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直接致癌物（直接致癌物（direct carcinogen）进入机体后，不进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNADNA，RNARNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。各种致癌性烷化剂和金属致癌物各种致癌性烷化剂和金属致癌物一、概述一、概述（一）环境因素致癌（一）环境因素致癌1.1.化学物质致癌机制化学物质致癌机制化学致癌物分化学致癌物分直接致癌物直接致癌物和和间接致癌物间接致癌物。直接致癌物（direct carcinogen）进入机体后，1间接致癌物（间接致癌物（indirect carcinogen）这类化合物进这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。活化后才具有致癌性。多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等。性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等。间接致癌物（indirect carcinogen）这类2以氧化过程为主，形成的终致癌物具以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与有亲电子性，能与DNADNA结合，造成结合，造成DNADNA损伤，引起突变，诱发肿瘤。损伤，引起突变，诱发肿瘤。以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，3（2 2）紫外线照射）紫外线照射:形成嘧啶二聚体，皮肤癌形成嘧啶二聚体，皮肤癌2.物理致癌分子机制物理致癌分子机制（1）离子辐射）离子辐射:x、射线射线染色体易位点染色体易位点 突变突变白血病白血病.（2）紫外线照射:形成嘧啶二聚体，皮肤癌2.物理致癌分子机制4（1）DNA致瘤病毒：致瘤病毒：人乳头状病毒（人乳头状病毒（HPVHPV）生殖器区域鳞癌生殖器区域鳞癌 EBV:EBV:淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:HBV:肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌 通过活化细胞癌基因、灭活抑癌基因或通过活化细胞癌基因、灭活抑癌基因或调节细胞信号转导而发挥致癌作用。调节细胞信号转导而发挥致癌作用。3.3.病毒致癌病毒致癌（1）DNA致瘤病毒：人乳头状病毒（HPV）3.病毒致癌5（2 2）RNARNA致瘤病毒致瘤病毒:T T细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤病毒（淋巴瘤病毒（HTLV-1HTLV-1）淋巴淋巴瘤。瘤。主要通过转导细胞癌基因和插入活化主要通过转导细胞癌基因和插入活化细胞癌基因等机制使宿主细胞癌变。细胞癌基因等机制使宿主细胞癌变。（2）RNA致瘤病毒:6（二）肿瘤发生的遗传机制（二）肿瘤发生的遗传机制 肿瘤的发生不仅与环境因素有关，也与遗传因素肿瘤的发生不仅与环境因素有关，也与遗传因素有关。有关。存在某些遗传缺陷即生殖细胞突变或基因多态性存在某些遗传缺陷即生殖细胞突变或基因多态性改变的个体在相同条件下具有更易发生肿瘤的倾向性改变的个体在相同条件下具有更易发生肿瘤的倾向性称为肿瘤遗传易感性。称为肿瘤遗传易感性。肿瘤遗传易感性反映了遗传变异对环境致癌因素肿瘤遗传易感性反映了遗传变异对环境致癌因素的敏感程度，彰显出肿瘤发生是环境因素和遗传因素的敏感程度，彰显出肿瘤发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。共同作用的结果。（二）肿瘤发生的遗传机制 肿瘤的发生不仅与环境因素71971年，年，Alfred Knudson提出二次突变假说。提出二次突变假说。连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖生殖细胞突变细胞突变+体体细胞突变细胞突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤正常体细胞正常体细胞两次两次突变突变 散发性肿瘤散发性肿瘤1.1.