,DPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明,在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；,强化降糖组(n=464),Diabet Med.,病检证实弥可保有效修复轴突变性 神经完整性明显改善,传统心血管病变的危险因素是DPN的独立危险因子,排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）,Diabetes，2000，49：1006-1015；,（优选）糖尿病周围神经病变诊疗规范,Diabet Med.,弥可保单用或与降糖药联用，可显著提高糖尿病大鼠周围神经Na+-K+-ATP酶活性,2009,年,VADT,研究,(,美国退伍军人研究,),P=0.61,新发外周神经病变发生率,%,强化降糖组,(n=464),标准降糖组,(n=498),N Engl J Med 2009;360:129-39.,强化降糖治疗后，,DPN,发生率仍然高达,38%,强化控制血糖，但,DPN,发生率仍高,25,改善微循环如前列腺素E22009年VADT研究(美国退伍军人,DPN,的基础治疗,控制心血管病变的危险因素,EURODIAB IDDM,并发症研究；,Tesfaye et al.N Engl J Med 2005;352:341-50,传统心血管病变的危险因素是,DPN,的独立危险因子,降脂、降压、控制吸烟、控制体重,26,DPN的基础治疗控制心血管病变的危险因素EURODIA,强化治疗组（,n=80,）,标准治疗组（,n=80,）,*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活方式干预等,Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358(6):580591.,2008,年,STENO-2,研究，尽管进行强化综合干预*治疗，随访,13.3,年仍有,55%,外周神经病变和,49%,自主神经病变进展,发生率,综合干预，神经病变仍进展,27,强化治疗组（n=80）*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经修复,神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要,18,个月,通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复,常用药如甲钴胺,28,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabe,弥可保,高浓度转运进入神经细胞细胞器,转甲基作用,节段性脱髓鞘,轴突变性（常见）,弥可保（甲钴胺）双靶点出击，有效修复损伤神经,针对节段性脱髓鞘,促进髓鞘形成,针对轴突变性,促进轴浆转运,刺激轴突再生,恢复神经递质水平,促进突触传递的早期恢复,蛋白质合成 磷脂合成 核酸合成,29,弥可保转甲基作用节段性脱髓鞘轴突变性（常见）弥可保（甲钴,病检证实弥可保有效修复轴突变性 神经纤维数量增多,以丙烯酰胺,500ppm,诱导,3,周，建立,SD,大鼠的轴突变性模型。,12,只,SD,大鼠分别接受,0.675%NaCl,或,500,g/kg,弥可保,肌注治疗,6,周,Jpn J,Clin Pharmacol.1979,10(2):247-251,30,病检证实弥可保有效修复轴突变性 神经纤维数量增多以丙,病检证实弥可保有效修复轴突变性 神经完整性明显改善,Jpn J,Clin Pharmacol.1979,10(2):247-251,神经纤维异常的比例,%,31,病检证实弥可保有效修复轴突变性 神经完整性明显改善J,*,vs,模型组,P0.05,，,#vs,模型组,P0.01,Na+-K+-ATP,酶活性,#,#,*,molPimg,-1,h,-1,弥可保,对周围神经有显著保护作用,弥可保,单用或与降糖药联用，可显著提高糖尿病大鼠周围神经,Na+-K+-ATP,酶活性,封卫毅等,.,中国药学杂志，,2004,，,39,（,1,）：,27-30,模型组：糖尿病大鼠,对照组：正常大鼠,#,32,*vs 模型组P0.05，#vs 模型组P0.01Na,甲钴胺改善,DPN,症状优于其他,Vit B,甲钴胺,vs,其他,Vit B,对照组,更好,治疗组,更好,贾海燕,田浩明,.,中国循证医学杂志,2005;5(8):609-618,共纳入,30,个随机研究的,1949,例,DPN,患者进行,Meta,分析,33,甲钴胺改善DPN症状优于其他Vit B甲钴胺 vs 其他Vi,甲钴胺改善运动神经传导速度优于其他,VitB,贾海燕,田浩明,.,中国循证医学杂志,2005;5(8):609-618,对胫运动神经传导速度的作用,对照组更好,治疗组更好,对腓总运动神经传导速度的作用,共纳入,30,个随机研究的,1949,例,DPN,患者进行,Meta,分析,34,甲钴胺改善运动神经传导速度优于其他VitB贾海燕,田浩明.,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,抗氧化应激,通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+K+ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如硫辛酸(ALA)等。,改善微循环,提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。,改善代谢紊乱,通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。,其他,如神经营养，包括神经营养因子、C 肽、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等。,35,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabe,Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820,；,Michael Brownlee，Diabetes 2005;54:1615-1625,血糖,组织损伤,并发症产生,(DNP/DN/DR),多元醇通路,AGE,途径,PKC,途径,己糖胺通路,氧,化,应,激,高血糖通过过度生成氧自由基激活,4,条糖代谢旁路引起糖尿病并发症,氧化应激,-,糖尿病并发症的统一发病机制,36,Brownlee,Nature，2001，414（13）：,保护血管内皮功能,调节血管反应性舒张,增加营养血管血流量,增加,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性,恢复周围神经,能量消耗通路,清除自由基,减少自由基形成,再生其他,抗氧化剂,奥力宝,氧化应激,改善,DPN,症状体征,改善神经传导速度：,恢复病变神经功能,奥力宝,基于统一机制，针对发病基础环节是糖尿病周围神经病变标本兼治的新策略,1.Diabetes,，,2000,，,49,：,1006-1015,；,2.In Vivo,2000,14:327-330,；,3.Hypertension,2002,39:303-307,药理学作用,生物学作用,临床作用,37,保护血管内皮功能增加Na+-K+-ATP酶活性清除自由基减少,充分的循证医学证据显示,硫辛酸可通过抗氧化应激，有效治疗糖尿病神经病变,ADA statement Diabetes care.2005,28(4)956.,氧化应激,多项,RCT,研究证实有效并还在进行,DPN,的病因治疗,-,抗氧化应激,-,硫辛酸,38,充分的循证医学证据显示ADA