第五章-药物相互作用--课件

第五章第五章 药物相互作用药物相互作用1ppt课件药物相互作用(drug interaction)从广义上讲，同时或相隔一定时间内使用从广义上讲，同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上药物，其中一种药物的作用受两种或两种以上药物，其中一种药物的作用受另一种药物的影响。另一种药物的影响。v一般发生在体内一般发生在体内;少数在体外发生少数在体外发生。v可能有益；可能有害。可能有益；可能有害。从狭义上讲从狭义上讲,通常是指两种或两种以上的药通常是指两种或两种以上的药物在病人物在病人体内体内共同存在时而产生的一种共同存在时而产生的一种不良影不良影响响,可以是药效降低或失效可以是药效降低或失效,也可以是毒性增加也可以是毒性增加,这种不良影响是单独应用一种药物时所没有的。这种不良影响是单独应用一种药物时所没有的。2ppt课件第一节药物相互作用类型1.药剂学的相互作用(详述);2.药代动力学方面相互作用(详述);3.药效学方面相互作用（详述）;3ppt课件一、药剂学的相互作用 指药物合用由于制剂不合理，可发生直接的物理或化学反应，从而使药物作用发生改变。两种情况下出现：1、向静脉输液瓶或注射器内加入药物（一种或多种），由于药物理化学反应而出现沉淀、氧化、分解失效，即配伍禁忌配伍禁忌。2、固体制剂中所用赋形剂，不同程度影响药物的生物利用度(bioavailability)4ppt课件药物药物配伍禁忌配伍禁忌例子：例子：v盐酸氯丙嗪注射液（酸性）与异戊巴比妥钠注射液（碱性）混盐酸氯丙嗪注射液（酸性）与异戊巴比妥钠注射液（碱性）混合。合。沉淀沉淀vv肝肝肝肝素素素素与与与与阿阿阿阿米米米米卡卡卡卡星星星星、胺胺胺胺碘碘碘碘酮酮酮酮、氟氟氟氟哌哌哌哌啶啶啶啶、红红红红霉霉霉霉素素素素、安安安安定定定定、哌哌哌哌替替替替啶啶啶啶、庆大霉素、吗啡等在注射器内混合。庆大霉素、吗啡等在注射器内混合。庆大霉素、吗啡等在注射器内混合。庆大霉素、吗啡等在注射器内混合。沉淀沉淀v20%SD +5%葡萄糖葡萄糖-SD晶晶-栓塞栓塞 pH(9.5-11)pH(3.2-5.5)pH(9.0)v葡萄糖溶液中不能加入葡萄糖溶液中不能加入某些药物某些药物：氨茶碱、可溶的巴比妥类、：氨茶碱、可溶的巴比妥类、维生素维生素B12、红霉素、氢化可的松、卡那霉素、新生霉素，可、红霉素、氢化可的松、卡那霉素、新生霉素，可溶性磺胺药、华法林。溶性磺胺药、华法林。v氢化可的松氢化可的松+水溶液水溶液-沉淀沉淀（50%乙醇）乙醇）v氨苄青霉素不宜与间羟胺、多巴胺合用氨苄青霉素不宜与间羟胺、多巴胺合用间羟胺（间羟胺（pH5）、多巴胺被氧化，氨苄青霉素（、多巴胺被氧化，氨苄青霉素（pH8.5-10）易分解。）易分解。vv氨基苷类不能与羧苄西林混合氨基苷类不能与羧苄西林混合氨基苷类不能与羧苄西林混合氨基苷类不能与羧苄西林混合滴注滴注灭活。灭活。氨基糖苷类被氨基糖苷类被-内酰胺环灭活。血浆中的内酰胺环灭活。血浆中的-内酰胺类仍可灭活氨基糖苷类，国外资内酰胺类仍可灭活氨基糖苷类，国外资料建议两类药物联用时，应间隔料建议两类药物联用时，应间隔1小时以上。小时以上。5ppt课件生物利用度改变生物利用度改变的例子的例子药物在其固定剂型(如片剂、胶囊剂)中有可能与赋形剂发生相互作用,使药物的生物利用度改变 有大量事实表明,不同药厂生产的同一品种和同一剂量单位的药物固体制剂可能有不同的生物利用度 常见例子历史典型事例6ppt课件氢氯噻嗪(DHCT)三种100mg 胶囊剂1.与聚烯吡酮(PVP)10000共同沉淀;2.只和(PVP)10000机械的地混合；3.