治疗药物监测与给药方案课件整理

第三章 治疗药物监测（TDM）和给药个体化1第三章 治疗药物监测（TDM）和给药个体化1【学习目的学习目的】1.掌握治疗药物监测（掌握治疗药物监测（TDM）的概念、）的概念、TDM目的、目的、掌握实施掌握实施TDM的临床指征原则，需要监测的药物，的临床指征原则，需要监测的药物，2.熟悉熟悉TDM中常用的监测方法；给药个体化中常用的监测方法；给药个体化3.了解群体药动学了解群体药动学2【学习目的】1.掌握治疗药物监测（TDM）的概念、TDM目第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 第二节第二节 给药个体化给药个体化 第三节第三节 群体药动学群体药动学3第一节 治疗药物监测 3第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 一、一、概述概述 治疗药物监测（治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）又称为临床药代动力学监）又称为临床药代动力学监测（测（clinicalpharmacokinetic mornitoring，CPM）。）。4第一节 治疗药物监测 一、概述4TDM的定义的定义 通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。保证药物治疗的有效性和安全性。5TDM的定义 通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或传统上按平均剂量给药传统上按平均剂量给药?不能使所有病人都不能使所有病人都获得满意疗效，为什么？获得满意疗效，为什么？例如：癫痫病人服用苯妥英钠例如：癫痫病人服用苯妥英钠300mg/d,300mg/d,血清苯妥英血清苯妥英钠浓度钠浓度：n只有只有26.%的病人在有效浓度范围（的病人在有效浓度范围（10-20ug/ml)n54%病人：病人：20ug/mln7%病人病人:30ug/ml 同一给药剂量，不同个体间血药浓度有很大差异；6传统上按平均剂量给药?不能使所有病人都获得满意疗效，为什么？TDM的临床意义的临床意义使给药方案个体化使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用降低治疗费用 避免法律纠纷避免法律纠纷7TDM的临床意义使给药方案个体化 7药物体内过程与血液中的药物的关系 8药物体内过程与血液中的药物的关系 8名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地高高辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L安安定定0.52.5g/L扑扑米米酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲喹喹酮酮5mg/L乙乙琥琥胺胺3050mL/l奎奎尼尼丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙咪咪嗪嗪50160g/L 一些药物的安全有效血清药物浓度范围一些药物的安全有效血清药物浓度范围9名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因 传传统统的的治治疗疗方方法法是是平平均均剂剂量量给给药药，其其结结果果是是仅仅一一些些患患者者得得到到有有效效治治疗疗，另另一一些些则则未未能能达达到到预预期期的的疗疗效效，而而有有一一些些则则出出现现毒毒性性反反应应。显显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素这一不同源于下列多种因素:个体差异个体差异。药物剂型给药途径及生物利用度药物剂型给药途径及生物利用度。疾病状况疾病状况。合并用药合并用药引起的药物相互作用等等引起的药物相互作用等等。10 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。11只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，抗心律失常药普鲁卡因胺普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。举例：12抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发 前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。13 前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47：提高到74。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。14 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用二二 血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到15二 血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接反映了药血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度物在受体部位的浓度。药理作用与血药浓度相关性药理作用与血药浓度相关性 强于与每日总剂量的相关性强于与每日总剂量的相关性16通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应血药浓度血药浓度 间接反映间接反映-药物在靶器官的浓度。药物在靶器官的浓度。血药浓度与药效密切相关血药浓度与药效密切相关，而不是给药剂量，而不是给药剂量给药剂量与药理效应相关性较差给药剂量与药理效应相关性较差靶器官的药物浓度药效强弱血药浓度剂量受体部位的浓度药效强弱17血药浓度与药理效应血药浓度 间接反映-药物在靶器官的浓度。靶 影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素 1.药物因素药物因素 药物剂型（粒径、晶型、制备工艺）、给药途径及生物药物剂型（粒径、晶型、制备工艺）、给药途径及生物利用度。利用度。2.