二次突变假说二次突变假说1971年，Alfred Knudson提出二次突变假说。82020世纪世纪8080年代后期，人们发现年代后期，人们发现RbRb患者外周患者外周血淋巴细胞和肿瘤细胞存在血淋巴细胞和肿瘤细胞存在1313号染色体长号染色体长臂部分缺失的基础上成功分离到臂部分缺失的基础上成功分离到Rb1Rb1的的mRNAmRNA并完成了序列分析。取得了癌变机理并完成了序列分析。取得了癌变机理研究的重大突破。研究的重大突破。20世纪80年代后期，人们发现Rb患者外周血淋巴细胞和肿瘤细9这一理论突破的重要意义这一理论突破的重要意义1 1、证明克努森提出二次突变假说的正确性。、证明克努森提出二次突变假说的正确性。2 2、为肿瘤易感基因的染色体定位提供了理论、为肿瘤易感基因的染色体定位提供了理论与实验依据与实验依据3 3、开创了抑癌基因参与肿瘤发生研究的先例、开创了抑癌基因参与肿瘤发生研究的先例4 4、使、使RbRb疾病预防、预测和早期诊断成为可能疾病预防、预测和早期诊断成为可能这一理论突破的重要意义1、证明克努森提出二次突变假说的正确性102 2、肿瘤易感基因、肿瘤易感基因 肿瘤易感基因是指通过遗传获得的，在肿瘤易感基因是指通过遗传获得的，在细胞癌变中起关键作用，对环境致癌因素敏细胞癌变中起关键作用，对环境致癌因素敏感性增高，以及利于癌变克隆选择和生长的感性增高，以及利于癌变克隆选择和生长的突变基因。突变基因。这类基因导致携带者对肿瘤发生的易感这类基因导致携带者对肿瘤发生的易感性增强。研究较清楚的、数量较多的是一些性增强。研究较清楚的、数量较多的是一些抑癌基因。至今已克隆抑癌基因。至今已克隆3030个肿瘤易感基因。个肿瘤易感基因。2、肿瘤易感基因 肿瘤易感基因是指通过遗传获得的，在11（三）癌变多阶段的分子基础（三）癌变多阶段的分子基础癌变过程大致分激发、促进、进展和转移等癌变过程大致分激发、促进、进展和转移等“多阶段多阶段”；肿瘤病理学将癌变病理过程的；肿瘤病理学将癌变病理过程的增生、不典型增生、原位癌、侵润癌等序贯增生、不典型增生、原位癌、侵润癌等序贯性、演进性变化列为性、演进性变化列为“多阶段多阶段”证据；癌基证据；癌基因、抑癌基因、因、抑癌基因、DNADNA错配修复基因的时序性变错配修复基因的时序性变化和交替作用则从分子水平阐明了癌变的化和交替作用则从分子水平阐明了癌变的“多阶段多阶段”发展的本质。发展的本质。（三）癌变多阶段的分子基础癌变过程大致分激发、促进、进展和转12 结肠癌发生演进分子模型结肠癌发生演进分子模型 突变突变 突变突变 突变突变 ras ras p p 转移转移 甲基化甲基化 突变突变 相关基因相关基因 （5q5q）（12p12p）（18q18q）（17p17p）结肠腺结肠腺 早期腺瘤中期腺瘤早期腺瘤中期腺瘤 晚期腺瘤晚期腺瘤 结肠癌结肠癌 转移转移 上皮增生上皮增生 1cm 1cm1cm无灶无灶 1cm1cm有灶有灶 结肠癌发生演进分子模型13 结肠癌发生的分子事件结肠癌发生的分子事件 结肠癌发生的分子事件14二、癌基因二、癌基因（一）基本概念（一）基本概念 癌基因是存在于病毒或细胞基因组中癌基因是存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。性转化的核苷酸序列。根据其来源不同分根据其来源不同分病毒癌基因病毒癌基因(viral (viral oncogene,v-onc)oncogene,v-onc)和细胞癌基因和细胞癌基因(cellular (cellular oncogene,c-onc)oncogene,c-onc)二、癌基因（一）基本概念151.1.病毒癌基因病毒癌基因致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为癌基因癌基因,即即病毒癌基因病毒癌基因(v-onc)(v-onc)病毒癌基因病毒癌基因：RNARNA病毒癌基因病毒癌基因 人类人类T T淋巴性病毒淋巴性病毒(HTLV-(HTLV-)DNA DNA病毒癌基因病毒癌基因 EBV,HSV,HCMV,Ad EBV,HSV,HCMV,Ad习惯上习惯上,将逆转录病毒上所含的致癌基因称为将逆转录病毒上所含的致癌基因称为v-v-onconc，而将宿主细胞基因组中的同源基因称为原，而将宿主细胞基因组中的同源基因称为原癌基因或细胞癌基因。癌基因或细胞癌基因。