药物不加赋形剂(PVP)10000;结果：三种 胶囊口服后的排泄量不同,加入PVP10000 提高了氢氯噻嗪的生物利用度。7ppt课件DHCT+PVPT（24h)（mg）11123排泄量8ppt课件变更赋形剂带来不良后果的典型例子 1、六十年代后期，澳大利亚发生暴发性苯妥英钠中毒事件。原因:胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖。提高了苯妥英钠的生物利用度。结果:一批癫痫患者出现苯妥英钠毒性反应。2、苯妥英片增加糖衣厚度导致一知青癫痫发作。9ppt课件二、药物药代动力学方面的相互作用二、药物药代动力学方面的相互作用 指一种药物与另一种药物合并应用时，使药物发生药代动力学方面的改变,从而使一种药物的血浆浓度发生改变。包括四方面在胃肠道吸收部位的相互作用 分布过程中的相互作用 在体内代谢转化过程中的相互作用 在肾脏排泄过程中的相互作用10ppt课件（一）药物在胃肠道吸收部位的（一）药物在胃肠道吸收部位的相互作用相互作用1.药物解离度和pH值的影响2.胃排空速度3.肠蠕动4.结合5.胃肠道环境的改变11ppt课件1.pH1.pH值的影响值的影响 药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主,解解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。酸性药物在碱性环境或碱性药物在酸性环境中酸性药物在碱性环境或碱性药物在酸性环境中因解离增加、脂溶性降低而不易通过生物膜而因解离增加、脂溶性降低而不易通过生物膜而被吸收被吸收 。问题问题抗酸药抗酸药 弱酸性药物弱酸性药物(阿司匹林阿司匹林,磺胺磺胺,巴比妥类巴比妥类)的吸收的吸收?12ppt课件2.胃的排空胃的排空 大多数药物在小肠上部吸收,所以改变胃排空速率的因素能明显地影响药物到达小肠吸收部位。如抗胆碱药和阿片类延缓胃排空可使某些药峰浓度降低，达峰时间变慢。问题问题丙胺太林和甲氧氯普胺丙胺太林和甲氧氯普胺 对乙酰氨基酚的吸收对乙酰氨基酚的吸收?13ppt课件 丙胺太林对乙酰氨基酚吸收的影响（用于病人）灭吐灵对乙酰氨基酚吸收的影响（用于正常人）单用合用合用单用14ppt课件3.肠蠕动肠蠕动当肠蠕动增强时药物很快到小肠起效快药物在小肠内停留时间短吸收不完全 血浓当肠蠕动减慢时药物到达小肠时间长 起效慢药物在小肠内停留时间长吸收完全 血浓增加问题问题灭吐灵与灭吐灵与普鲁本辛对普鲁本辛对地高辛的影响？地高辛的影响？（地高辛在肠道溶解度小而慢）（地高辛在肠道溶解度小而慢）15ppt课件灭吐灵（增强肠蠕动）合用地高辛灭吐灵起效快，吸收不完全地高辛浓度普鲁本辛（抗胆碱药）合用地高辛普鲁本辛起效慢，吸收完全地高辛浓度16ppt课件4.结合结合胃肠道内,金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al+,）可与药物形成不被吸收的络合物。四环素类，氟喹酮类阴离子交换树脂考来烯胺阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素活性炭，氢氧化镁，三硅酸镁地高辛17ppt课件(1)镁、铝（抗酸药）可明显降低氟喹酮类胃肠道的吸收。（镁、铝离子与喹诺酮的3-羟基和4-氧桥功能基团产生络合）。口服美乐士（含氢氧化镁600mg，氢氧化铝900mg）的抗酸药后,再口服环丙沙星500mg,环丙沙星的血浆浓度显著下降,尿中排出的环丙沙星原形药平均从24%减少至2%。氢氧化铝凝胶与氧氟沙星同时服用,后者的(AUC)从5.44降至2.16mg.h/L,血浆药峰浓度从1.4降至0.5ug/ml.铁、锌也影响喹诺酮类在胃肠道的吸收。