机体因素机体因素:n生理因素：年龄、性别生理因素：年龄、性别n病理因素：肝肾功能损害病理因素：肝肾功能损害n遗传因素：肝脏乙酰化代谢，羟基化代谢，细胞色素遗传因素：肝脏乙酰化代谢，羟基化代谢，细胞色素P450P450，3.环境因素环境因素：n肝药酶要诱导、抑制（酒精，农药、食品添加剂）肝药酶要诱导、抑制（酒精，农药、食品添加剂）n合并用药引起的药物相互作用等等。合并用药引起的药物相互作用等等。相同剂量相同剂量 不同血药浓度不同血药浓度？18 影响血药浓度的因素 1.药物因素相同剂量 18 From PK to PDPharmacokineticsConcentration vs TimeConc.Conc.TimeTimePharmacodynamicsEffet vs ConcentrationEffectEffectConc.Conc.PK/PDEffect vs TimeEffectEffectTimeTime19 From PK to PDPharmacokinetic举例：如如保保泰泰松松的的抗抗炎炎有有效效剂剂量量在在兔兔与与人人分分别别为为300mgkg及及10mgkg，相相差差达达几几十十倍倍，但但有有效效血血浓浓度度都都在在1020gml之之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。20举例：如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及三三 需要需要TDM的药物的药物 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。监测。21三 需要TDM的药物 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情药物的有效血浓度范围狭窄药物的有效血浓度范围狭窄。同同一一剂剂量量可可能能出出现现较较大大的的血血药药浓浓度度范范围围差差异异的的药药物物（血血药药浓浓度个体差异大的药物度个体差异大的药物），如三环类抗抑郁药；），如三环类抗抑郁药；具具有有非非线线形形药药代代动动力力学学特特征征的的药药物物，如如苯苯妥妥英英钠钠、茶茶碱碱、水水杨酸等杨酸等；22药物的有效血浓度范围狭窄。22肝肝肾肾功功能能不不全全或或衰衰竭竭的的患患者者使使用用主主要要经经肝肝代代谢谢消消除除（茶茶碱碱等等）或或肾肾排排泄泄（氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素等等）的的药药物物时时。以以及及胃胃肠肠道道功功能能不良的患者口服某些药物时；不良的患者口服某些药物时；长长期期用用药药的的患患者者，依依从从性性差差，不不按按医医嘱嘱用用药药；或或者者某某些些药药物物长长期期使使用用后后产产生生耐耐药药性性；或或诱诱导导（或或抑抑制制）肝肝药药酶酶的的活活性性而而引引起的药效降低（或升高），以及原因不起的药效降低（或升高），以及原因不明明的药效变化；的药效变化；23肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾怀怀疑疑患患者者药药物物中中毒毒，尤尤其其有有的的药药物物的的中中毒毒症症状状与与剂剂量量不不足足的的症状类似，而临床又不能辨别的。症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的合并用药产生相互作用而影响疗效的；24怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类需进行需进行TDM的药物的药物 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等25需进行TDM的药物 分 类 下列情况下不必测血药浓度：下列情况下不必测血药浓度：1.毒性低，不需要剂量个体化毒性低，不需要剂量个体化2.2.有客观的、简单的观察药物作用的指标有客观的、简单的观察药物作用的指标（一（一个良好的临床指标总是优于血药浓度）个良好的临床指标总是优于血药浓度）下列情况下测血药浓度不能说明问题：下列情况下测血药浓度不能说明问题：1.1.血药浓度不能预测药效强度血药浓度不能预测药效强度 2.2.作用于局部的药物。但测定局麻药血药浓度可以作用于局部的药物。但测定局麻药血药浓度可以了解药物自局部消失和全身中毒情况。了解药物自局部消失和全身中毒情况。26下列情况下不必测血药浓度：1.毒性低，不需要剂量个体化下列情决定是否进行TDM的原则并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则一般性原则，在决定TDM前应当明确。27决定是否进行TDM的原则并不是所有的情况下都要进行TDM的。a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？b.药效是否不易判断不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？28a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？28e.药药动动学学参参数数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测不可预测？f.疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显显著著改改变变临临床床决决策策并并提提供更多的信息供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDMTDM将是合理将是合理和有意义的。和有意义的。29e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测四、四、TDMTDM的实施方法的实施方法（一）TDM流程申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释30四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据测定结果的3(二二)取样时间取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度察与目标浓度(安全有效范围安全有效范围)的符合程度。多在下的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏偏谷浓度谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。