1.病毒癌基因致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为癌基因,即病162.2.细胞癌基因细胞癌基因19721972年年BishopBishop通过核酸分子杂交法证实：通过核酸分子杂交法证实：几乎在所有高等动物细胞基因组中，都几乎在所有高等动物细胞基因组中，都有和有和v-oncv-onc相似的相似的DNADNA序列序列这些序列是细胞基因组的成员之一，其这些序列是细胞基因组的成员之一，其编码的产物具有重要的功能编码的产物具有重要的功能2.细胞癌基因1972年Bishop通过核酸分子杂交法证实17 细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸序列，这段核苷酸序列在正常细胞中以非激活形式序列，这段核苷酸序列在正常细胞中以非激活形式存在，故又称原癌基因存在，故又称原癌基因(proto-onc)(proto-onc)。细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限制，表达产物参与细胞分化、增殖。限制，表达产物参与细胞分化、增殖。在某些特定条件下激活可致癌变。在某些特定条件下激活可致癌变。原癌基因具有内含子和外显子原癌基因具有内含子和外显子 细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸序列183.3.癌基因的命名癌基因的命名用用3 3个斜体小写字母表示，如、个斜体小写字母表示，如、srcsrc、ablabl、rasras等等 病毒癌基因：在其名称前冠以前缀病毒癌基因：在其名称前冠以前缀“v”“v”，如如v-v-rasras，细胞癌基因：在其名称前冠以前缀细胞癌基因：在其名称前冠以前缀“c”“c”，如如c-c-rasras。3.癌基因的命名用3个斜体小写字母表示，如、src、abl19（二）癌基因的分类与功能（二）癌基因的分类与功能按癌基因的结构、性质、亚细胞定位以及功按癌基因的结构、性质、亚细胞定位以及功能的相似性分六类：能的相似性分六类：生长因子类生长因子类生长因子受体生长因子受体非受体酪氨酸蛋白激酶类非受体酪氨酸蛋白激酶类GTPGTP结合蛋白类结合蛋白类丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶类苏氨酸激酶类核内蛋白质类核内蛋白质类（二）癌基因的分类与功能按癌基因的结构、性质、亚细胞定位以及201.1.生长因子功能：通过癌编码生长因子样活性物生长因子功能：通过癌编码生长因子样活性物质，刺激细胞分裂，直接参与细胞信号转导和生质，刺激细胞分裂，直接参与细胞信号转导和生长调节。长调节。2.2.生长因子受体功能：癌基因分别与一些受体基生长因子受体功能：癌基因分别与一些受体基因具有不同程度的同源性，其表达产物具有相似因具有不同程度的同源性，其表达产物具有相似的功能。的功能。其功能主要包括四个方面：其功能主要包括四个方面：1.生长因子功能：通过癌编码生长因子样活性物质，刺激细胞分裂213.3.信号转导因子功能：信号转导因子功能：非受体酪氨酸蛋白激酶：某些酶蛋白磷酸化非受体酪氨酸蛋白激酶：某些酶蛋白磷酸化(ser)(ser)GTP GTP结合蛋白结合蛋白:细胞增殖、信号转导中起枢纽作细胞增殖、信号转导中起枢纽作用。用。丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶:与信号转导密切相关。与信号转导密切相关。4.4.转录因子功能转录因子功能:结合结合DNADNA发挥转录调控作用发挥转录调控作用,甚至甚至影响复制。影响复制。3.信号转导因子功能：22(三三)癌基因的活化机制癌基因的活化机制 原癌基因正常情况下行使正常的调控功能原癌基因正常情况下行使正常的调控功能,在在某些特定因素作用下某些特定因素作用下,其结构或调控发生异常其结构或调控发生异常,使之使之激活才具有致癌活性激活才具有致癌活性活化机制：活化机制：1.1.基因突变基因突变 膀胱癌细胞株膀胱癌细胞株EJEJ和和T24T24中中,点突变激活点突变激活C-rasHC-rasH癌基因癌基因,造成细胞癌基因大量表达造成细胞癌基因大量表达2.2.基因重排基因重排 染色体异位染色体异位 burkitt burkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)8q2414q32 C-myct(8;14)8q2414q32 C-myc被激活被激活(三)癌基因的活化机制 原癌基因正常情况下行使正常的233.3.