口服硫酸亚铁,使环丙沙星的AUC明显下降,血浆药峰浓度降至敏感菌的最小抑菌浓度以下。18ppt课件(2)影响地高辛吸收的药物药物（用量）吸收减少（%）液态抗酸药：氢氧化铝，氢氧化镁，三硅酸镁 30消胆胺（48g）2030食物纤维（515）1520活性炭（10g）80对氨水杨酸（8g/日）20新霉素（24g/日）40水杨酸偶氮磺胺吡啶（26g/日）20三硅酸镁与地高辛合用，后者吸收减少99.5%;粉状碳酸镁使其减少15.2%。19ppt课件5.胃肠道环境的改变胃肠道环境的改变 v药物A损害肠道粘膜吸收机能受损药物BB药吸收减少例如新霉素新霉素PASPAS柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶环磷酰胺环磷酰胺长春新碱长春新碱长春碱长春碱博莱霉素博莱霉素丙卡巴肼丙卡巴肼20ppt课件损害肠道粘膜吸收机能受损利福平吸收结核治疗药PAS 伍用利福平 环磷酰胺 损害肠道粘膜吸收机能 受损伍用-乙酰地高辛-乙酰地高辛吸收（1）（2）21ppt课件v食物对药物吸收的影响食物对药物吸收的影响一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐 可因进食而吸收缓慢,但吸收总量不变。如卡托普利、利福平进食情况下吸收增加,与早餐同服,其吸收明显高于空腹服药。如安体舒通饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加,血浆浓度增加。如：灰黄霉素22ppt课件（二）分布过程中的相互作用（二）分布过程中的相互作用 1.影响药物血流而发生药物相互作用影响药物血流而发生药物相互作用2.影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用23ppt课件药物影响血流：直接影响血液循环直接影响血液循环间接影响心输出量间接影响心输出量改变肝血流量改变肝血流量经肝脏代谢的药物发生动力学改变经肝脏代谢的药物发生动力学改变24ppt课件影响药物血浆蛋白结合率药物进入血液后：一是与血中的红细胞或血浆蛋白结合,成结合型药物一是溶于血浆,成为游离型药物 药物液血游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物25ppt课件血浆蛋白结合率血中游离型药物才能发挥药物作用与消除。结合型药物不易透过生物膜,暂时失去活性。几种药物同时共有相同的蛋白结合部位,其中一种药物能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物,可能使另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状。A置换BB血浆游离浓度 B重新分布 组织蓄积26ppt课件华法令+保泰松竞争同一血浆蛋白 结合部位 游离型华法令增至4%结合型华法令降至96%华法令结合型华法令98%因此：保泰松与华法令合用,须减低华法令量。否则：导致致命的出血并发症。游离型华法令2%例例1 127ppt课件此时不应增加苯妥英剂量。此时不应增加苯妥英剂量。丙戊酸与苯妥英合用，使苯妥英的血浓度下降80%，但实际游离浓度增加。丙戊酸与苯妥英都是强结合剂。而苯妥英的Vd大。例例2 228ppt课件引起核黄疸：血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸。新生儿静注磺胺新生儿静注磺胺置换胆红素游离胆红素核黄疸血脑液胆红素胆红素大例例3 329ppt课件（三）药物在体内代谢过程中的相互作用（三）药物在体内代谢过程中的相互作用 许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。