怀疑中毒或急救时，随时采血。31(二)取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在（三）测定什么（三）测定什么1.原形药物浓度原形药物浓度2.游离药物浓度游离药物浓度3.活性代谢物活性代谢物4.对映体的监测对映体的监测32（三）测定什么1.原形药物浓度32(四四)血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法光谱法光谱法色谱法色谱法免疫法免疫法33(四)血药浓度的测定方法光谱法331.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 341.光谱法紫外分光光度法优点：缺点：342.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点：缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够 352.色谱法薄层层析优点：缺点：35液质联用（LC-MS）确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物36液质联用（LC-MS）确定分子结构362.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）372.免疫法放射免疫法(RIA)37五五 TDMTDM结果的解释结果的解释对对TDMTDM结果的结果的解释关系到临床决策，意义重大解释关系到临床决策，意义重大，必必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。安全性作出判断。38五 TDM结果的解释对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重（一）TDM结果解释的内容了解患者情况，建立药历了解患者情况，建立药历根据信息，设计个体化方案根据信息，设计个体化方案治疗方案调整治疗方案调整39（一）TDM结果解释的内容了解患者情况，建立药历39(二二)有效血药浓度范围有效血药浓度范围多数药物的血药浓度血药浓度与药理效应药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度最低有效浓度(minimum effect(minimum effect concentrationconcentration，MEC)MEC)与最低中毒浓度与最低中毒浓度(minimum toxic concentration(minimum toxic concentration，MTC)MTC)之间的血药浓度范围。之间的血药浓度范围。40(二)有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围 血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度41根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范有效血药浓度范围是一个统统计计学学结结论论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并并不不适适用用于于每每个个人人和和每每一一个个具具体体情情况况。42有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之第二节给药方案 临临床床给给药药方方案案，在在根根据据病病情情和和适适应应证证选选定定最最佳佳药药物物之之后后，通通常常指指确确定定药药物物的的剂剂型型、给给药药途途径径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。43第二节 给药方案 临床给药方案，在根据病情和设计或调整给药方案，首先必须明确两点：设计或调整给药方案，首先必须明确两点：(1)(1)目标血药浓度范围目标血药浓度范围 (2)(2)药代动力学参数的确定药代动力学参数的确定44设计或调整给药方案，首先必须明确两点：44一、给药方案的设计一、给药方案的设计（一）负荷剂量（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（）和维持剂量（DM）（二）给药方案（二）给药方案1.半衰期短的药物半衰期短的药物2.半衰期中等的药物半衰期中等的药物3.半衰期长的药物半衰期长的药物45一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM 二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案 (一一)稳态一点法稳态一点法 多多次次用用药药当当血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态水水平平时时，采采血血测测定定血血药药浓浓度度，若若此此浓浓度度与与目目标标浓浓度度相相差差较较大大，可可根根据据下下式式对对原原有有的的给给药药方方案案进进行调整。行调整。D=D D=D(C/C)(C/C)D D原原剂剂量量 CC目目标标浓浓度度 DD校校正正剂剂量量 C C测得浓度测得浓度46二、利用血药浓度调整给药方案(一)稳态一点法46(二二)重复一点法重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。个体参数值来设计给药方案。RitschelRitschel在在7070年代末提出了简便的方法，年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数参数，消除速率常数(K)(K)和表观分布容积和表观分布容积(V)(V)。47(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较三、肾衰时的用药方案三、肾衰时的用药方案对对于于某某些些以以肾肾排排泄泄为为主主的的药药物物，如如地地高高辛辛，当当肾肾功功能能严严重重受受损损时时，其其消消除除速速率率常常数数K K及及消消除除半半衰衰期期t t1/21/2显显著著增增大大，应应根根据据肾肾功功能能修修正参数和调整剂量，避免毒性反应。正参数和调整剂量，避免毒性反应。48三、肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当49谢 谢！49