statement Diabe,硫辛酸治疗DPN的循证之路,众多循证证据均一致表明硫辛酸给DPN患者带来收益,1995,ALADIN,1999,ALADIN II,1999,ALADIN III,1999,2003,2006,ORPIL,SYDNEY,SYDNEY II,2010,NATHEN,KEEP WALKING,39,硫辛酸治疗DPN的循证之路众多循证证据均一致表明硫辛酸给,2004荟萃分析奥力宝静脉用药的疗效和安全性,Diabet Med.2004;21:114-21.,目的：评价,奥力宝,600 mg iv.3,周用于有症状的糖尿病多神经病变,患者的疗效和安全性,入选标准：随机、双盲、安慰剂对照、平行试验,共入选,4,项试验（,ALADIN I,、,ALADIN III,、,SYDNEY,、,NATHAN II,）,患者,1258,例（其中,奥力宝,组,716,例，安慰剂组,542,例）,40,2004荟萃分析奥力宝静脉用药的疗效和安全性Diabet,奥力宝,起效快，疗效随治疗时间递增,Diabet Med.2004;21:114-21.,天,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,TSS,评分差异（,%,）,-10,0,10,20,30,40,末次随访,支持奥力宝,支持安慰剂,41,奥力宝起效快，疗效随治疗时间递增Diabet Med.20,麻木,感觉异常,烧灼感,疼痛,TSS,支持,奥力宝,%,-10,0,10,20,30,40,50,Diabet Med.2004;21:114-21.,P,0.05,TSS=,总体症状评分,奥力宝,显著改善神经症状,42,麻木感觉异常烧灼感疼痛TSS支持奥力宝%-10010203,05，#vs 模型组P0.,2004荟萃分析奥力宝静脉用药的疗效和安全性,其他自主神经症状如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。,DPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明,即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能,Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；,王毅 肖海鹏 邢小平 邹大进 周智广,通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复,奥力宝基于统一机制，针对发病基础环节是糖尿病周围神经病变标本兼治的新策略,Diabetes，2000，49：1006-1015；,痛觉测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应,In Vivo,2000,14:327-330；,定 义Definition of DPN,（优选）糖尿病周围神经病变诊疗规范,05，#vs 模型组P0.,脊神经根的冠位MRI疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（23mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。,硫辛酸可通过抗氧化应激，有效治疗糖尿病神经病变,KEEP WALKING,改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂,N Engl J Med 2005;352:341-50,甲钴胺 vs 其他Vit B,甲钴胺改善DPN症状优于其他Vit B,DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。,中国循证医学杂志 2005;5(8):609-618,目前尚无统一诊断标准，,主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状,新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。,改善糖尿病神经病变不仅需要优化血糖控制，还要避免极端血糖波动幅度3,弥可保单用或与降糖药联用，可显著提高糖尿病大鼠周围神经Na+-K+-ATP酶活性,1979,10(2):247-251,Boulton,MD,FRCP;Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association;DIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 4,APRIL 2005,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,常用药如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。,Na+-K+-ATP酶活性,防止糖尿病神经病变的进一步发展,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,痛觉测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应,病检证实弥可保有效修复轴突变性 神经纤维数量增多,高血糖通过过度生成氧自由基激活4条糖代谢旁路引起糖尿病并发症,在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；,molPimg-1h-1,奥力宝起效快，疗效随治疗时间递增,目前尚无统一诊断标准，,Diabet Med.,其他自主神经症状如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。,在吸烟、年龄超过 40 岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。,改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂,糖尿病周围神经病变的病理改变Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy,In Vivo,2000,14:327-330；,踝反射根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。,高浓度转运进入神经细胞细胞器,弥可保对周围神经有显著保护作用,综合干预，神经病变仍进展,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,在吸烟、年龄超过 40 岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,治疗顺序甲钴胺和硫辛酸传统抗惊厥药新一代抗惊厥药度洛西汀三环类抗抑郁药物阿片类止痛药等,中国循证医学杂志 2005;5(8):609-618,改善糖尿病神经病变不仅需要优化血糖控制，还要避免极端血糖波动幅度3,Boulton,MD,FRCP;Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association;DIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 4,APRIL 2005,奥力宝改善神经体征,踝反射,触压感,针刺感,NIS-LL,支持,奥力宝,OR,值（,95%CI),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,P,0.05,Diabet Med.2004;21:114-21.,43,05，#vs 模型组P0.甲钴胺 vs 其他Vit B奥,