两药并用,其中一种影响肝药酶活性,可使另一种药物的药效或毒性发生改变。实验证明,约200 种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性。30ppt课件1.1.酶促作用酶促作用 应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用 其结果可能是：缩短药物的半衰期 加速药物的灭活 血药浓度下降 或代谢物增加。酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后出现,停药后可能维持数天乃至数周。例 例 例 31ppt课件诱导剂：苯巴比妥与苯妥英同用,苯妥英的血浓度单用反复使用促进自身代谢促进其它药物的代谢苯巴比妥强药酶诱导剂强药酶诱导剂32ppt课件乙醇：肝药酶诱导药嗜酒者：肝微粒体酶活性较高故：口服降血糖药甲苯磺丁脲时，消除加快。33ppt课件 吸烟诱导肝药酶故：吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快 34ppt课件双香豆素 +苯巴比妥药理活性疗效华法林 +灰黄霉素药理活性疗效35ppt课件2.2.酶抑作用酶抑作用 某些药物抑制肝药酶需经肝药酶代谢的药物与其合用则：代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产生蓄积作用。甲氰米胍、氯霉素、对氨水杨酸、苯异丙肼、吗啡、度冷丁等与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有:36ppt课件甲氰米胍抑制下列药物的代谢使其活性增加：乙醇、苯二氮卓类、利多卡因、吗啡、乙醇、度冷丁、华法令、苯妥英、苯巴比妥、普萘洛尔等。例：甲氰米胍与利多卡因合用，使利多卡因的清除率、Vd，蛋白结合率下降,血药浓度上升。37ppt课件甲苯磺丁脲 +氯霉素（D-860）代谢作用加强低血糖休克双香豆素 +氯霉素Vitk合成代谢抗凝作用出血38ppt课件代谢抗凝作用出血华法林 +甲氰咪胍（酶抑制剂）39ppt课件（四）药物在肾脏排泄过程中药物的相互作用（四）药物在肾脏排泄过程中药物的相互作用 大多数药物经肾脏排泄药物在肾脏经肾小球过滤,肾小管重吸收和主动排泌，所以肾脏是药物相互作用最多的部位。一些药物的排泄明显地依赖肾小管中的PH。一种药物改变肾小管中的PH,就会影响另一药物的排泄。肾小管主动排泌过程中,由于竞争转运系统,亦会发生相互作用 40ppt课件1.1.被动重吸收过程中的药物相互作用被动重吸收过程中的药物相互作用影响被动重吸收的主要因素是：尿液pH和药物pKa酸性尿碱性尿41ppt课件酸性尿酸性尿 低pH值碱性药物易离子化碱性药物易离子化在肾小管的重吸收减少在肾小管的重吸收减少,排泄增加排泄增加弱酸类药物弱酸类药物排泄较慢排泄较慢42ppt课件碱性尿碱性尿 高pH值弱碱性药物弱碱性药物排泄较慢排泄较慢弱酸类药物弱酸类药物排泄较快排泄较快阿米替林阿米替林苯丙胺苯丙胺抗组胺药抗组胺药美加明等美加明等萘啶酸萘啶酸呋喃妥因呋喃妥因苯巴比妥等苯巴比妥等 43ppt课件苯丙胺当尿液pH值在正常范围内波动时,口服苯丙胺48小时后,约30-40%的原型药物从尿中排出；如尿液酸化至pH5,在同一时间内,原型药物的排泄量增至60-70%；如尿液碱化,排泄量降至10%。苯丙胺与碳酸氢钠或氯化铵合用苯丙胺与碳酸氢钠或氯化铵合用作用时间？作用时间？44ppt课件2.2.主动排泌过程中药物的相互作用主动排泌过程中药物的相互作用 主要是药物竞争肾小管的同一转运系统。