基因扩增基因扩增 原癌基因复制多个拷贝原癌基因复制多个拷贝4.4.基因低基因低/去甲基化去甲基化 5 5.调节序列的插入调节序列的插入 启动子，增强子启动子，增强子 癌变的发生是多阶段，不同阶段相继或同癌变的发生是多阶段，不同阶段相继或同时使不同癌基因激活时使不同癌基因激活3.基因扩增 原癌基因复制多个拷贝24三、抑癌基因三、抑癌基因(tumor suppressor(tumor suppressor gene)gene)（一）基本概念（一）基本概念 抑癌基因是存在于细胞基因组内的一类能抑抑癌基因是存在于细胞基因组内的一类能抑制细胞恶性转化的核苷酸序列。制细胞恶性转化的核苷酸序列。确定一个抑癌基因须符合三个基本条件：确定一个抑癌基因须符合三个基本条件：恶性肿瘤中存在该基因的结构改变或表达缺陷恶性肿瘤中存在该基因的结构改变或表达缺陷恶性肿瘤对应的正常组织必须有该基因的正常表恶性肿瘤对应的正常组织必须有该基因的正常表达达野生型基因导入该基因异常的肿瘤细胞可部分或野生型基因导入该基因异常的肿瘤细胞可部分或完全抑制其恶性表型。完全抑制其恶性表型。三、抑癌基因(tumor suppressor gene)（25抑癌基因存在的证据抑癌基因存在的证据细胞融合实验细胞融合实验-1969-1969年，年，Henry HarrisdHenry Harrisd等将肿瘤细等将肿瘤细胞与正常细胞融合，观察杂合子细胞形态特征与生胞与正常细胞融合，观察杂合子细胞形态特征与生长特性长特性-绝大多数杂合子细胞不在具有成瘤能力，绝大多数杂合子细胞不在具有成瘤能力，但仍与正常细胞不同：不贴壁与不密度依赖但仍与正常细胞不同：不贴壁与不密度依赖杂合子细胞丢失正常细胞某些染色体时，恢复恶性生杂合子细胞丢失正常细胞某些染色体时，恢复恶性生长（长（Hela+Hela+长纤维细胞长纤维细胞/11/11号染色体）号染色体）抑癌基因存在的证据细胞融合实验-1969年，Henry 26二次突变假说二次突变假说等位基因之一突变来自亲体，第二次突等位基因之一突变来自亲体，第二次突变是体细胞突变，纯合缺陷导致肿瘤变是体细胞突变，纯合缺陷导致肿瘤二次突变假说等位基因之一突变来自亲体，第二次突变是体细胞突变27遗传性肿瘤细胞中，特定染色体或染色体的某一遗传性肿瘤细胞中，特定染色体或染色体的某一部分丢失，丢失的这一部分可能对细胞的恶性转部分丢失，丢失的这一部分可能对细胞的恶性转化有抑制作用，因此推测在此染色体上存在抑癌化有抑制作用，因此推测在此染色体上存在抑癌基因。基因。19861986年，视网膜母细胞瘤年，视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)(retinoblastoma,Rb)隐性癌基因隐性癌基因RbRb被克隆并测序被克隆并测序,抑癌基因首次被证抑癌基因首次被证实。已发现的抑癌基因有实。已发现的抑癌基因有1010余种余种,都是通过缺失都是通过缺失或失活而致细胞恶性转化的。或失活而致细胞恶性转化的。遗传性肿瘤细胞中，特定染色体或染色体的某一部分丢失，丢失的这28（三）抑癌基因的生理功能（三）抑癌基因的生理功能(1)(1)诱导终末分化诱导终末分化(2)(2)维持基因稳定维持基因稳定 (3)(3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡触发衰老，诱导细胞程序性死亡(4)(4)调节细胞生长调节细胞生长 (5)(5)抑制蛋白激酶活性抑制蛋白激酶活性 (6)(6)改变改变DNADNA甲基化酶活性甲基化酶活性 (7)(7)调节组织蛋白酶活性调节组织蛋白酶活性 (8)(8)调节血管形成调节血管形成 (9)(9)促进细胞间联系促进细胞间联系（三）抑癌基因的生理功能(1)诱导终末分化29（四）抑癌基因的失活机制（四）抑癌基因的失活机制1.1.点突变点突变2.2.等位基因丢失等位基因丢失 分纯合性丢失和杂合性丢失，是分纯合性丢失和杂合性丢失，是抑癌基因失活的一种重要方式。纯合性丢失指两抑癌基因失活的一种重要方式。纯合性丢失指两个等位基因均发生丢失；杂合性丢失是指呈杂合个等位基因均发生丢失；杂合性丢失是指呈杂合状态的基因位点上一个等位基因位点的丢失。状态的基因位点上一个等位基因位点的丢失。3.3.