药物A肾小管细胞主动转运药物B或其代谢产物药物B排泄例如：速尿90%以原型经肾小管分泌 治疗前用消炎痛 导致：速尿的排泄量减少18%尿量减少23%排钠量减少28%45ppt课件青霉素 +丙磺舒（竞争酸性载体）延缓PG排泄药理作用持久速尿 +尿酸（体内，竞争酸性载体）（呋喃苯胺酸）排泄减少 体内堆积 痛风46ppt课件三、三、药效学方面的药物相互作用药效学方面的药物相互作用 指两种药物合用时一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应对血药浓度无明显影响 相互间无直接反应47ppt课件1.竞争与受体的结合2.增敏：一种药物使组织或受体对另外一种药物的敏感性增强。例如：组胺与抗组胺药（包括H2受体阻断药）阿托品与胆碱能药48ppt课件噻嗪类利尿药、利尿酸、速尿等常常引起低血钾。会使伍用的地高辛敏感性增加，引起洋地黄中毒。噻嗪类利尿药引起的低血钾，也能增加横纹肌松弛药的肌松作用，严重时会引起呼吸停止 49ppt课件肾上腺素能神经兴奋NA释放重新被末梢、囊泡摄取被单胺氧化酶(MAO)代谢被儿茶酚氧位甲基转移酶(COMP)破坏MAO 抑抑制剂制剂作用于相应受体NA降解减少NA释放增多在肾上腺素能神经突触中蓄积先用利血平,再用MAOI,就不会能引起高血压发作因利血平使贮存的NA耗竭了 3.3.对神经递质的影响对神经递质的影响胍乙啶、三环类抗抑郁药胍乙啶、三环类抗抑郁药苯丙胺、麻黄碱、哌醋苯丙胺、麻黄碱、哌醋甲酯、酪胺、甲酯、酪胺、利血平利血平合成左旋多巴高血压高血压50ppt课件MAOI优降宁拟交感胺类肾上腺素麻黄素拟肾上腺素能作用加强头疼高血压危象51ppt课件减弱了筒箭毒碱竞争受体的作用 抗胆碱脂酶药(新斯的明,毒扁豆碱)非除极化型神经肌肉阻断药(筒箭毒碱)骨骼肌运动终板膜上Ach受体终板不受Ach除极化作用神经肌肉阻断神经末梢释放的Ach被破坏Ach的浓度阻止阻止竞争竞争提高提高合用合用52ppt课件4.药理效应的协同药理效应的协同 合并用药产生相同的生理效应（不一定在同一作用部位），药物总效应得到加强。53ppt课件54ppt课件阿托品氯丙嗪抗组胺药三环类抗抑郁药55ppt课件氨基苷类硫酸镁利尿药56ppt课件合用药物种类 用药人数 不良反应人数 不良反应发生数0-5 4009 142 3.5%6-10 3861 397 10%11-15 1713 487 28%16-20 641 347 54%57ppt课件格列本脲呋呋喃喃唑唑酮酮58ppt课件59ppt课件氢氯噻嗪 +奎尼丁（碱性）（DHCT）碱化尿液不解离 脂溶性 重吸收奎尼丁浓度心脏毒性心律失常奎尼丁+氯丙嗪室性心动过速60ppt课件（1）血浆蛋白结合的相互作用华法林+保泰松游离血浓凝血障碍出血发生（抗凝血药）出血口服抗凝药：香豆素类（华法林）61ppt课件代谢抗凝作用出血华法林 +甲氰咪胍（酶抑制剂）（2）酶抑制剂62ppt课件双香豆素 +氯霉素Vitk合成代谢抗凝作用出血（3）抑制维生素K的合成（抗菌药物）和吸收（考来烯胺、液体石蜡）（4）药效的协同肝素、阿司匹林、双嘧达莫，头孢菌素63ppt课件呼吸肌麻痹64ppt课件口服降糖药血浆蛋白结合率高的药物：长效磺胺、保泰松、呋噻米药酶抑制剂：氯霉素、保泰松 受体阻断药65ppt课件甲苯磺丁脲 +氯霉素（D-860）代谢作用加强低血糖休克66ppt课件双香豆素+氯磺丙脲保泰松 +氯磺丙脲降糖效应 低血糖反应67ppt课件严重的骨髓抑制甲氨蝶呤甲氨蝶呤水杨酸类、磺胺类、呋塞米别嘌醇硫唑嘌呤、巯嘌呤血浆蛋白置换抑制代谢酶（黄嘌呤氧化酶）68ppt课件听力损害氨基苷类呋塞米抗组胺药69ppt课件70ppt课件