与癌基因产物结合与癌基因产物结合4.4.高甲基化高甲基化（四）抑癌基因的失活机制1.点突变301 1、RbRb基因基因定位于定位于13p1413p14，编码，编码105kDa105kDa的核内磷酸化蛋白。的核内磷酸化蛋白。是第一个被克隆的抑癌基因，是第一个被克隆的抑癌基因，通过抑制一系列能够导致正常细胞发生恶性转通过抑制一系列能够导致正常细胞发生恶性转化的癌基因转录表达而发挥作用。化的癌基因转录表达而发挥作用。（五）抑癌基因的抑癌机制（五）抑癌基因的抑癌机制1、Rb基因（五）抑癌基因的抑癌机制31G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNAP PRb蛋白蛋白特异转录因子特异转录因子G0 G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA322.p532.p53基因基因定位于定位于17p13.117p13.1，编码，编码53kDa53kDa的核内磷酸化蛋白的核内磷酸化蛋白,野生型野生型p53p53基因称为抑癌基因基因称为抑癌基因,正常正常p53p53的生物的生物功能好似功能好似“分子警察分子警察”:G1”:G1期检查期检查DNADNA损伤点损伤点,监监视细胞基因组的完整性视细胞基因组的完整性.如有损伤如有损伤,P53,P53蛋白阻止蛋白阻止DNADNA复制复制,以提供足够的时间让损伤以提供足够的时间让损伤DNADNA修复修复.如如果修复失败果修复失败,P53,P53蛋白则引发细胞程序性死亡蛋白则引发细胞程序性死亡,阻阻止具有基因损伤、可能诱发癌变的细胞产生。止具有基因损伤、可能诱发癌变的细胞产生。2.p53基因定位于17p13.1，编码53kDa的核内磷酸33P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞调亡细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞调亡34P53P53基因突变基因突变不仅失去野生型不仅失去野生型p53p53抑制肿瘤增殖抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。因功能。突变的突变的P53P53蛋白与野生型蛋白与野生型P53P53蛋白相结合，形成蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合的这种寡聚蛋白不能结合DNADNA，使得一些癌变，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。基因转录失控导致肿瘤发生。P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突353.p163.p16基因基因 p16p16基因定位于人染色体基因定位于人染色体9p219p21，转录产生，转录产生960bp960bp的的mRNAmRNA，单一，单一ORFORF为为444bp444bp，编码由，编码由148148个氨个氨基酸组成的分子量基酸组成的分子量15.8kDa15.8kDa的蛋白质。的蛋白质。p16p16基因的异常主要表现为基因丢失，其抑癌机制基因的异常主要表现为基因丢失，其抑癌机制主要源于其抑制主要源于其抑制CDK4/CDK6CDK4/CDK6两种蛋白激酶的活性。两种蛋白激酶的活性。降低或阻断降低或阻断CDK4/CDK6CDK4/CDK6对对pRBpRB蛋白的磷酸化修饰，蛋白的磷酸化修饰，转录因子转录因子E2FE2F不能从与不能从与pRBpRB的结合中解离而抑制细的结合中解离而抑制细胞周期进程。胞周期进程。3.p16基因 p16基因定位于人染色体9p21，转录36供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019)谢谢！供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸37供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019)供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉38
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